Результаты лечения внепеченочных билиарных дисфункций при липидном дистресс-синдроме

Профессор В.А. Петухов, Л.А. Выдрич
РГМУ
Первая Градская больница, Москва

Проблема диагностики и лечения внепеченочных билиарных дисфункций при различных заболеваниях и патологических состояниях желудочно–кишечного тракта актуальна для многих медицинских специальностей. Это подчеркивается все возрастающим количеством научных публикаций по данному вопросу. Внепеченочным билиарным расстройствам уделено большое внимание в хирургии [1,2.3.5,6.13], гастроэнтерологии [2,7,10], педиатрии [18,19], а также при патологических состояниях, трудно соотносимых с какой–либо отдельной медицинской специальностью, т.е., имеющих междисциплинарные координаты.

К таковым в первую очередь относится липидный дистресс–синдром (ЛДС) Савельева, объединяющий в единое целое различные нозологические формы: облитерирующий атеросклероз, хроническую ишемическую болезнь органов пищеварения, холестероз желчного пузыря и желчных протоков, липогенный панкреатит, жировой гепатоз [15]. Установленные при ЛДС академиком В.С. Савельевым патофизиологические закономерности не зависели от нозологии и касались общих для всех этих заболеваний патологических процессов, основу патогенеза которых составляли различные нарушения липидного обмена. При ЛДС Савельева отношение к патологическому процессу не ограничивается конкретным пораженным органом–мишенью, а рассматривается в виде системной патологической реакции, выходящей за рамки одного органа с вовлечением в него организма в целом [15,16,17].

Перечисленные заболевания, представленные липидным дистресс–синдромом Савельева, в практическом понимании далеко отстоят друг от друга, но и они составляют далеко не полный список болезней, интегрированных ЛДС.

Так, например, в этот реестр можно с полным обоснованием включить ангиогенные кохлеовестибулярные расстройства, эффективная терапия которых была достигнута при использовании принципов лечения ЛДС Савельева [12].

Эти принципы базируются на признании печени главным органом–мишенью липидного дистресс–синдрома. Основным патогенетическим звеном морфофункциональных изменений печени при ЛДС является ее система мононуклеарных макрофагов (ретикулоэндотелиальная система), действующая в тесной кооперации с гепатоцитами и микробиотой желудочно–кишечного тракта. Признание этого позволило считать одним из наиболее важных звеньев патогенеза ЛДС Савельева нарушение природного механизма холестеринового гомеостаза – энтерогепатической циркуляции желчных кислот, устранение которого, по сути, и представляет основную задачу различных консервативных и хирургических методов лечения нарушений липидного метаболизма.

Внепеченочные билиарные дисфункции (ВБД) в патогенезе ЛДС Савельева имеют первостепенное значение, а их устранение является пунктом номер один в стратегии лечения липидного дистресс–синдрома.

Общим вопросам этиопатогенеза, диагностики и принципам лечения ВБД было посвящено наше специальное исследование [17]. Оно содержало несколько важных выводов:

– неудовлетворительные результаты лечения ЛДС у части пациентов обусловлены не устраненными внепеченочными билиарными дисфункциями, причины которых связаны с нарушениями работы сфинктеров Одди, Люткенса и Миризи и моторно–эвакуаторной функции желчного пузыря;

– длительность лечения ВБД при липидном дистресс–синдроме определяется только результатами динамической гепатобилисцинтиграфии;

– ВБД при ЛДС имеют серьезную метаболическую составляющую, требующую безусловной коррекции при лечении нарушений липидного обмена.

Лечение нарушений липидного метаболизма – процесс достаточно длительный (как минимум, 6–12 месяцев). Длительность медикаментозной коррекции ВБД в данном исследовании [17] составляла 2 месяца, далее пациентам требовалось продолжение приема избирательных спазмолитических препаратов в течение большего времени, что было небезопасно по следующим причинам.

Во–первых, явная эффективность применявшегося в течение короткого срока (2 месяца) препарата не исключала осложнений при более длительном его использовании; во–вторых, не было известно о влиянии подобной избирательной спазмолитической терапии на другие, не менее важные патогенетические звенья ЛДС, как, например, на желчесекреторную функцию гепатоцитов, значительно нарушенную при всех клинических формах липидного дистресс–синдрома.

Целью данного исследования была оценка результатов коррекции внепеченочных билиарных дисфункций различными препаратами при длительном лечении липидного дистресс–синдрома.

Материал и методы исследования

Обследовано 48 пациентов в возрасте от 39 до 63 лет с различными клиническими формами липидного дистресс–синдрома. Основным методом лечения нарушений липидного метаболизма у них являлась консервативная блокада энтерогепатической циркуляции желчных кислот вазелин–пектиновой эмульсией (ВПЭ) «ФИШант С» (Пента Мед, Россия; разрешение МЗ РФ №0060033.Р.643.07.2003) по авторской методике [14]. Клиническая эффективность и абсолютное отсутствие осложнений при использовании ВПЭ «ФИШант С» объясняется, с одной стороны, его нейтральными для организма компонентами (вазелиновое масло, яблочный пектин, агар–агар в специально подобранных пропорциях и приготовленных в виде эмульсии по особой технологии), с другой – способностью восстанавливать нарушенный физиологический баланс холестерина при помощи уникального природного механизма блокады энтерогепатической циркуляции желчных кислот [10,11,16].

Все пациенты были распределены на 2 группы. В 1–й группе (n=21) лечение ЛДС сочеталось с приемом препарата мебеверин в капсулах по 200 мг в сутки. Этот препарат обладает мощным антиспастическим действием, избирательно тропным к мышечной ткани, не вызывает изменение моторики кишечника и системной гипотонии и хорошо зарекомендовал себя при лечении ВБД различного происхождения, в том числе и при липидном дистресс–синдроме [5,6,10,11,12,17].

Пациентам 2 группы (n=27) для коррекции нарушений функций печени был назначен препарат растительного происхождения, обладающий выраженными гепатопротекторными свойствами – Гепабене (Ратиофарм, Германия). Выбор именно этого препарата был связан с его комбинированным действием: холеретический эффект обусловлен наличием в составе Гепабене экстракта плодов расторопши пятнистой, содержащим группу флавоидных соединений – силимарин и силибинин, оказывающих выраженное гепатопротекторное действие. Холекинетический эффект связан с уникальными свойствами экстракта дымянки аптечной, содержащий алкалоид фумарин. Гепабене назначали в дозе 1–2 капсулы 3 раза в сутки в течение всего курса лечения ЛДС.

Использование Гепабене в комплексной терапии липидного дистресс–синдрома предполагало усиление холереза за счет независимой от количества синтезируемых фракций желчных кислот, активизации синтеза эндогенного холецистокинина, что в результате увеличения секреции воды и бикарбонатов эпителием желчных протоков будет способствовать восстановлению моторно–эвакуаторной функции желчного пузыря, снижению нейрогенного тонуса сфинктера Одди. Нормализация этих процессов, обеспечивая большее (адекватное) поступление желчи в кишечник, создаст необходимые метаболические условия для нормальной деятельности механизма энтерогепатической циркуляции желчных кислот и процессов пищеварения [11,14].

Биохимические методы исследования выполнены в биохимической лаборатории на автоматическом биохимическом анализаторе «Express–Plus» фирмы «Chiron Diagnostics (Ciba Korning)» (Англия) при помощи стандартных наборов, а также на автоматическом биохимическом анализаторе «Cholestech LDX» (США). Методом спектрографии определялось содержание в плазме крови ферментов, характеризующих функциональное состояние гепатоцитов, общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ). Расчет содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) проводился по формуле Фридволда [20]: ХС ЛПНП = ХС – ХС ЛПВП–ТГ/5. Коэффициент дислипопротеидемии определялся по формуле [3]: Кд = (ХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

Для диагностики ВБД, а также для контроля эффективности проводимого лечения была использована динамическая гепатобилисцинтиграфия (ГБСГ). Ее применение продиктовано безусловной необходимостью и целесообразностью этого высокоинформативного и физиологического метода, лишенного субъективизма, а также безальтернативностью, основанной на строгой специфичности включения используемого радиофармпрепарата (РФП) Тс–99м+бромезида в метаболические процессы, связанные с желчеобразованием в печени, и регистрации пассажа короткоживущих радионуклидов по билиарному тракту.

ГБСГ в связи с этим является по своей сути уникальным методом, позволяющим объективно оценивать наиболее важные функции печени: желчесинтетическую и желчеэкскреторную. Она проводилась на g-камере «Diakam» фирмы «Siemens» (Германия) с обработкой данных на компьютере «Icon». Исследование проводилось натощак, в горизонтальном положении пациента после введения 3 мКм Тс–99м+бромезида внутривенно. Длительность исследования составляла 60 минут. В качестве желчегонного завтрака пациенты принимали желтки куриных яиц через 30 минут от начала процедуры.

Нормальными показателями ГБСГ считались время максимального накопления РФП в печени (Т_макс. печени) менее 12 минут, время полувыведения (Т_1/2) радиофармпрепарата из печени менее 35 минут, время поступления радиофармпрепарата в 12–перстную кишку менее 30 минут, а также моторно–эвакуаторную функцию желчного пузыря больше 50%.

У части пациентов в обеих клинических группах дисфункции сфинктерного аппарата внепеченочных желчных путей и причины замедленной экскреции РФП гепатоцитами оценивались на основании различий показателей стандартной ГБСГ и ГБСГ с аминокислотным холецистокинетическим тестом по методу, разработанному в нашей клинике (патент РФ № 2166333). Показанием к ГБСГ с быстрой инфузией растворов аминокислот являлась необходимость дифференциальной диагностики функциональной или органической природы ВБД.

Контрольные исследования выполнены через 2 месяца (n=42) и через 6 месяцев (n=34) непрерывной терапии ВПЭ «ФИШант С». Уменьшение количества обследованных пациентов в контрольных исследованиях по сравнению с исходом объясняется нарушением частью пациентов регламента лечения (прекращение приема Гепабене или мебеверина), в связи с чем они были исключены из выборки.

Статистическая обработка данных проведена на компьютере по стандартному пакету программ.

Результаты и их обсуждение

Результаты лечения липидного дистресс–синдрома принято анализировать по двум направлениям: оценка метаболической эффективности и регрессирования морфофункциональных изменений в органах–мишенях. Первое предполагает снижение концентрации плазменного холестерина в результате проведенной терапии не менее чем на 25%. Только при такой его динамике можно рассчитывать в будущем на изменение морфологической структуры пораженного органа–мишени и восстановление его функциональных параметров [8]. В связи с этим анализ результатов данного исследования был проведен в строгом соответствии с принципами лечения ЛДС Савельева.

Результаты оценки метаболической эффективности приведены в таблице 1 и на рисунке 1. Исходные показатели общего ХС плазмы крови у пациентов обеих групп достоверно превышали нормальные значения и не имели различий между собой.

Величина снижения плазменного ХС при лечении ВПЭ «ФИШант С» через 2 месяца в 1 группе составила 18%, через 6 месяцев – 34%; во 2 группе, соответственно срокам – 26% и 29%.

Рис. 1. Изменение показателей липидного метаболизма при лечении ЛДС

Аналогичная тенденция была установлена для интегрального показателя липидного метаболизма – коэффициента дислипопротеидемии (атерогенности) (табл. 1, рис. 2). Другие показатели липидного обмена через 6 месяцев терапии в обеих группах достоверно отличались от исходных значений и не различались между группами.

Рис. 2. Изменение величины коэффициента дислипопротеидемии (атерогенности) при лечении ЛДС

Иными словами, при обоих вариантах лечения ЛДС был достигнут искомый метаболический эффект, т.е. величина снижения общего ХС превышала необходимые 25%, однако в 1 группе это происходило через 6 месяцев непрерывного лечения, а во 2 группе уже через 2 месяца при равных стартовых условиях. Объяснение этому факту было получено при анализе результатов динамической ГБСГ (они будут изложены ниже).

Исходные концентрации ферментов крови, характеризующих основные метаболические функции гепатоцитов в обеих группах пациентов, достоверно превышали нормальные значения. Ферментемия при ЛДС является типичным, характерным явлением и объясняется нарушением различных функций гепатоцитов. Основным биохимическим маркером поражения печени при ЛДС считается фермент g-глутамилтрансфераза (ГГТ) [8,14], его концентрация в 1 группе была повышена в 3,5 раза, во второй – в 3,4 раза (табл. 1. рис. 3).

В процессе лечения ЛДС методом консервативной блокады энтерогепатической циркуляции желчных кислот ВПЭ «ФИШант С» в 1 группе пациентов было выявлено постепенное снижение концентрации ГГТ до нормальных значений, во 2–й, напротив, в первые 2 месяца терапии – снижение, а через 6 месяцев увеличение, превышающее в абсолютном выражении исходные значения.

Аналогичная динамика по группам была зарегистрирована и при исследовании других ферментов (АСТ, АЛТ, АЛП). С учетом того, что монотерапия ЛДС с использованием только ВПЭ «ФИШант С» по результатам многолетнего опыта не нарушает функциональной активности гепатоцитов, даже наоборот, способствует ее восстановлению и нормализации даже при тяжелых формах жирового гепатоза [9], можно сделать следующее заключение.

Применение мебеверина при лечении ВБД при липидном дистресс–синдроме должно быть ограниченным во времени и не превышать 6–8 недель. Более длительное использование этого препарата может оказывать гепатотоксическое воздействие. Группа флавоноидов, содержащихся в Гепабене, лишена этих недостатков и при «мягком» метаболическом эффекте способствует нормализации функций печени при длительном лечении ЛДС.

Это приобретает особое значение в тех случаях, когда для восстановления морфофункциональных характеристик органа–мишени при ЛДС Савельева требуется проведение длительной (в течение года и более) терапии с применением ВПЭ «ФИШант С».

К наиболее важным с позиций стратегии лечения ЛДС были отнесены изменения параметров ГБСГ, характеризующих желчесекреторную и желчеэкскреторную активность гепатоцитов, а также показателей, свидетельствующих о функции внепеченочных желчных путей, т.е. о ВБД. Данные приведены в таблице 2 и на рисунках 4–7.

Рис. 4. Изменение желчесекреторной активности гепатоцитов при лечении ЛДС

Рис. 5. Изменение желчеэкскреторной активности гепатоцитов при лечении ЛДС

Рис. 6. Изменение транспорта желчи при лечении ЛДС

Рис. 7. Изменение моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря при лечении ЛДС

Секреция желчи гепатоцитами (ее представляет показатель Т_макс. печени) в исходе была достоверно снижена в обеих группах пациентов. В 1–й группе это снижение составило 57% по сравнению с нормальными значениями, во второй – 43% (р1=р2<0,05). Через 2 месяца лечения Т_макс. печени в 1 группе уменьшилось на 33% и на 25% во второй группе (р1=р2<0,05), однако их величины достоверно превышали нормальные значения.

Через 6 месяцев непрерывного лечения ЛДС время максимального накопления радиофармпрепарата гепатоцитами у пациентов 1 группы нормализовалось и составило 13,91±2,01 мин. Во 2 группе установлено неожиданное и парадоксальное увеличение этого показателя на 27% по сравнению с предыдущим этапом исследования и превышавшее на 8% его исходное значение.

Таким образом, кратковременное (2 месяца) включение в состав комплексной терапии ЛДС Савельева мебеверина и Гепабене значительно улучшает желчесекреторную функцию гепатоцитов,

превышая эффект монотерапии ВПЭ «ФИШант С». Однако более продолжительное лечение ЛДС с включением в лечебный комплекс мебеверина приводит к снижению синтеза желчи гепатоцитами, а при использовании с этой целью Гепабене – к прогрессивному улучшению и нормализации синтеза желчи.

Эти обстоятельства в значительной степени послужили поводом для пересмотра отдельных тактических моментов общей стратегии лечения липидного дистресс–синдрома Савельева.

Желчеэкскреторная функция печени была изучена по результатам времени полувыведения РФП из гепатоцитов (Т_1/2 печени, табл. 2, рис. 5). Исходные параметры в обеих группах пациентов могут быть в целом охарактеризованы, как холестаз на уровне гепатоцитов. В процессе лечения ЛДС у пациентов 1 группы степень этих нарушений через 2 месяца уменьшилась, а к 6 месяцам терапии показатели нормализовались. Во 2–й группе нами не было установлено какой–либо динамики этого показателя.

Таким образом, мебеверин не влияет на желчеэкскреторную функцию гепатоцитов при лечении внепеченочных билиарных дисфункций при ЛДС. Гепабене способствует уменьшению гепатоцитарного холестаза не ранее, чем через 2 месяца терапии, через 6 месяцев нормализует выделение желчи из паренхимы печени.

Главным и достоверным маркером интегральных процессов внепеченочного желчевыведения при ГБСГ является время поступления РФП в 12–перстную кишку (Т кишки). До лечения у пациентов 1 группы его значение было увеличено на 54% по сравнению с нормой, во 2–й на 47% (р1=р2<0,05), что свидетельствует о нарушениях функции сфинктера Одди и полностью подтверждает полученные нами ранее результаты [17].

Причины этих нарушений следующие. При ЛДС значительно преобладает парадоксальный спазм сфинктера Одди, приводящий к задержке желчи в общем желчном протоке. Дисфункции сфинктера Одди и других сфинктеров желчных путей являются доказанными факторами, способствующими нарушению метаболических функций печени, включая синтез и выведение желчи, а также моторно–эвакуаторной функции желчного пузыря. Закономерное сочетание нарушений функционирования сфинктеров Одди, Миризи и Люткенса при ЛДС свидетельствуют об общем происхождении этих изменений. Практически одинаковая частота дисфункций сфинктерного аппарата у больных калькулезным и бескаменным холестерозом желчного пузыря отражает крайне незначительную роль механического фактора (например, травмы сфинктеров мигрирующими конкрементами) в генезе функциональных нарушений оттока желчи при ЛДС [16].

Эти нарушения могут быть объяснены, с одной стороны, следствием липидной инфильтрации, т.е. внепеченочные желчные пути являются органом мишенью при липидном дистресс–синдроме, что уже доказано и учитывается нами при длительной липидокоррекции (ЛДС, ХСЖП). С другой, имеются отдельные факты, которые нельзя не учитывать. Это выраженные дисбиотические расстройства толстой кишки, нарушающие функционирование системы мононуклеарных макрофагов и гепатоцитов печени и вносящие дискоординацию в сложный цитокиновый и гормональный регуляторный каскад сфинктерного аппарата при ЛДС [9]. Это доказывают верифицированные результатами динамической ГБСГ нарушения желчевыведения из холедоха и желчного пузыря при отсутствии признаков холестериновой инфильтрации стенки последнего [11,16].

Иными словами, патогенез нейрогенного гипертонуса при ЛДС и ВБД трудно свести к обнаружению одного какого–либо фактора. Функционирование внепеченочных желчных путей – процесс очень сложный и взаимосвязанный со многими частными биохимическими обстоятельствами и процессами, в целом формирующим гомеостаз.

Мебеверин эффективно ликвидирует нейрогенный гипертонус сфинктера Одди при ЛДС: Т_1/2 кишки уменьшилось через 2 месяца лечения на 52% и не отличалось от нормальных значений. Во 2–й группе Т_1/2 кишки за такой же период времени уменьшалось на 14,6%, однако разница с нормальными значениями составила 43%.

Через 6 месяцев в группе пациентов, принимавших мебеверин, положительного эффекта мебеверина не установлено, Т_1/2 кишки увеличилось с 28,8±3,9 мин до 41,92±2,16 мин, т.е. достигло исходного уровня и на 39,7% превышало нормальное значение. При дальнейшем применении Гепабене, напротив, эффективно воздействовал на ВБД: Т_1/2 кишки нормализовалось (31,81±2,7 мин).

Таким образом, использованные нами в комплексном лечении ЛДС для устранения внепеченочных билиарных дисфункций Гепабене (1 группа) и мебеверин (2 группа) показали различные результаты в зависимости от длительности терапии. Мебеверин эффективен при коротком курсе лечения (до 2 мес.), более длительное его применение вызывает обратную реакцию, трудно объяснимую на сегодняшний день. Гепабене с меньшей интенсивностью, чем мебеверин, восстанавливает функциональную активность сфинктера Одди, но эффект воздействия положительно коррелирует с длительностью проводимого лечения.

Аналогичные закономерности были установлены при исследовании моторно–эвакуаторной функции желчного пузыря (ЖП). Мебеверин способствует восстановлению сократимости ЖП в течение 2–х месяцев лечения. В дальнейшем происходит снижение сократительной способности ЖП. Мы попытались объяснить причину подобной реакции прогрессированием холестероза в стенке, однако эходенсиметрическая оценка морфологической структуры стенки ЖП по разработанной нами методике (патент РФ №2144788) не подтвердила этого предположения: плотность стенки ЖП, ее толщина, гомогенность и т.д. через 6 месяцев терапии ВПЭ «ФИШант С» достоверно уменьшились по сравнению с исходными данными,

что полностью соответствовало ранее полученным при лечении ЛДС результатам [16].

В связи с этим единственным объяснением парадоксальной гипокинезии желчного пузыря на фоне регрессирования холестероза у пациентов 2 группы может быть увеличение нейрогенного тонуса сфинктера Люткенса, поддерживающегося установленными нами в этот период наблюдения внутрипеченочным холестазом и депрессией гепатоцитарного холереза. Эти процессы могут быть обусловлены неизвестным гепатотоксическим действием мебеверина при его длительном применении.

Выводы

1. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс–синдроме Савельева обусловлены нарушениями регуляции нейрогенного тонуса сфинктеров желчных протоков (холестероз).

2. Включение в комплекс лечения ЛДС комбинированного растительного гепатопротекторного препарата Гепабене при длительном применении способствует восстановлению синтеза желчи в печени, выведению ее и ликвидации нейрогенного гипертонуса сфинктеров внепеченочных желчных протоков.

3. Избирательный спазмолитический препарат мебеверин эффективен при непродолжительном (не более 2–х месяцев) курсе лечения ЛДС. Дальнейшее его использование нецелесообразно в связи с парадоксальными метаболическими реакциями.

Литература:

1. Вишневская В.В., Лоранская И.Д., Баранов К.Н. Сравнительная оценка нарушений моторики желчного пузыря методами ультразвукового исследования и гепатобилисцинтиграфии. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, №1, с.140.

2. Григорьев П.Я., Солуянова И.П., А.В.Яковенко. Желчнокаменная болезнь и последствия холецистэктомии: диагностика, лечение и профилактика. //Лечащий врач, 2002, №6, с.26–32.

3. Ильченко А.А. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта. //Consilium medicum, 2002, №1, с.20–23.

4. Ильченко А.А., Э.Я.Селезнева. Дюспаталин (мебеверин) в купировании болей при желчнокаменной болезни. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2002, №3, репринтное издание.

5. Ильченко А.А., Быстровская Е.В. Опыт применения дюспаталина при функциональных нарушениях сфинктера Одди у больных, перенесших холецистэктомию //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2002, №4, репринтное издание.

6. Климов А.Н. Атеросклероз.– Превентивная кардиология п/р Косицкого Г.И.,М.;1987,с.239–316.

7. Немцов Л.М., Федоров Н.Е. Дифференцированный выбор патогенетической терапии у больных с билиарными дискинезиями. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, №1, с.143.

8. Петухов В.А. «Дислипопротеидемия и ее коррекция при облитерирующем атеросклерозе». Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, М., 1995.

9. Петухов В.А., Каралкин А.В. Нарушений функций печени и дисбиоз при жировом гепатозе и липидном дистресс–синдроме и их лечение препаратом дюфалак (лактулоза). //Российский гастроэнтерологический журнал, 2001, №2, с.93–102.

10. Петухов В.А. Липидный дистресс–синдром. Пособие для врачей под редакцией академика В.С.Савельева. //М., ВЕДИ, 2003, 88 с.

11. Петухов В.А. Желчнокаменная болезнь и синдром нарушенного пищеварения. //М., ВЕДИ, 2003, 127 с.

12. Петухова Н.А. Диагностика и лечение ангиогенных кохлеовестибулярных расстройств при липидном дистресс–синдроме. //Автореф. Дисс. на соискание учен. степени доктора мед. наук., М., 2003.

13. Поленов А.М., Погромов А.П. Дисфункция сфинктера Одди у больных с постхолецистэктомическим синдромом. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, №1, с.143.

14. Савельев В.С., Яблоков Е.Г., Петухов В.А. Методика лечения дислипротеидемии и атеросклероза блокадой энтерогепатической циркуляции желчных кислот препаратом «ФИШант С». Свидетельство №1498 о регистрации произведения – объекта интеллектуальной собственности от 11.06.1996.

15. Савельев В.С. Липидный дистресс–синдром в хирургии. //Вестник Российской военно–медицинской академии, 1999, №1, с.36–39.

16. Савельев В.С., Петухов В.А. Холестероз желчного пузыря. //М., ВЕДИ, 2002, 192 с.

17. Савельев В.С., Петухов В.А., Каралкин А.В. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс–синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения. //Русский медицинский журнал. Приложение «Болезни органов пищеварения», 2002, том 4, №2, с.62–69.

18. Урсова Н.И. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта у детей: критерии диагностики и коррекции. //Consilium medicum, 2002, №1, с.23–24.

19. Урсова Н.И. Опыт коррекции функциональных расстройств билиарной системы у детей с хроническим гастродуоденитом, проживающих в экологически неблагоприятных условиях. //Практикующий врач, 2002, №2, с.39–40.

20. Thompson G.R. «Handbook of hyperlipidemia.» //London, 1991.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.