Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня

Окружность талии является показателем степени абдоминального (центрального, висцерального) ожирения. Доказано, что центральный тип ожирения является независимым фактором риска сопутствующих заболеваний. Три следующие группы включают индивидуальные факторы сердечнососудистого риска по классификации, предложенной NIH:

1. Пациенты, имеющие сопутствующую патологию, такую как сахарный диабет 2 типа, ишемическую болезнь сердца, другие заболевания, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов, синдром ｫсонного апноэｻ, относятся к группе с очень высоким риском осложнений и смертности.

2. Пациенты, имеющие три из перечисленных ниже факторов сердечнососудистого риска: артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >= 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >= 90 мм рт.ст., либо получающие гипотензивную терапию), дислипидемия (ЛПНН >= 160 мг/дл или ЛПВП <35 мг/дл),="" нарушенная="" гликемия="" натощак="" (110125="" мг/дл),="" курение,="" отягощенный="" семейный="" анамнез="" по="" сердечнососудистым="" заболеваниям="" в="" молодом="" возрасте="" (инфаркт="" миокарда="" или="" внезапная="" смерть="" в="" возрасте=""><= 55="" лет="" у="" отца="" или="" у="" брата,="" либо=""><= 65="" лет="" у="" матери="" или="" у="" сестры),="" возраст="" (мужчины="">= 45 лет и женщины >= 55 лет либо в постменопаузе), относятся к группе с высоким риском.

3. Пациенты с другими заболеваниями, такими как гинекологическая патология, остеоартрит, желчекаменная болезнь.

NIH рекомендует пациентам с ИМТ >= 30 кг/м², а также пациентам с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м², либо мужчинам с окружностью талии более 102 см и женщинам более 88 см, имеющим два или более фактора риска из перечисленных выше, снижать вес. Первоначальной целью должна быть потеря 10% от исходной массы тела за 6 месяцев. Она может быть достигнута путем модификации образа жизни, включающем в себя диету с пониженным потреблением калорий и повышение физической активности. Если изменение образа жизни не достаточно для достижения поставленной цели или не позволяет поддерживать достигнутый результат на протяжении длительного времени, то возможно назначение фармакотерапии. За последние несколько лет арсенал препаратов для снижения веса уменьшился. Фенфлурамин, дексфенфлурамин, фенилпропаноламин изъяты из продажи изза серьезных побочных эффектов. На сегодняшний день только симпатомиметики сибутрамин и орлистат одобрены Food and Drug Administration (FDA), как препараты для снижения веса. Выбор того или иного препарата зависит от сопутствующей патологии и терапии, легкости использования и стоимости. Прежде чем назначить тот или иной препарат, врач должен владеть полной информацией об имеющихся на сегодняшний день различных классах препаратов, применяемых для снижения веса, об их фармакодинамике, побочных эффектах и возможных взаимодействиях с другими препаратами.

Фенфлурамина гидрохлорид и его изомеры, дексфенфлурамина гидрохлорид повышают чувство насыщения путем повышения уровня серотонина в центральной нервной системе (ЦНС). Это достигается двумя различными механизмами. Оба препарата ингибируют обратный захват серотонина в ЦНС и в то же время при их метаболизме в норфенфлурамин, происходит высвобождение серотонина [7]. Фенфлурамин эффективен в отношении снижения массы тела и длительное время использовался в качестве монотерапии. Затем было обнаружено, что комбинация низких доз фенфлурамина с низкими дозами фентермина ((в англоязычной литературе ｫfenphenｻ), о фентермине будет сказано ниже) более эффективна, чем каждый препарат сам по себе, а побочных эффектов намного меньше [8].

Дексфенфлурамин оказался эффективным в отношении снижения веса на 10% от исходного у пациентов с ожирением. Так как его эффективность была доказана в клинических исследованиях, FDA одобрила его применение в апреле 1996 года [7]. После этого в США было отмечено около 85000 назначений в неделю данного препарата. Увеличилось также использование фенфлурамина и фенлураминафентермина (ｫfenphenｻ). Большинство назначений было сделано пациентам с небольшим избытком массы тела для потери нескольких фунтов, чем пациентам с ожирением. После того, как в нескольких клинических исследованиях было показано, что дексфенфлурамин эффективен в отношении потери веса в течение года, он был рекомендован для длительного применения с целью лечения ожирения [9].

В Европе широкое применение фенфлурамина и дексфенфлурамина отмечалось с начала 90х годов [7]. Во время этого периода все возрастающего использования данных препаратов сообщалось о большом количестве случаев дексфенфлурамининдуцированной легочной гипертензии по всей Европе. Сообщения о фенфлурамининдуцированной легочной гипертензии появились до 1981 года [10]. В Международном Исследовании первичной легочной гипертензии (The International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS)) по дизайну случайконтроль было обнаружено, что прием аноректиков, в основном производных фенфлурамина, ассоциировался с 10кратным повышением риска первичной легочной гипертензии по сравнению с контрольной группой [11]. У пациентов, принимающих аноректики более 3 месяцев, отмечалось 23кратное повышение риска по сравнению с контрольной группой.

Легочная гипертензия являлась не единственным серьезным побочным эффектом, отмеченным при приеме фенфлурамина и дексфенфлурамина. По данным многих сообщений, поражения клапанов сердца также были обусловлены приемом этих двух препаратов и особенно их комбинацией с фентермином. Летом 1997 года FDA обратилась с просьбой добровольного изъятия фенфлурамина и дексфенфлурамина [12]. Теоретически, фармакологическое действие фенфлураминсодержащих препаратов являлось причиной поражения легких и клапанов сердца. Причем не только действие фенфлурамина и дексфенфлурамина в отношении ингибирования обратного захвата серетонина в ЦНС, а также их активный метаболит норфенфлурамин, увеличивающий высвобождение серотонина, приводили к активации серотониновых рецепторов. Серотонин является мощным вазоконстриктором и может приводить к сужению сосудов легких [7]. Более того, высокий уровень серотонина является причиной гистологических изменений клапанов сердца у пациентов, получающих фенфлураминсодержащие препараты.

Фенилпрпаноламин синтетический катехоламин, являлся активным ингридиентом пищевых добавок для снижения веса, которые продавались без рецепта врача, а также входит в состав комбинированной терапии симптоматического лечения ринитов и воспалений верхних дыхательных путей. Снижение аппетита при его приеме происходит в результате стимуляции высвобождения норэпинефрина и допамина в центре насыщения гипоталамуса [13]. С конца 70х годов во многих публикациях и сообщениях FDA отмечалась связь приема фенилпропаноламина с геморрагическим инсультом. Так как ряд сообщений был представлен Йельским Универститетом (Yale University), то FDA и производители фенилпропаноламина присоединились к организаторам Hemorrhagic Stroke Project, исследованию с дизайном случайконтроль, для установления корреляции между приемом фенилпропаноламина и риском геморрагического инсульта [14]. Было сделано заключение, что увеличение риска геморрагического инсульта существует для женщин, принимающих анорексики, содержащие фенилпропаноламин. Хотя риск геморрагического инсульта был ниже среди принимающих фенилпропаноламин, FDA рекомендовало изъять фенилпропаноламинсодержащие препараты из торговли [15]. Данная просьба была выполнена, так как польза не превышала риск от приема данных препаратов.

Симпатомиметики. Симпатомиметики подавляют аппетит, стимулируя высвобождение норэпинефрина и допамина нервными окончаниями в центре насыщения гипоталамуса. Другие эффекты, вызываемые симпатомиметиками, такие как подавление желудочной секреции и повышение расхода энергии, возможно, также вносят свой вклад в подавление аппетита и снижение веса [13]. Бензфетамин, диэтилпропион, фендиметразин и фентермин являются симпатомиметиками, разрешенными к применению в США для снижения веса. При этом фентермин является самым назначаемым препаратом. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что фентермин проявляет одинаковую активность в отношении снижения веса как при непрерывном ежедневном его применении, так и при назначении короткими курсами. При этом потеря веса составляла от 5 до 15% от исходного у 60% пациентов [16,17]. Принимающие фентермин в сочетании с гипокалорийной диетой, добивались более существенного снижения веса по сравнению с пациентами, находящимися только на гипокалорийной диете [18]. Однако потеря веса при приеме фентермина обычно составляла 0,5 кг более чем за неделю по сравнению с плацебо, и к нему часто развивалась толерантность [13]. После того как появились результаты длительных исследований, в которых фентермин назначался в течении 36 недель [16], его рекомендуют для терапии коротким курсом.

Терапия фентермином должна быть лимитирована, и ее следует назначать пациентам с ИМТ > 30 кг/м² либо пациентам с ИМТ >27 кг/м², имеющим факторы риска [19]. К наиболее часто встречающимся побочным эффектам фентермина относятся нервозность, сухость во рту, запоры и артериальная гипертензия. В связи с этим назначение фентермина не рекомендуется пациентам с артериальной гипертензией и сопутствующей сердечнососудистой патологией. Также с осторожностью фентермин должен назначаться пациентам с тревожными и депрессивными состояниями, так как он может усугублять их проявления. Структура и фармакологическое действие фентермина близки к амфетамину. Следовательно, фентермин может вызывать физическую и психическую зависимость. В связи с этим пациентам, имеющим в анамнезе случаи лекарственной зависимости, не следует назначать фентермин.

Имеются данные, в которых отмечается связь между приемом фентермина и развитием легочной гипертензии, поражением клапанов сердца [20]. Однако большинство этих пациентов также принимали фенфлурамин и дексфенфлурамин в комбинации с фентермином. Хотя считается, что побочные эффекты со стороны легких и сердца вызваны приемом производных фенфлурамина, исследователи не могут однозначно исключить влияние фентермина на эти органы. В связи с этим пациенты, получающие фентермин, должны немедленно прекратить его прием и обраться к врачу при появлении одышки, чувства стеснения в груди, обмороков и снижения толерантности к физическим нагрузкам. Врачу, в свою очередь, необходимо будет оценить функции дыхательной и сердечнососудистой систем. Фентермин не следует принимать во время лечения ингибиторами моноаминоксидазы (МАО),

Сибутрамин. Сибутрамина гидрохлорид ингибирует обратный захват норэпинефрина, серотонина и допамина в ЦНС. Причем ингибирование захвата норэпинефрина (норадреналина) и серотонина происходит в три раза сильнее, чем допамина. Два активных метаболита сибутрамина также ингибируют обратный захват норэпинефрина и серотонина. Повышение уровней норэпинефрина и серотонина в ЦНС приводит к повышению чувства насыщения, что в свою очередь способствует меньшему потреблению калорий. Результаты одного исследования позволили предположить, что сибутрамин может также повышать уровень основного обмена. Однако данное предположение не подтвердилось в последующих исследованиях [13]. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что прием сибутрамина позволяет достигнуть более значительной потери веса по сравнению с плацебо [2125]. Потеря веса отмечалась даже у тех пациентов, которые принимали сибутрамин, не соблюдая гипокалорийной диеты, и не стремились к модификации образа жизни. Тем не менее потеря веса 510% от исходной с большим успехом достигалась теми пациентами, у которых прием сибутрамина сочетался с гипокалорийной диетой и модификацией образа жизни [21].

Исследования показали, что наибольшая потеря веса достигается приблизительно через 6 месяцев приема препарата и остается неизменной практически в течение года [2123]. Поскольку эффекты сибутрамина сохраняются, как минимум, в течение 12 месяцев, он может быть рекомендован для длительного лечения ожирения. В одном из исследований потеря веса через год составляла 5% и более у 40% пациентов, получающих сибутрамин, по сравнению с 810% пациентов, получающих плацебо. А снижение веса на 10% и более отмечалось у 13% в группе пациентов, получающих сибутрамин против 5%, получающих плацебо [22]. В другом небольшом исследовании было продемонстрировано, что 86% пациентов, сочетающих прием сибутрамина с очень низко калорийной диетой, добились потери веса 5% и более по сравнению с 55% пациентов, принимающих плацебо. При этом у 75% пациентов, получающих сибутрамин, сохранялся полученный результат в течение года по сравнению с 42% пациентов, получающих плацебо [23]. Исследования также показали, что на фоне потери веса, достигнутой приемом сибутрамина, отмечается улучшение показателей гликемии, липидного профиля, уровня мочевой кислоты и уменьшается абдоминальное ожирение [21,22,25].

В исследованиях, изучающих действие сибутрамина, было отмечено повышение уровней систолического и диастолического давления в среднем на 13 мм рт.ст. и частоты сердечных сокращений на 45 уд/мин. в группе, получающих активное вещество по сравнению с плацебо [19]. Пациентам с неадекватной компенсацией гипертонической болезни, ишемической болезнью сердца, другой кардиальной патологией, аритмиями, а также перенесшим инсульт, не следует принимать сибутрамин. Перед назначением, а также в процессе приема сибутрамина необходимо контролировать уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений. Повышение артериального давления и/или увеличение частоты сердечных сокращений во время терапии сибутрамином является поводом для снижения дозы препарата и даже его отмены. К другим наиболее часто встречающимся побочным эффектам сибутрамина относятся сухость во рту, анорексия, бессонница и запоры. В отличие от фенфлурамина и дексфенфлурамина, на сегодняшний день не известны случаи легочной гипертензии и поражения кардиальных клапанов, обусловленные приемом сибутрамина. Хотя, подобно фенфлурамину, сибутрамин ингибирует обратный захват серотонина, он не обладает способностью дополнительно стимулировать высвобождение серотонина из нервных окончаний [13].

Сибутрамин не следует принимать во время и в ближайшие 2 недели после лечения ингибиторами МАО изза риска повышения активности норэпинефрина и, как следствие этого, развития гипертонического криза, а также в связи с возможностью повышения активности серотонина и опасностью развития ｫсеротонинового синдромаｻ. К развитию ｫсеротонинового синдромаｻ может также привести прием сибутрамина с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина. Кроме этого, не рекомендуется прием сибутрамина с препаратами, способными вызывать повышение артериального давления. Сибутрамин метаболизируется изоэнзимом 3А4 цитохрома Р450. Его метаболизм может быть ингибирован кетоконазолом и эритромицином. Тем не менее считается, что это взаимодействие не имеет клинической значимости.

Сибутрамин следует назначать пациентам с ИМТ >= 30 кг/м² или пациентам с ИМТ >= 27 кг/м², имеющим факторы риска [19]. Прием сибутрамина рекомендуется сочетать с гипокалорийной диетой. Начальная доза составляет 10 мг однократно утром. Если потеря веса за 4 недели не составила более 1,5 кг, то доза препарата может быть увеличена до 15 мг. Врачам необходимо помнить о важности контроля артериального давления и частоты сердечных сокращений при коррекции дозы сибутрамина.

Орлистат (Ксеникал). В отличие от других препаратов для снижения веса орлистат является ингибитором желудочнокишечных липаз [19]. Орлистат ковалентно связывается с активным центром фермента, инактивируя его. Это препятствует гидролизации и последующему всасыванию жиров, поступающих с пищей. Снижение поступления жиров приводит к уменьшению поступления энергии и в дальнейшем к потере лишних килограммов. Так как основное действие орлистата реализуется в желудочнокишечном тракте, очень незначительное количество препарата попадает в системный кровоток.

Недавно были опубликованы результаты трех крупных рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, в которых изучалась эффективность орлистата [2628]. Во всех трех исследованиях в течение первого года пациенты, получающие и орлистат, и плацебо, соблюдали гипокалорийную диету. Чтобы по возможности поддержать достигнутый результат, на втором году все пациенты были переведены на эукалорийную диету. Все три исследования продемонстрировали достоверное снижение веса в конце первого года в группах,

Во всех трех исследованиях отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина и ЛПНП на фоне лечения орлистатом [2628]. Считается, что улучшение показателей липидного обмена не обусловлено потерей массы тела как таковой. Это связывается со способностью орлистата нарушать всасывание липидов. Соответственно уменьшается их поступление в печень, что в конечном итоге приводит к повышению чувствительности рецепторов гепатоцитов к холестерину ЛПНП [29]. Хотелось бы отметить, что в отличие от других препаратов для снижения веса, Medicaid рекомендует в первую очередь орлистат, именно благодаря его позитивному влиянию на липидный состав крови, не связанному со снижением массы тела [30].

Так как орлистат не всасывается в системный кровоток, он не обладает побочными эффектами, характерными для других препаратов для снижения массы тела. Наиболее часто встречаются симптомы со стороны желудочнокишечного тракта, так как повышается экскреция жиров [19]. Такие побочные эффекты, как боли в животе, недержание кала, метеоризм, увеличение частоты дефекаций и объема стула, ｫжирныйｻ стул и другие, встречаются у 95% пациентов, принимающих орлистат. У большинства пациентов эти симтомы проходят в течение четырех недель, но у некоторых они могут сохраняться до 6 месяцев и дольше. Уменьшить проявления со стороны кишечника можно, применяя диету с низким содержанием жиров (суточное потребление жира не должно превышать 30% общего калоража). Хотя прием орлистата не рекомендуется пациентам с синдромом холестаза, данных, указывающих на возможность формирования камней в желчном пузыре на фоне его приема, нет. Орлистат не рекомендуется также пациентам с синдромом мальабсорбции.

На фоне лечения орлистатом может нарушаться всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, E и К) и

В сочетании с гипокалорийной диетой орлистат применяется для длительной терапии ожирения пациентов с ИМТ >= 30 кг/м² или ИМТ >= 27, имеющим факторы риска [13,19]. а также для поддержания достигнутого результата. Он принимается трижды в день по 120 мг во время или в течение 1 часа после еды, содержащей жиры. Если пропускается прием пищи либо она не содержит жиров, то препарат принимать не следует. Пациентам необходимо рекомендовать поливитамины, которые лучше принимать за два часа до либо через 2 часа после приема орлистата. Также необходимо напомнить о важности соблюдения диеты с низким содержанием жиров во избежание возникновения побочных эффектов.

Множество исследований доказали, что даже незначительное снижение массы тела уменьшает риск развития сердечнососудистых и других осложнений [3,2628,36]. В рекомендациях по лечению ожирения указывается, что начальной задачей лечения является потеря 510% массы тела и поддержание достигнутого веса, а не достижение идеальной массы тела. Если в течение 6 месяцев не удается добиться снижения веса на 510% при помощи диеты, физических нагрузок, изменения образа жизни, то целесообразно назначение медикаментозной терапии, особенно пациентам, имеющим такие факторы риска, как гиперлипидемия, гипертензия, сахарный диабет. Хотя медикаментозная терапия приводит к потере только 515% массы тела у большинства пациентов, даже такое снижение веса приводит к значительному улучшению состояния здоровья. Кроме этого, как указывалось выше, результаты ряда исследований позволяют предполагать, что медикаментозная терапия в сочетании с модификацией питания повышает отдаленную эффективность лечения ожирения и дает возможность длительного поддержания массы тела после ее снижения.

Пациентам, выбирающим медикаментозную терапию, необходимо разъяснить, что ожирение является хроническим заболеванием.

Принимая решение о назначении медикаментозного лечения ожирения, необходимо учитывать наличие сочетанной патологии и сопутствующую лекарственную терапию. Краткая характеристика препаратов для лечения ожирения, их побочные эффекты и противопоказания к назначению перечислены в таблице 2.

1. PiSunyer FX. Medical hazards of obesity. Ann Intern Med. 1993; 119:65560.

2. McGinnis JM, Foege WH. Actual causes of death in the United States. JAMA. 1993; 270:220712.

3. Krauss RM, Winston M. Obesity: impact on cardiovascular disease. Circulation. 1998; 98:14726.

4. Expert Panel on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. Arch Intern Med. 1998; 158: 185567.

5. Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med. 2000; 160:13216.

6. Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes: a 1year randomized doubleblind study. Diabetes Care. 1998; 21:128894.

7. Langleben D. Relearning the lessons of history: anorexigens and pulmonary hypertension. Chest. 1998; 114:55S7S.

8. Weintraub M, Hasday JD, Mushlin AI et al. A doubleblind clinical trial in weight control: use of fenfluramine and phentermine alone and in combination. Arch Intern Med. 1984; 144:11438.

9. GuyGrand B, Apfelbaum M, Crepaldi G et al. International trial of longterm dexfenfluramine in obesity. Lancet. 1989; 2:11425.

10. Douglas JG, Munro JF, Kitchin AH et al. Pulmonary hypertension and fenfluramine. Br Med J. 1981; 283:8813.

11. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F et al. Appetitesuppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 1996; 335:60916.

12. Cardiac valvulopathy associated with exposure to fenfluramine or dexfenfluramine: U.S. Department of Health and Human Services interim public health recommendations, November 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997; 46:10616.

13. USP DI volume I: drug information for the health care professional. 21st ed. Englewood, CO: Micromedex; 2001.

14. Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM et al. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke. N Engl J Med. 2000; 343:182632.

15. Food and Drug Administration. Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services 2000 Nov 6. (Talk Paper T0058.)

16. Munro JF, MacCuish AC, Wilson EM et al. Comparison of continuous and intermittent anorectic therapy in obesity. Br Med J. 1968; 1:3524.

17. Truant AP, Olon LP, Cobb S. Phentermine resin as an adjunct in medical weight reduction: a controlled, randomized, doubleblind prospective study. Curr Ther Res Clin Exp. 1972; 14:72638.

18. Langlois KJ, Forbes JA, Bell GW et al. A doubleblind clinical evaluation of the safety and efficacy of phentermine hydrochloride (Fastin) in the treatment of exogenous obesity. Curr Ther Res Clin Exp. 1974; 16:28996.

19. Schrefer J, ed. Mosby GenRx: a comprehensive reference for generic and brand prescription drugs. 11th ed. St. Louis: Mosby; 2001.

20. McEvoy GK, ed. AHFS drug information. Bethesda, MD: American Society of HealthSystem Pharmacists; 2000.

21. Wadden TA, Berkowitz RI, Sarwer DB et al. Benefits of lifestyle modification in the pharmacologic treatment of obesity. Arch Intern Med. 2001; 161:21827.

22. McMahon FG, Fujioka K, Shingh BN et al. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: a 1year, doubleblind, placebocontrolled, multicenter trial. Arch Intern Med. 2000; 160:218591.

23. Apfelbaum M, Vague P, Ziegler O et al. Longterm maintenance of weight loss after a verylowcalorie diet: a randomized blinded trial of the efficacy and tolerability of sibutramine. Am J Med. 1999; 106:17984.

24. Hanotin C, Thomas F, Jones SP et al. Efficacy and tolerability of sibutramine in obese patients: a doseranging study. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998; 22:328.

25. McNeely W, Goa KL. Sibutramine: a review of its contribution to the management of obesity. Drugs. 1998; 56:1093124.

26. European Multicentre Orlistat Study Group. Randomised placebocontrolled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 1998; 352:16772.

27. Davison MH, Hauptman J, DiGirolamo M et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA. 1999; 281:23542.

28. Hauptman J, Lucas C, Boldrin MN et al. Orlistat in the longterm treatment of obesity in primary care settings. Arch Fam Med. 2000; 9:1607.

29. Cada DJ, Baker DE, Levien T. Orlistat. Hosp Pharm. 1999; 34:1195213.

30. National Association of Chain Drug Stores. Fast facts Medicaid and Xenical. Chain Pharm Pract Memo. 2000; 4(6):4.

31. CollazoClavell ML. Safe and effective management of the obese patient. Mayo Clin Proc. 1999; 74:125560.

32. Zhi J, Melia AT, Guerciolini R et al. The effect of orlistat on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:65966.

33. Colman E, Fossler M. Reduction in blood cyclosporine concentrations by orlistat. N Engl J Med. 2000; 342:11412. Letter.

34. Melia AT, Mulligan TE, Zhi J. The effect of orlistat on the pharmacokinetics of phenytoin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:6548.

35. Melia AT, Mulligan TE, Zhi J. Lack of effect of orlistat on the bioavailability of a single dose of nifedipine extendedrelease tablets in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:3525.

36. Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR et al. Longterm weight loss and changes in blood pressure: results of the trials of hypertension prevention, phase II. Ann Intern Med. 2001; 134:111.

37. Atkinson RL. A 33yearold woman with morbid obesity. JAMA. 2000; 283:323643.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.