Медикаментозное лечение стенокардии: надежды и разочарования

Лечение стабильной стенокардии преследует две цели. Первая это профилактика развития ИМ и смерти и, соответственно, увеличение продолжительности жизни. Вторая уменьшение частоты и снижение интенсивности приступов стенокардии (в идеале их полное устранение), что обеспечивает улучшение качества жизни.

С точки зрения пациента, последняя цель часто имеет известное преимущество, поскольку субъективно воспринимается, как более актуальная.

Однако наибольшим приоритетом обладает терапия, направленная на снижение риска развития ИМ и смерти. Поэтому, если различные терапевтические стратегии равно эффективны в облегчении симптоматики заболевания, следует отдать предпочтение терапии с доказанным или очень вероятным преимуществом в профилактике смерти. Идеальными для лечения больного с ИБС и стенокардией можно считать препараты, одновременно обеспечивающие и высокое качество жизни, и увеличивающие ее продолжительность. Выбор лечения нередко зависит от клинического ответа на первоначальную медикаментозную терапию, хотя некоторые пациенты сразу отдают предпочтение процедурам реваскуляризации миокарда (ангиопластика и стентирование, коронарное шунтирование). Поэтому в процессе принятия решения о выборе лечения должны быть учтены такие факторы, как соотношение цены и эффективности предполагаемой терапии и мнение пациента. Не следует забывать, что во многих случаях с помощью различных методик восстановления коронарного кровообращения решается только одна из целей устранение или уменьшение болевых ощущений, т. е. улучшение качества жизни, в то время как для предупреждения дальнейшего развития и прогрессирования атеросклероза необходима регулярная медикаментозная терапия.

Во всех современных кардиологических руководствах прием антитромбоцитарных средств является обязательным компонентом лечения ИБС и стенокардии, в частности. Основными антитромбоцитарными препаратами в арсенале современного врача являются аспирин, тиклопидин, клопидогрель.

В основе антитромбоцитарного действия ацетилсалициловой кислоты (аспирина) лежит ингибирование циклооксигеназы и синтеза тромбоцитарного тромбоксана А₂. При назначении аспирина пациентам со стабильной стенокардией в среднем на 33% снижается риск неблагоприятных сердечнососудистых исходов ИМ, внезапной смерти.

Тиклопидин ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, тромбином, коллагеном, тромбоксаном А₂ и фактором агрегации тромбоцитов. Помимо того, при стабильной стенокардии тиклопидин снижает вязкость крови, уменьшая концентрацию фибриногена плазмы. Длительное применение препарата ограничено изза побочных эффектов, наиболее опасными из которых являются нейтропения и тромбоцитопеническая пурпура.

Клопидогрель, подобно тиклопидину, является производным тиенопиридина, однако превосходит тиклопидин по антитромботическому эффекту. В сравнительных исследованиях клопидогрель превосходил аспирин в снижении комбинированного риска ИМ, сосудистой смерти и инсульта среди пациентов с постинфарктным кардиосклерозом, инсультом и периферическим атеросклерозом.

Рандомизированное исследование CURE, включавшее более 12500 больных, убедительно доказало эффективность клопидогреля (300 мг/сут в остром периоде, затем 75 мг/сут) в сочетании с аспирином (75325 мг/сут) в предотвращении (в среднем на 20%) вероятности инфаркта, инсульта и смерти от сердечнососудистых осложнений у больных с нестабильной стенокардией и другими острыми коронарными синдромами. Недавно этот препарат был рекомендован американской Комиссией по пищевым и лекарственным веществам, как средство выбора в интенсивной терапии острых коронарных синдромов. Однако целесообразность назначения клопидогреля при стабильной стенокардии в рандомизированных проспективных исследованиях пока недостаточно изучена. Несмотря на доказанное в ходе исследования CAPRIE снижение комбинированного риска сердечнососудистых осложнений на фоне длительного приема клопидогреля, повсеместное использование этого препарата при ИБС пока сдерживается невыясненностью соотношения риска и пользы при длительном приеме, а также относительно высокой стоимостью. Также следует помнить, что хотя клопидогрель реже, чем аспирин, вызывает опасные желудочнокишечные кровотечения, прием клопидогреля на 30% чаще сопровождается появлением диареи и кожных высыпаний.

Интересны результаты метаанализа сравнительной эффективности и безопасности назначения различных доз аспирина с целью длительной вторичной профилактики сердечнососудистых осложнений (табл. 1).

Повидимому, до получения обоснованных доказательств для вторичной профилактики сосудистых осложнений стабильным пациентам следует назначать малые дозы аспирина (75150 мг/сут), а при острых сосудистых осложнениях (нестабильная стенокардия, ИМ) и инвазивных вмешательствах на коронарных артериях (ангиопластика, стентирование, атерэктомия), когда требуется быстрый антиагрегантный эффект, необходимо применение более высоких доз (>325 мг/сут) с последующим снижением для уменьшения риска геморрагических осложнений.

В небольших плацебоконтролируемых исследованиях изучен эффект ежедневного подкожного введения низкомолекулярного гепарина пациентам со стабильной стенокардией. Продемонстрировано снижение уровня фибриногена плазмы, улучшение толерантности к физической нагрузке, увеличение времени нагрузки до появления признаков ишемии на ЭКГ и уменьшение амплитуды депрессии сегмента ST на ЭКГ. Но клинический опыт подобной терапии пока невелик, и ее влияние на прогноз не изучено. Более современные препараты рекомбинантный гирудин и антагонисты рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов также не продемонстрировали эффективности в клинических исследованиях у пациентов со стабильной стенокардией. Поэтому данные препараты пока не следует рекомендовать к повсеместному применению при стабильной стенокардии.

Эффективность непрямых антикоагулянтов при ИБС оценивалась в метаанализе 20 рандомизированных клинических исследований. В 16 из них пациенты получали высокие дозы антикоагулянтов (МНО>2,8) (всего 1056 больных), и в 4 исследованиях назначались средние дозы антикоагулянтов (всего 1365 больных). Ни в одном исследовании не проводили сопутствующей регулярной терапии антиагрегантами. Оказалось, что на фоне высоких доз антикоагулянтов комбинированный риск развития инфаркта миокарда и инсульта был достоверно ниже, чем в контрольных группах (снижение шансов развития 43% при 95%-ном доверительном интервале 3749%, снижение абсолютного риска 9,8%). Влияние средних доз антикоагулянтов было меньшим и статистически недостоверным. При прямом сравнении высоких и средних доз антикоагулянтов с аспирином различий по влиянию на смертность и комбинированный риск развития инфаркта миокарда и инсульта не выявлено (отношение шансов 1,04 при 95%-ном доверительном интервале 0,801,34). Однако по сравнению с плацебо применение высоких доз антикоагулянтов сопровождалось почти шестикратным повышением частоты развития тяжелых (как правило, внутричерепных) кровотечений (отношение шансов 6,0 при 95%-ном доверительном интервале 3,317,6). По сравнению с аспирином профилактический прием антикоагулянтов повышал риск тяжелых кровотечений почти в 2 раза (отношение шансов 2,4 при 95%-ном доверительном интервале 1,63,6).

Таким образом изолированный прием высоких доз антикоагулянтов сопровождается существенным снижением риска сердечнососудистых осложнений при ИБС. В связи с тем, что риск тяжелых кровотечений превышает таковой на фоне приема антиагрегантов, необходимо постоянное наблюдение за больными и мониторирование коагулограмм. Прием аспирина в малых и средних дозах столь же эффективен, как и прием антикоагулянтов, однако риск осложнений антиагрегантной терапии гораздо меньше, а наблюдать за больными, принимающими аспирин, проще. Частота кровотечений на фоне различных доз аспирина представлено в таблице 2.

В этом же метаанализе оценивалась эффективность комбинации непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов во вторичной профилактике ИБС. Всего рассмотрено 6 рандомизированных исследований с общим количеством участников 8915. В 3 исследованиях (8435 больных) прием низких доз антикоагулянтов (МНО<1,5) не привел к достоверному изменению комбинированного риска ИМ и инсульта (отношение шансов 0,91 при 95% доверительном интервале 0,791,06). При этом показано недостоверное повышение риска тяжелых кровотечений на фоне комбинации аспирина с низкими и высокими дозами непрямых антикоагулянтов. В остальных исследованиях, где пациенты получали более активную антикоагулянтную терапию (МНО 23), размер выборки был недостаточным (480 больных) для расчета показателей эффективности и безопасности лечения. В настоящее время этот вопрос исследуется в нескольких рандомизированных клинических испытаниях.

К настоящему времени нет сомнений в том, что снижение уровня холестерина плазмы при высоком риске осложнений ИБС сопровождается значительным снижением риска сердечнососудистых осложнений, в том числе фатальных, а также снижением общей смертности. Среди всех методов лекарственной монотерапии ингибиторы ГМГКоАредуктазы (статины) наиболее эффективно снижают как уровень холестерина, так и риск сердечнососудистых осложнений. Последнее десятилетие ознаменовалось лавинообразным накоплением доказательств благоприятного влияния статинов на показатели заболеваемости и смертности у самых разных категорий больных мужчин, женщин, при сопутствующем диабете, атеросклерозе периферических и мозговых артерий и т.д. Это привело к тому, что практикующие врачи стали более активно назначать статины. Однако имеются свидетельства, что многие категории пациентов "недополучают" статины во многом изза отсутствия убедительных доказательств эффективности этого класса препаратов у женщин,

К настощему времени больше всего данных получено по вторичной профилактике ИБС с помощью правастатина и симвастатина.

В рамках метаисследования The Prospective Pravastatin Pooling project проведен совокупный анализ результатов 3 крупных проспективных рандомизированных испытаний правастатина в первичной и вторичной профилактике ИБС. Эффективность правастатина во вторичной профилактике оценивалась, в общей сложности, среди 13173 пациентов, которым правастатин назначали в дозе 40 мг/сут, в течение 56 лет. Среди принимавших правастатин отмечено снижение общей смертности до 7,9% против 9,8% в группе плацебо (снижение относительного риска смерти 20% при 95% доверительном интервале 1227%). Кроме того, правастатин снизил риск коронарной смерти на 24% (при 95% доверительном интервале 1433%).

Новым этапом в профилактике сердечнососудистых заболеваний стали результаты применения симвастатина для первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний и осложнений в исследовании Heart Protection Study (HPS), которое окажет заметное влияние на стратегию ведения больных, страдающих стенокардией.

Ингибиторы АПФ (иАПФ) не подтвердили прямой антиишемической эффективности, хотя при лечении приступов стенокардии, спровоцированных повышением артериального давления, данная группа препаратов используется весьма широко.

В обзоре рандомизированных клинических исследований (с общим числом участников 5966) получены убедительные доказательства того, что назначение иАПФ при дисфункции левого желудочка после ИМ достоверно по сравнению с плацебо снижает смертность, частоту госпитализаций по поводу застойной недостаточности кровообращения и риск повторных нефатальных ИМ. Эффективность применения иАПФ после ИМ в отсутствие дисфункции левого желудочка или у больных стабильной ИБС без клинических проявлений недостаточности кровообращения изучена пока недостаточно. Результаты крупного рандомизированного исследования HOPE (9297 больных с высоким риском развития сердечнососудистых осложнений, средний срок наблюдения 4,7 лет) свидетельствуют о благоприятном влиянии рамиприла в дозе 10 мг/сут на основные показатели заболеваемости, общей и сердечнососудистой смертности и на потребность в реваскуляризации миокарда.

В настоящее время этот вопрос изучается в двух крупных многоцентровых исследованиях. В исследовании PEACE в ходе 5летнего наблюдения оценивается присоединение иАПФ трандолаприла 4 мг или плацебо к стандартной терапии у более 8000 больных стабильной ИБС без нарушений функции левого желудочка (фракция выброса более 40%) и его влияние на такие "твердые" конечные точки, как смерть от сердечнососудистых причин и ИМ.

Другое крупное исследование, результаты которого ожидаются в 2003 г., EUROPA. У 10500 больных с ИБС без значительной левожелудочковой дисфункции изучается эффект от длительного (более 3 лет) лечения периндоприлом ингибитором с высокой специфичностью к тканевым АПФ. Первичной целью исследования EUROPA является оценка влияния периндоприла в суточной дозе 8 мг на комбинированную конечную точку смерть от всех причин, нефатальный ИМ, нестабильная стенокардия и остановка сердца с последующей успешной реанимацией. В качестве вторичных целей выбран широкий спектр сердечнососудистых осложнений (смерть от сердечнососудистых причин, сердечная недостаточность, необходимость в проведении процедур реваскуляризации миокарда, инсульт и др.). В рамках этого исследования для изучения механизмов благоприятного влияния иАПФ у этой категории больных запланированы 2 фрагмента PERSPECTIVE и PERFECT, позволяющие уточнить механизмы благоприятного влияния иАПФ на развитие атеросклероза. В исследовании PERSPECTIVE будет оцениваться эффект влияния периндоприла на структуру стенки коронарных артерий по данным количественной коронарной ангиографии и внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ). В этом исследовании c помощью самого точного на сегодняшний день метода оценки ВСУЗИ будет изучено влияние периндоприла на прогрессирование коронарного атеросклероза в течение 3 лет у 400 больных стабильной ИБС без признаков нарушений левожелудочковой функции.

Исследование PERFECT будет изучать воздействие периндоприла на эндотелиальную функцию плечевой артерии у 300 больных. Потокзависимая дилатация плечевой артерии с помощью УЗИ высокого разрешения будет определяться до рандомизации и через 6, 12, 24 и 36 месяцев лечения периндоприлом или плацебо. Первичной целью этого фрагмента будет оценка процента изменений потокзависимой дилатации плечевой артерии между исходным состоянием и 36 месяцем наблюдения, а также процент изменений выраженности вазоконстрикции плечевой артерии, обусловленной нейрогормональной активацией при холодовой пробе, в эти же сроки. Эти исследования помогут окончательно определить место иАПФ в лечении больных стабильной стенокардией без нарушений функционального состояния левого желудочка с целью улучшения прогноза.

Многие ранние обсервационные исследования свидетельствовали, что назначение изолированной или комбинированной гормонотерапии эстрогенами и прогестинами женщинам с признаками ИБС в постменопаузе снижает выраженность факторов риска ИБС (нормализует липидный спектр плазмы) и риск неблагоприятных осложнений ИБС на 3580%. Однако в крупном проспективном плацебоконтролируемом исследовании HERS (2763 женщины с ИБС в постменопаузе, срок наблюдения 4,1 года) назначение комбинированной заместительной гормонотерапии не привело к достоверному снижению риска развития нестабильной стенокардии, застойной сердечной недостаточности, остановки кровообращения, инсульта преходящего нарушения мозгового кровообращения, тромбозов периферических артерий, нефатального ИМ, общей смертности и смертности от ИБС. Заместительная гормононотерапия не уменьшала также потребность в реваскуляризации миокарда. Изолированное применение эстрогенов без прогестинов для профилактики ИБС в рандомизированных клинических испытаниях не изучено.

В то же время длительный прием эстрогенов более часто сопровождался развитием периферических венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, рака эндометрия и молочных желез, а также заболеваниями желчного пузыря.

Лечение стенокардии многие врачи традиционно начинают с назначения нитратов,

Антагонисты кальция

Обычно назначаются при недостаточном антиангинальном эффекте нитратов или

Другие антиангинальные средства

Никорандил активатор АТФзависимых калиевых каналов. Разработан в 1984 г. в Японии, применяется при стенокардии в европейских странах. Подобен нитратам по механизму венодилатирующего действия, обладает также свойствами артериолодилататора посредством воздействия на АТФзависимые калиевые каналы в клеточной мембране. В экспериментальных и клинических наблюдениях никорандил неоднократно демонстрировал антиишемические свойства, которые объясняли его способностью "адаптировать" миокард к продолжительным эпизодам ишемии.

Для проверки влияния никорандила на клинические исходы при стенокардии в Великобритании было проведено крупное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование IONA (Impact Of Nicorandil in Angina), в котором участвовали 5126 пациентов со стабильной стенокардией (средний возраст 67 лет, 24% женщин) и различными сопутствующими факторами сердечнососудистого риска (гипертрофия левого желудочка сердца, артериальная гипертония 46%, систолическая дисфункция левого желудочка, сахарный диабет 8%). У 89% включенных в исследование больных был III функциональный класс стенокардии (по классификации NYHA). В дополнение к антиагрегантам, антиангинальной (

Метаболические препараты

В последнее время наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в лечении стабильной стенокардии. Этот подход позволяет избежать неблагоприятных последствий при назначении или увеличении доз гемодинамических активных средств (нитраты,

Другой представитель этой группы ранолазин, частичный ингибитор окисления жирных кислот, оценивался в ходе 2 клинических плацебоконтролируемых исследований в качестве монотерапии в дозах 500 мг, 1000 мг и 1500 мг 2 раза в сутки (исследование MARISA) и в составе комбинированной терапии при добавлении к другим антиангинальным средствам в дозах 750 мг и 1000 мг 2 раза в сутки (исследование CARISA). К 12 неделе приема ранолазин, по данным тредмилтеста, увеличивал время безболевой ходьбы, общее время физической нагрузки и время до появления ишемических изменений на ЭКГ. Было отмечено небольшое, но достоверное дозозависимое увеличение продолжительности сегмента QT на ЭКГ, хотя и не сопровождавшееся клинически значимыми нарушениями ритма. Изучение безопасности и переносимости приема ранолазина, а также его влияния на прогноз при стабильной стенокардии в настоящее время продолжается (пока препарат не зарегистрирован).

Таким образом, в арсенале врача для успешного лечения больного стабильной стенокардией имеется немало лекарственных средств с доказанными клиническими эффектами, включая благоприятное влияние на прогноз.

1. "Доказательная медицина". Ежегодный справочник. Выпуск 1. Москва, Издательство "МедиаСфера", 2002г. С.140184

2. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes withoutSTsegment elevation. N Engl J Med, 2001 Aug 16; 347(7):494502

3. CAPRIE Steering Committee. Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:132939

4. Collaborative metaanalysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ, 2002, Jan, 12;324(7329):7186

5. Hankley GJ, Sudlow CLM, Dunbabin DW, et al "Thienopiridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel vs aspirin) for preventing stroke and otherserious vascular events in high vascular risk patients" In: The Cochrane Library, Issue 2, 2000. Oxford: Update Software

6. Anand SS, Yusuf S "Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a metaanalysis" JAMA, 1999;282:20582067

7. Flatber M, Kober L, Pfeffer MA, et al "Metaanalysis of individual patient data from trials of longterm ACEinhibitor treatment after acute myocardial infarction (SAVE, AIRE and TRACE studies)" Circulation, 1997;96(suppl 1):I706

8. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Investigators. Effects of angiotensinconverting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in highrisk patients. N Engl J Med, 2000;342:145153

9. Hulley S, Grady D, Bush T. et al "Randomised trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women". JAMA, 1998;280:605613

10. The LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of of initial cholesterol levels. N Engl J Med, 1998;339:13491357

11. Simes J, Furberg CD, Braunwald E, et al "Effects of pravastatin on mortality in patients with and without coronary heart disease across a broad range of cholesterol levels. The Prospective Pravastatin Pooling project" Eur Heart J, 2002; 23(3):207215

12. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al "Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolaemia". N Engl J Med, 1995;333:13011307

13. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al "The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels". N Engl J Med, 1996;335:10011009

14. Жиляев ЕВ, Уржумова ТВ, Глазунов АВ, и соавт. "Клинические аспекты применения триметазидина (предуктала) в качестве антиангинального препарата" Тер. Архив 2000;72(8):203

15. Заславская РМ, Келимбердиева ЕС, Комиссарова ИА, и соавт. "Сравнительная эффективность комбинированной терапии предукталом и комбинацией аминокислот у пожилых больных с коронарной болезнью сердца и стенокардией IIIII функционального класса" Тер. Архив 1999;71(11):5861

16. "The IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial" The Lancet 2002;359(9314):12691275

17. ACC/AHA/ACPASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1999;33(7):20812118

18. Melandri G, Semprini F, Cervi V, et al "benefit of adding lowmolecular weight heparin to the conventional treatment of stable angina pectoris. A doubleblind randomized placebocontrolled trial". Circulation, 1993;88:251723

19. Van der Bos AA, Deckers JW, Heyndricks GR, et al "Safety and efficacy of recombinant hirudin vs heparin in patients with stable angina undergoing coronary angioplasty". Circulation 1993;88:205866

20. Simoons ML, Vos J, de Feyter PJ, et al. EUROPA substudies, confirmation of pathophysiological concepts. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl J): 5660.

21. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensinconverting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in highrisk patients. N Engl J Med 2000; 342: 14553.

22. Pfeffer MA, Domanski M, Rosenberg Y, et al. Prevention of events with angiotensinconverting enzyme inhibition (the PEACE study design). Am J Cardiol 1998; 82 (Suppl H): 2530.

23. Fox KM, Henderson JR, Bertrand ME, et al. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease (EUROPA). Eur Heart J 1998; 19 (Suppl J): 5255