Артериальная гипертония и беременность: механизмы формирования, эффективность амлодипина (Нормодипина)
И.М. Давидович, И.А. Блощинская, Т.А. Петричко
Дальневосточный государственный медицинский университет, ММУ № 3, Хабаровск
В настоящее время под гестационной гипертензией понимают повышение артериального давления (АД), вызванное беременностью у ранее здоровых женщин [1]. Установлено, что гипертензивные нарушения при беременности составляют основную причину перинатальной заболеваемости и смертности, чаще всего вследствии кровоизлияния в головной мозг [1,2]. В связи с этим изучение различных механизмов формирования артериальной гипертензии при беременности, а также подбор эффективной и безопасной терапии являются весьма актуальными и заслуживают самого пристального внимания.
На сегодняшний день большинство авторов единодушны в том, что гестационная
гипертония, как составляющая часть гестоза, связана с дисфункцией эндотелия,
возникающей при патологии беременности [3,4,5,6]. Цель работы изучение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии,
определение содержания эндотелина 1,2 в плазме крови и стабильных метаболитов
оксида азота (NO) в моче у женщин с нормально протекающей беременностью и при
беременности, осложнившейся различными клиническими вариантами гестоза и оценка
эффективности влияния амлодипина (Нормодипина) на показатели АД и ЭЗВД. Материалы и методы исследования Обследовано 59 первобеременных женщин в возрасте от 18 до 32 лет (средний
возраст 26,1±1,7 года), в сроки беременности 3439 недель, разделенных на три
группы. 1ю (основную) группу составили 23 женщины, течение беременности у
которых осложнилось развитием нефропатии III степени с ведущим синдромом
артериальной гипертонии. Среднее значение систолического АД (САД) у пациенток
этой группы было 156,8±4,7 мм рт.ст, диастолического (ДАД) 95,9±2,1 мм рт ст. Из
пациенток 1ой группы 11 женщин в качестве гипотензивной терапии принимали
амлодипин ("Нормодипин" Gedeon Richter), однократно в дозе 5 мг/сут в течение 3х
недель. Во 2ю группу (16 человек) были включены женщины, гестоз у которых
проявлялся только отеками I и II степени. В этой группе САД составило 118,5±3,1
мм рт.ст, ДАД 75,2±1,1 мм рт.ст. В 3ю (контрольную) группу включили 20 женщин с
физиологическим течением беременности. САД у них было 115,7±3,8 мм рт.ст, ДАД
73,8±1,7 мм рт.ст. Кроме того, в качестве еще одной контрольной группы
обследовали 12 здоровых небеременных женщин (ЗНБ) соответствующего возраста. Состояние ЭЗВД плечевой артерии оценивали с помощью линейного датчика 7,5 МГц
ультразвуковой системы "Simens Sonoline 1700" [7,8]. Исследование проводили в
триплексном режиме. Диаметр плечевой артерии и скорость кровотока в ней измеряли
исходно и после 5минутной окклюзии (реактивная гиперемия). Рассчитывали процент
прироста указанных показателей после окклюзии. Содержание эндотелина 1,2 (ЭТ1,2)
в плазме определяли радиоиммуным методом с помощью коммерческих наборов фирмы "Amersham"
(England). Активность NOсистемы оценивали по суммарной экскреции с мочой
стабильных метаболитов NOнитратов и нитритов. Восстановление нитратов до
нитритов в порции мочи проводили в реакторевосстановителе "Nitrate reduktor" (фирма
"World Preciston Instruments, Inc.", США). Интенсивность окраски измеряли
спектрофотометрическим методом при длине волны 540 нм. По калибровочной кривой
определяли концентрацию нитритов. Суммарную экскрецию стабильных метаболитов NO
рассчитывали на объем суточной мочи [9]. Полученные результаты статистически
обрабатывали с использованием пакета прикладных программ "Statistica".
Достоверность изменений на фоне лечения оценивали с применением парного критерия
Стьюдента. Результаты исследования и обсуждение Изучение показателей ЭЗВД у беременных различных групп выявило следующее (таблица
1). В контрольной группе ЗНБ исходный диаметр артерии был достоверно меньше, чем
у беременных всех трех групп. Повидимому, больший диаметр артерии при
беременности обусловлен повышенным содержанием в крови у этих женщин эстрогенов,
которые, как известно, обладают вазодилатирующим эффектом [10,11]. Аналогичные
изменения касались и исходной скорости кровотока в артериях. Через 15 сек после
прекращения окклюзии у ЗНБ наблюдалось достоверное, почти на 30%, увеличение
диаметра артерии, и более чем в два раза возрастала скорость кровотока. У
здоровых беременных (3я группа) проба с реактивной гиперемией также приводила к
достоверному увеличению диаметра плечевой артерии и возрастанию скорости
кровотока в ней по сравнению с исходным состоянием. Необходимо отметить, что
процент увеличения диаметра сосуда и скорости кровотока в нем у женщин 3й группы
по сравнению со ЗНБ был несколько меньшим, хотя абсолютные значения данных
показателей были достоверно выше.
У пациенток 2–й группы с отеками беременных и нормальными значениями АД реакция плечевой артерии на реактивную гиперемию была аналогична той, что наблюдалась у женщин 3–й группы.
Вместе с тем у беременных 1й (основной) группы с нефропатией и наличием артериальной гипертензии отмечалась парадоксальная реакция плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию. Через 15 сек после прекращения окклюзии у них не возникала дилатация сосуда, а происходил дальнейший спазм артерии. Отмечали уменьшение диаметра сосуда в среднем на 9% от исходной величины. Возрастание скорости кровотока у них было почти в два раза меньше, чем у беременных 3й группы и в 1,5 раза чем 2й.
Определение содержания ЭТ1,2 в плазме показало (таблица 2), что средний уровень данного пептида у женщин 2й и 3й групп был примерно одинаков более чем в два раза меньше, чем в контроле (ЗНБ). Однако у беременных 1й группы, в отличие от двух предыдущих, его содержание было значительно выше, хотя и не отличалось от контроля.
Вместе с тем содержание метаболитов NO в моче у здоровых беременных (3–я группа) почти в три раза превышало аналогичный показатель в контроле. У женщин с нефропатией и отеками (2–я группа) отмечено достоверное снижение их по сравнению с 3–й группой беременных. Однако самое низкое содержание стабильных метаболитов NO наблюдалось у беременных с нефропатией с ведущим синдромом АГ. Содержание нитратов/нитритов в моче у них было достоверно меньше, чем у беременных двух других групп.
Для коррекции повышенного АД 11 женщин,
в сроки беременности 36 недель и выше, принимали амлодипин (Нормодипин). Установлена достаточно высокая эффективность препарата, поскольку уже через 2448 час от начала приема отмечали нормализацию АД у 9 из 11 беременных. К периоду родов у всех обследуемых наблюдали АД в пределах физиологической нормы. САД к этому времени составило в среднем 119,2±4,7 мм рт.ст., ДАД 74,1±1,3 мм рт.ст. (p<0,01). наряду="" с="" клинической="" эффективностью="" у="" женщин="" этой="" группы="" наблюдали="" и="" восстановление="" вазорегулирующей="" функции="" сосудистого="" эндотелия="" (таблица="" 3).="" после="" пробы="" с="" "реактивной="" гиперемией"="" во="" всех="" наблюдениях="" происходило="" возрастание="" диаметра="" плечевой="" артерии.="" средняя="" величина="" прироста="" диаметра="" составила="" 7,43±1,48="" %=""><0,05), скорости="" кровотока="" 60,57±6,94%=""><0,05). вместе="" с="" тем="" необходимо="" отметить,="" что="" эти="" показатели="" были="" несколько="" меньше,="" чем="" в="" группе="" здоровых="" беременных.="">В настоящее время большинство исследователей рассматривают гестоз и его различные клинические проявления с точки зрения системной эндотелиальной дисфункции [3,4,5,6]. Установлено, что эндотелий обладает уникальной способностью реагировать на различные гуморальные изменения окружающей среды продукцией сосудосуживающих и сосудорасширяющих факторов, баланс которых определяет тонус гладкомышечных клеток и является весьма важным в регуляции АД [10,12]. Доказано, что артериальная гипертония сопровождается нарушением ЭЗВД [7,11]. Полученные нами данные свидетельствовали о том, что и при гестационной гипертонии также наблюдалась дисфункция эндотелия. Возможно, отсутствие адекватной реакции плечевой артерии у беременных с АГ было связано с наличием у них дисбаланса в основных вазорегулирующих системах – эндотелин – оксид азота. Определенным подтверждением этому могли служить низкий уровень стабильных метаболитов NO в моче, указывающий на дефицит оксида азота, и повышенное содержание ЭТ–1,2 у женщин 1–й группы с гестационной гипертензией, в отличие от пациенток двух других групп. Ранее ряд авторов также отмечали аналогичные изменения в содержании ЭТ–1 при АГ беременных и преэклампсии [13,14,15]. Более того, отдельные исследователи [16] считают, что повышенный уровень ЭТ–1 у беременных с АГ, наряду с гиперурикемией, может служить маркером степени тяжести гестоза. Необходимо отметить, что в наших наблюдениях уровень ЭТ–1,2 у здоровых беременных также, как и у женщин с отеками, но нормальным АД, был почти в два раза ниже, чем в контроле. Мы полагаем, что в данном случае снижение содержания ЭТ–1,2 в плазме являлось физиологическим адаптационным процессом. Установлено, что в малых концентрациях ЭТ–1, через активацию рецепторов типа ЕТ–В, приводит к высвобождению из эндотелия вазодилатирующих факторов, способствуя тем самым расширению сосудов [10]. Аналогичные адаптационные изменения отмечали некоторые авторы и в содержании других эндогенных химических регуляторов [6,13]. Это, в свою очередь, могло способствовать снижению системного сосудистого сопротивления, наблюдаемого у беременных с нормотензией [2].
Таким же физиологическим адаптационным процессом можно считать и повышенный уровень метаболитов NO у здоровых беременных и пациенток 2–й группы по сравнению с контролем. Вместе с тем установленное нами возрастание содержания ЭТ–1,2 и снижение метаболитов NO у женщин с гестационной гипертензией (по сравнению с двумя другими группами) не только являлось свидетельством наличия у них эндотелиальной дисфункции, но и в определенной степени могло приводить к возникновению парадоксального ответа плечевой артерии на окклюзию. Известно, что в отличие от малых доз, субпороговые концентрации ЭТ–1, воздействуя на рецепторы ЕТ–А, вызывают вазоконстрикцию и повышают чувствительность гладких мышц сосудов к катехоламинам [10,13]. По нашему мнению, данная концентрация ЭТ–1,2 у беременных с АГ имела субпороговую величину, по отношению к здоровым беременным. Таким образом, выявленный дисбаланс ведущих вазорегуляторных систем мог быть одним из механизмов формирования у беременных с АГ гипертензивно–гиподинамической диссоциации. Именно для нее характерно сочетание высокого периферического сосудистого сопротивления с низким сердечным выбросом [17,18]. Данный тип гемодинамических расстройств наиболее часто наблюдается при гестационной гипертонии [18]. При этом важно отметить, что своевременная и адекватная антигипертензивная терапия при гестационной гипертонии – наиболее реальный способ профилактики перинатальных осложнений у матери, плода и новорожденного. В настоящее время при проведении противогипертензивной терапии предпочтение отдают препаратам, позволяющим не только эффективно контролировать АД, но и влиять на основные патогенетические звенья при формировании АГ, оказывая органопротективное действие. Однако только относительно небольшое количество простых и хорошо переносимых гипотензивных препаратов разрешено к применению во время беременности, и амлодипин (Нормодипин) в их числе.Выводы
1. Для физиологической беременности характерен баланс основных вазоактивных факторов эндотелиального происхождения, а именно низкий уровня ЭТ1,2 в плазме и высокое содержание стабильных метаболитов NO в суточной моче, что способствует поддержанию адекватной реакции плечевой артерии в ответ на "напряжение сдвига".
2. У беременных с гестозом выявлено нарушение ЭЗВД плечевой артерии, которое зависит от формы гестоза. При водянке беременных наблюдается неадекватная реакция артерии в ответ на кратковременную окклюзию, а при нефропатии беременных с симптомом артериальной гипертонии имеет место парадоксальная реакция в виде спазма, сопровождающегося двукратным уменьшением скорости кровотока.
3. У беременных с гестационной гипертонией нарушение ЭЗВД сочетается с высоким содержанием у них в плазме крови ЭТ1,2, наряду с низким уровнем стабильных метаболитов NO в плазме крови и суточной моче.
4. Применение амлодипина (Нормодипина) при гестационной гипертонии способствует нормализации АД и восстановлению ЭЗВД.
Литература:
1. Валленберг Х.С.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это // Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов: Тез. Докл. 1го Междунар. симпоз. М: 1997;9196.
2.
Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза. Акушерство и гинекология 1998;5:39.3. Аляутдина С.А., Смирнова Л.М., Брагинская С.Т. Значение исследования системы гемостаза при неосложненном течении беременности и прогнозировании тромбогеморрагических осложнений. Акушерство и гинекология 1992;2:1823.
4. Зайнулина М.С., Петрищев Н..Н. Эндотелитальная дисфункция и ее маркеры при гестозе. Журн акушерских и женских болезней 1997;3:1822
5. Макацария А.Д.., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Акушерство и гинекология 1997;1:3841.
6. Супряга О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензивных состояний у беременных. Акушерство и гинекология 1995;6:59.
7. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н.. и др. Состояние эндотелий зависимой вазодилатации плечевой аретерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения. Кардиология 1997;7:4145.
8. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:11111115.
9. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Покидышев Д.А., Манухина Е.Б. Нарушение продукции окиси азота у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод её коррекции. Кардиология 2001;9:1721.
10. Гомазков О.В. Молекулярные и физиологические аспекты Эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов. Успехи физиол наук 2000;31:4:4862.
11. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. Кардиология 2000;40:2:1417.
12. Kinlay S., Creager M. A., Fukumoto M. EndotheliumDerived Nitric Oxide Regulates Arterial Elasticity in Human Arteries In Vivo. Hypertension 2001;38:104954
13. FerreiradeAlmeida J.A., Amenta F., Cardoso F., Polonia J.S. Asosciation of circulating endothelium and noradrenaline with increased calcium channel binding sites in the placental bed in preeclampsia. Br J Obstet Gynecol 1998;105 (10):11041112.
14. Paarlberg K.M., de Jong C.L., van Geijn H.P., van Kamp G.J. et al. Vasoactive mediators in pregnancyindust hypertensive disorders: a longitudinal study. Am J Obstet Gynecol 1998;179: 6 Pt1:15591564.
15. Zafirovska K.J., Maleska V.T. Bogdanovska S.V., Lozance L.A. et al. Plasma human atrial natriuretic peptide, endothelin1, aldosterone, and plasmarennin activity in pregnancyindust hypertension. J Hypertense 1999;17(9):13171322.
16. Barden A.E., Beilin L.J., Walters B.N., Michael C. Does a predisposition to the metabolic syndrom sensitive women to develop preeclampsia? J Hypertence 1999;17(9):13071315.
17. Садчиков Д.В., Елютин Д.В. Системный подход в оценке течения беременности и гестоза. Проблемы беременности 2001;3:2628.
18. Шехтман Н.Н., Елохина Т.Б., Петрова С.Б. и др. Антигипертензивная эффективность бетаблокаторов при гестозах у беременных с различными типами центральной гемодинамики. Гинекология 2001;3:2:6869.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Ваш комментарий