Малярия: клиническая диагностика, химиотерапия и профилактика

А.М. Бронштейн, В.П. Сергиев
Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского Минздрава РФ, Москва
В.И. Лучшев, С.А. Рабинович
Кафедра инфекционных болезней, тропической медицины и эпидемиологии Российского государственного медицинского университета, Москва

Ситуация по малярии в мире не улучшается, а в ряде регионов ухудшилась. Малярия продолжает оставаться одной из серьезнейших проблем здравоохранения для многих регионов мира. Более 2 млрд человек живут в 100 странах тропического и субтропического климата, где риск заражения высок. Ежегодно в мире заболевают малярией около 110 млн человек, и от 1 до 2 млн человек, преимущественно дети до 5 лет, ежегодно умирают от малярии в этих странах. В тех государствах, на территории которых она была ранее ликвидирована, возрастает число "завозных" случаев малярии и вторичных случаев от завозных, продолжают отмечаться летальные исходы тропической малярии.

Рис. Жизненный цикл возбудителя малярии (из Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed.) >>>

В первой половине ХХ века малярия была самой серьезной тропической болезнью. В 50-х годах ВОЗ приступила к выполнению Глобальной программы ликвидации малярии. В результате обширных противомалярийных мероприятий в ряде районов заболевание удалось ликвидировать, в других оно было взято под контроль. Однако и в настоящее время малярия - наиболее широко распространенная в мире тропическая болезнь - является одной из серьезнейших проблем здравоохранения почти для 100 стран Азии, Африки, Южной Америки.
Более 2 млрд человек, или около половины населения Земли, живут в условиях риска заражения малярией. Ежегодно в мире заболевает 110 млн человек, из которых 90 млн - в Африке, в районах, расположенных к югу от Сахары, где преобладает тропическая малярия - наиболее тяжелая форма инфекции. По данным ВОЗ, каждый год от малярии умирает от 1 до 2 млн человек, причем в основном это дети в возрасте до 5 лет. В целом ситуация по малярии в мире не улучшается, а в ряде мест за последние 10 лет ухудшилась. Во многих районах мира, где происходят войны, в зонах социальных конфликтов или массового скопления беженцев, на территориях интенсивного хозяйственного освоения в связи с орошением ситуация драматически ухудшилась. Болезнь, в массе побежденная в 50-е годы, вернулась, и миллионы людей страдают и умирают [1 - 3].
Во многих эндемичных регионах мира у малярийных паразитов, преимущественно у Plasmodium falciparum, регистрируется резистентность к противомалярийным препаратам, которая нередко носит характер множественной устойчивости. Около 70 видов комаров, переносчиков малярии, выработали устойчивость к инсектицидам. Не увенчавшаяся успехом попытка во многих странах в 50 - 60-е годы истребить комаров широким применением ДДТ нанесла серьезный ущерб экологии. Сейчас ведутся активные работы по созданию противомалярийной вакцины, однако для этого потребуется как минимум еще 5 - 10 лет [1].

Таблица 1. Страны, эндемичные по малярии [1]

Ориентировочно около 9000 завозных случаев малярии в год регистрируется в странах Европы и Северной Америки среди людей, вернувшихся из регионов, где она распространена. Выезжающие в эндемичные по малярии страны часто не осведомлены о причинах заболевания малярией и путях ее профилактики. В одном из исследований установлено, что только 30% путешественников из Европы знали, что малярия передается через укусы комаров, активно нападающих в сумерках и на рассвете [4].
Помимо естественного заражения через укусы комаров человек может заразиться малярией при гемотрансфузии от зараженного донора. Ежегодно регистрируются случаи "прививной" малярии, заражение которой происходит при переливании крови или использовании нестерильных шприцев. Этому способствует рост наркомании. Передача малярии может произойти от больной матери плоду, чаще во время родов, реже - при прохождении паразитов через плаценту. При малярии, возникающей от введения возбудителя с зараженной кровью, не образуется тканевых стадий паразита.
Опасность состоит также в том, что в тех странах, где малярия отсутствует, врачи могут не распознать ее симптомы, не провести обследование и не назначить специфическую химиотерапию, и это в ряде случаев при соответствующей эпидемиологической ситуации может способствовать распространению малярии, а при тропической малярии создает угрозу жизни больного.
В бывшем Советском Союзе малярию удалось практически ликвидировать, сохранились лишь отдельные очаги в южных республиках. Однако сейчас она вновь активизировалась в Таджикистане и Азербайджане. В районах передвижения беженцев через границы малярия распространяется особенно быстро. В частности, чрезвычайно трудно проводить мероприятия по борьбе с малярией при передвижении беженцев из Афганистана и Таджикистана [5]. Ежегодно в России регистрируются сотни случаев "завозной" малярии, в том числе и в Москве, при этом в некоторых случаях тропической малярии вследствие поздней диагностики и/или неправильного диагноза отмечались летальные исходы. В России в 1991 г было зарегистрировано 106 случаев завозной малярии, в 1992 г. - 200, (5 больных умерли); в 1993 г. - 327, в 1994 г. - 336 (2 умерли), в 1995 г. - 413, в 1996 г. - 617 (3 умерли), в 1997 г. - 787 больных (4 умерли).
Опасность распространения малярии стоит настолько остро, что в 1992 г. ВОЗ созвала в Амстердаме специальное совещание министров здравоохранения и политиков из 107 стран для согласования глобальной стратегии борьбы с этой болезнью. До этого подобный мировой форум собирался только один раз - для обсуждения проблемы СПИДа. Ликвидация малярии, провозглашенная в 60-е годы, сейчас недостижима. Вместо этого определена новая цель - содействие максимально ранней диагностике и лечению больных, борьба с эпидемиями и проведение дифференцированной, с учетом местных условий, борьбы с переносчиками [1].

Возбудители

Малярию у человека вызывают четыре вида возбудителя: Plasmodium vivax - возбудитель трехдневной малярии, широко распространенный в странах Азии, Океании, Южной и Центральной Америки; P. ovale (овале-малярия) - возбудитель малярии типа трехдневной, ареал в основном ограничен Экваториальной Африкой, отдельные случаи зарегистрированы на островах Океании и в Таиланде; P. malariae - возбудитель четырехдневной малярии и P. falciparum - возбудитель тропической малярии, основной вид возбудителя в Экваториальной Африке, широко распространен в некоторых странах Азии, Океании, Южной и Центральной Америки.
Жизненный цикл развития возбудителей малярии сложен (рис. 1), размножение происходит бесполым и половым путем, со сменой хозяев. Половой цикл - спорогония - происходит в организме комаров рода Anopheles, где образуются спорозоиты - стадия, вызывающая заражение человека. Спорозоиты при укусе зараженного комара с его слюной попадают в организм человека, достигают печени, внедряются в гепатоциты и превращаются в шизонты. С этого момента начинается бесполое развитие паразита в гепатоцитах (первая стадия развития плазмодиев в организме человека) - тканевая или преэритроцитарная шизогония. В результате многократного деления тканевых шизонтов образуется большое количество тканевых мерозоитов, варьирующее в зависимости от вида возбудителя малярии. Мерозоиты поступают в кровоток, где внедряются в эритроциты. Тканевая шизогония не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями.

С начала развития паразита в эритроците начинается эритроцитарная шизогония, с которой связаны клинические проявления болезни. По мере роста паразита в эритроците развиваются бесполые (трофозоиты и шизонты) и половые формы - гаметоциты. Длительность одного цикла эритроцитарной шизогонии у P. vivax, P. ovale, P. falciparum - 48 ч, у P. malariae - 72 ч. Минимальная продолжительность инкубационного периода при малярии, обусловленной P.vivax - 12 - 17 дней, P. ovale - 16 - 18 дней, P. malariae - 18 - 40 дней и P. falciparum - 9 - 14 дней.
Для P. vivax и в меньшей степени для P. ovale характерны два типа тканевых шизонтов. Наряду с указанными выше тканевыми шизонтами, развитие которых происходит относительно быстро вслед за их образованием, часть тканевых шизонтов длительно сохраняется в тканях печени в состоянии покоя (так называемые гипнозоиты). Гипнозоиты активизируются либо через 6 - 8 мес после первичных проявлений, что характерно для штаммов с короткой инкубацией, либо через 10 - 14 мес (или позже, вплоть до 3 лет) у штаммов с длительной инкубацией.Именно гипнозоиты обусловливают отдаленные рецидивы после первичных проявлений или первичные приступы при малярии с длительной инкубацией.
Морфологические особенности эритроцитарных бесполых и половых форм плазмодиев позволяют проводить дифференциальный диагноз разных видов возбудителей малярии в препаратах крови - в толстой капле и тонком мазке. У P. falciparum в периферической крови в отличие от остальных видов возбудителей малярии обнаруживаются в основном кольцевидные стадии трофозоитов и взрослые гаметоциты. Остальные стадии этого вида возбудителя проходят развитие в капиллярах внутренних органов и попадают в периферическую кровь преимущественно при "злокачественном" течении тропической малярии, очевидно, вследствие нарушения микроциркуляции.

Патогенез и клинические проявления

Трехдневная, четырехдневная и овале-малярия являются доброкачественными инфекциями и почти никогда не приводят к летальному исходу, в то время как тропическая малярия при позднем и / или неадекватном лечении практически всегда ведет к смерти больного.
Возникновение лихорадочных приступов при малярии обусловлено гемолизом эритроцитов и выходом мерозоитов в плазму. Малярия, как правило, всегда ведет к анемии, в патогенезе которой имеет значение ряд факторов: внутрисосудистый гемолиз инфицированных эритроцитов, фагоцитоз клетками ретикулоэндотелия селезенки как инфицированных, так и неинфицированных эритроцитов, и секвестрация эритроцитов, содержащих зрелые паразиты, в костном мозге. Имеют значение также иммунные механизмы. Степень анемии зависит от вида паразита, а также от интенсивности и длительности инфекции. Тяжесть малярии у коренных жителей развивающихся стран усугубляется дефицитом железа и фолиевой кислоты в пищевом рационе.
Патофизиология тропической малярии и механизмы, ведущие к развитию тяжелых осложнений при тропической малярии (синдром " злокачественной малярии") , недостаточно ясны. В настоящее время концепция патогенеза злокачественной малярии основана на " механической" и "иммунологической" теориях с выделением основных патогенетических механизмов, ведущих к нарушению метаболизма, микроциркуляции, отеку легких, нарушению функции почек и свертывающей системы крови [6].
Основным механизмом развития осложнений при тропической малярии является скопление (секвестрация) инвазированных эритроцитов в сосудах внутренних органов, преимущественно головного мозга, а также почек, печени, кишечника, костного мозга, плаценты и др. Секвестрация эритроцитов сопровождается их адгезией к эндотелию сосудов, что ведет к нарушению микроциркуляции и, следовательно, к гипоксии тканей и анаэробному гликолизу с накоплением молочной кислоты [6].
Получены данные, свидетельствующие, что взаимодействие инфицированных эритроцитов, лимфоцитов и макрофагов способствует высвобождению ими интерлейкина-1 (IL - 1), фактора некроза опухоли (TNF) и других цитокинов, свободных окислительных радикалов, активации комплемента и образованию иммунных комплексов, повреждающих эндотелий сосудов и вызывающих адгезию эритроцитов [6].
Клинические проявления малярии зависят от иммунного статуса больного и вида возбудителя. У неиммунных в отношении малярии или больных с недостаточно выраженным иммунитетом (жителей неэндемичных регионов, беременных, детей младшего возраста, больных с тяжелой сопутствующей органной патологией) первые приступы могут протекать при очень низкой паразитемии, иногда не выявляемой микроскопически. Это диктует необходимость в случае предполагаемой возможности заражения малярией проводить повторное исследование крови через 12 ч, но не позднее чем через 24 ч.
У больных, обладающих частичным иммунитетом (взрослые коренные жители эндемичных зон) инфекция может протекать как паразитоносительство без клинических проявлений. Однако возможно обострение течения малярии у паразитоносителей, ведущее к развитию клинических проявлений болезни, при состояниях, ведущих к снижению иммунитета, - беременность, присоединение тяжелой органной патологии, сопутствующие бактериальные и вирусные инфекции, хирургические вмешательства, а также при выезде и длительном пребывании вне эндемичной зоны вследствие утраты иммунитета.
Трехдневная и овале-малярия. Выраженных различий в клинических проявлениях не отмечается. Заболевание начинается после короткой (12 - 17 дней) или длительной (10 - 14 мес) инкубации. За несколько часов или дней до возникновения лихорадки может отмечаться продромальный период (познабливание, субфебрилитет, недомогание, головная боль). Иногда наблюдается инициальная лихорадка неправильного типа продолжительностью от 2 до 5 дней. Следует отметить, что отсутствие типичных пароксизмов в этот период может быть причиной неправильного диагноза и поздней диагностики , особенно в сезон массовых вирусных респираторных заболеваний. Типичный пароксизм малярии протекает с чередованием фаз: озноб, жар, пот.
Обычно приступ начинается в первой половине дня с озноба. Температура тела достигает 39 - 40оС, а при последующих пароксизмах может превышать 41оС. Продолжительность этого периода от 15 мин до 2 - 3 ч. Озноб сменяется жаром. Кожа горячая, гиперемированная, некоторые больные в этот период возбуждены. Жар может сохраняться до 6 ч. В конце приступа температура начинает снижаться, жар сменяется профузным потоотделением. Продолжительность этого периода 1 - 2 ч, после чего, как правило, больной на короткое время засыпает. Следующий пароксизм наступает через день.
Если больной не получает специфическую терапию, то приступы повторяются в течение 3 - 6 нед, постепенно становясь более легкими, и затем самостоятельно прекращаются. Через 10 - 14 дней от начала заболевания отмечаются анемия, гепато- и спленомегалия, которые, как правило, выражены умеренно. У больных, не получавших специфическую терапию или неадекватно леченных, могут развиться ранние рецидивы, обусловленные активизацией эритроцитарной стадии возбудителя (в срок до 2 мес после окончания первичных проявлений), и отдаленные рецидивы (обычно через 6 - 8 мес). При рецидивах первые лихорадочные приступы наступают при более высоком уровне паразитемии вследствие частичного развития иммунитета и повышения пирогенного порога.
Серьезным, но редким осложнением трехдевной малярии является разрыв селезенки, требующий немедленного хирургического лечения.
Овале-малярия обычно протекает более легко, чем трехдневная, сопровождаясь более низкой паразитемией.
Четырехдневная малярия. Инкубационный период составляет от 3 до 6 нед. Начало болезни острое, с первого приступа устанавливается строгая периодичность приступов - через 2 дня на 3-й. Пароксизмы начинаются обычно в полдень. Они характеризуются наиболее длительным ознобом по сравнению с другими формами малярии. Длительность самого пароксизма также значительная и в среднем составляет 13 ч. Анемия, сплено- и гепатомегалия развиваются медленно и выявляются не ранее чем через 2 нед от начала заболевания.
Клинические проявления четырехдневной малярии при отсутствии лечения купируются самостоятельно через 8 - 14 приступов. Обычно бывает 1 - 3 рецидива, которые возникают после коротких (14 - 53 дня) ремиссий. Однако эритроцитарная шизогония на очень низком уровне может продолжаться многие годы. Вследствие возможности длительного сохранения в крови возбудителей четырехдневной малярии при отсутствии клинических проявлений болезни передача инфекции может произойти при переливании свежей или кратковременно (около недели) консервированной крови, а также при использовании инфицированных паразитами игл и шприцев. Описано заражение реципиента четырехдневной малярией от донора, который болел этой формой малярии 52 года назад. Среди особенностей четырехдневной малярии следует также отметить, как правило, низкую паразитемию, что затрудняет лабораторную диагностику [5].
Четырехдневная малярия обычно протекает доброкачественно. Однако в эндемичных зонах Африки отмечается корреляция между этой формой малярии и нефротическим синдромом, преимущественно у детей. На базальной мембране клубочков больных с нефротическим синдромом в эндемичных зонах обнаружены иммунные комплексы, в состав которых входит антиген P. malariae. Прогноз при этом поражении, как правило, плохой.
Тропическая малярия - наиболее тяжелая форма малярии. Поскольку болезнь уже в первые дни может принять опасное для жизни течение, необходимо максимально раннее выявление и лечение этой формы малярии. Расширение контактов со странами так называемого малярийного пояса способствует учащению завоза тропической малярии в Россию. Социальная напряженность, политическая нестабильность и массовая трансграничная миграция населения привели к стойкому присутствию тропической малярии в Таджикистане [5].
Инкубационный период составляет 8 - 16 дней. Продромальный период отмечается обычно у неиммунных больных и проявляется головной болью, миалгиями, познабливанием, тошнотой, поносом. Длительность этого периода - от нескольких часов до нескольких дней. У больных, впервые заразившихся тропической малярией, обычно наблюдается инициальная лихорадка. Через несколько дней после начала лихорадочного периода начинаются типичные пароксизмы. Особенностями пароксизмов при тропической малярии являются их малая продолжительность и выраженный озноб. Иногда пароксизмы наступают без озноба, на стадии жара. Температура быстро достигает 39 - 41оС и держится 12 - 24 ч.
Часто отмечается полиморфизм температурных кривых: от типичных пароксизмов через день до ежедневных и даже наступающих дважды в день приступов. Возможна постоянная лихорадка. При длительных ежедневных приступах вместо апирексии наблюдается субфебрильная температура.
Уже после первых приступов малярии развивается анемия, которая при тропической малярии более выражена, чем при других формах. Увеличение печени и селезенки отмечается обычно через неделю. В эти же сроки возможно появление желтухи и гиперферментемии. Подобная клиническая картина наблюдается при обычном течении тропической малярии, однако опасность этой формы заключается в том, что при поздней диагностике и лечении она может принять злокачественное течение. Особенно увеличивается риск при постановке диагноза позднее 6-го дня болезни.