Патогенетически значимые иммунобиохимические критерии вероятности рецидивирования острых воспалительных заболеваний в стадии ремиссии

Унгер Ирина Генриховна

14.00.16 – Патологическая физиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Новосибирск - 2001

Работа выполнена в Научном центре клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук г. Новосибирск

Научные руководители:
Доктор медицинских наук Ю.Г. Суховей
Доктор медицинских наук, профессор
Чл.- корр. РАМН Л.А. Трунова

Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук Д.Д. Цырендоржиев
Кандидат медицинских наук И.В. Кудрявцева

Ведущая организация: Новосибирская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ, г.Новосибирск

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Проблема большой распространенности рецидивирующих воспалительных процессов - одна из важнейших в современной медицине (Маянский А.Н., 1992; Кошельская Л.Л., 1993; Нефедова В.Е., 1993; Трунова Л.А., 1994; Старостина Н.М.с соавт., 1994; Ширинский В.С., Сенникова Ю.А., 1994; Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 1998, 2000). Характерным ­ является значительное возрастание количества рецидивирующих воспалительных заболеваний, поражающих наиболее трудоспособный возраст.(Сидоренко Г.И. с соавт., 1992; Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Орадовская И.В., 1992; Трунов А.Н., 1997; Лесков В.П., 1999). В отличие от заболеваний, имеющих хроническое течение, когда диагноз выставляется на основании критериев, изложенных в Международной классификации болезней (МКБ), все чаще регистрируются случаи повторных, острых воспалительных процессов различной этиологии и локализации, которые, основываясь на классификационных критериях, нельзя отнести к хроническим воспалительным заболеваниям. В то же время остается неясным, как трактовать возникновение у одного и того же пациента в течение года 5 – 6 эпизодов ОРВИ. В педиатрической практике существует такая категория, как «Часто, длительно болеющий ребенок» (ЧДБ). У взрослых данный термин официально не используется, однако, спектр заболеваний, которые можно отнести к данной группе, довольно широк. В частности, помимо ОРВИ, это относится и к повышенной частоте возникновения острого бронхита, когда, согласно официальным критериям, еще не выставлен диагноз хронического бронхита, рецидивирующим воспалительным заболеваниям ЛОР-органов, гнойно-воспалительным заболеваниям кожи, подкожной клетчатки и т.д. Можно сделать предположение о том, что повторные острые воспалительные заболевания являются наиболее ранним этапом формирования хронической патологии, длительность реализации которой зависит от целого ряда факторов, таких как генетическая предрасположенность, характеристика возбудителя, экологическая обстановка, климат, питание… (Абрамов В.В. 1992; Арефьева Н.А., Азанбаева Л.Ф. 1992; Трунов А.Н., 1996, 1997; Ковальчук Л.В., 2000).

Следует также зафиксировать особое внимание на том, что в период отсутствия явлений острого воспалительного процесса, пациенты, входящие в указанную группу, считаются здоровыми. Именно «считаются», так как повторяющиеся воспалительные процессы – признак нарушений в системе иммунитета (Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева В.С., 1989; Йегер Л.,1990; Беймуканова Г.К. с соавт., 1992; Ширинский В.С., Жук Е.А.,1991; Колесников А.П., Хабаров А.С., 2000). В связи с этим, термин «ремиссия», используемый для обозначения фазы течения хронического процесса, может быть применен и для обозначения периода «кажущегося здоровья» у взрослых пациентов, составляющих группу, условно названную, ЧДБ.

Патогенетические основы хронического воспаления изучаются достаточно интенсивно (Маянский Д.Н.,1991), в тоже время иммунобиохимические механизмы повторного возникновения острых воспалительных заболеваний на сегодняшний день исследованы недостаточно полно. В последнее время в литературе появились данные о том, что механизмы рецидивирования при различных типах патологии стереотипны, а возникновение того или иного вида заболевания обусловлено наличием «ранее компрометированной системы » (locus minorus resistenta) (Славянская Т.А., Сепиашвили Р.И., и соавт., 1999). В связи с этим можно сделать предположение, что адекватное воздействие на однотипные процессы может разорвать порочный круг и предотвратить повторное возникновение острого воспалительного заболевания и возможную хронизацию.

Таким образом, углубленное изучение иммунобиохимических критериев, отличающих период ремиссии пациентов, страдающих повторными острыми воспалительными заболеваниями, от аналогичных параметров здоровых лиц является актуальной проблемой. Перечисленные выше положения позволили сформулировать следующую цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ – Выявить патогенетически значимые иммунобиохимические изменения у лиц часто и длительно болеющих острыми воспалительными заболеваниями в период ремиссии, разработать принципы профилактики и реабилитации.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Провести определение уровней иммунобиохимических показателей в период ремиссии у лиц с повышенной частотой возникновения ОРВИ, бронхита, отита и фурункулеза.

2. Сравнить уровни изучаемых иммунобиохимических показателей в период ремиссии у лиц с повышенной частотой возникновения ОРВИ, бронхита, отита и фурункулеза с аналогичными нормативными значениями практически здоровых лиц.

3. Сравнить уровни изучаемых иммунобиохимических показателей в период

ремиссии у лиц с повышенной частотой возникновения ОРВИ, бронхита,

отита и фурункулеза между обследованными группами.

4. Сравнить уровни изучаемых иммунобиохимических показателей в период ремиссии у лиц с повышенной частотой возникновения ОРВИ, бронхита, отита и фурункулеза с аналогичными показателями в период острого воспалительного процесса в тех же группах.

5. Обосновать и сравнить методы профилактики и реабилитации в группах часто и длительно болеющих лиц в стадии ремиссии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено комплексное изучение показателей иммунобиохимического статуса пациентов, страдающих повышенной частотой возникновения повторных острых воспалительных заболеваний (ОРВИ, бронхиты, отиты, фурункулез), в периоде ремиссии в сравнении с аналогичными показателями здоровых лиц и пациентов, находящихся в острой фазе воспалительного заболевания.

Установлено, что у пациентов с различными видами повторных острых воспалительных заболеваний в период клинической ремиссии повышен уровень активационно-пролиферативных процессов, проявляющихся увеличением количества лимфоидных клеток, экспрессирующих рецепторы к трансферрину (CD 71+), L-селектину (CD34+), HLA-DR антигены, повышением концентрации иммуноглобулинов М и G, а так же увеличением уровня содержания аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, концентрации полифункционального белка -лактоферрина.

Впервые предложено использование пролонгированной схемы иммунокорригирующей терапии с применением иммуномодуляторов (тактивин, нуклеинат натрия) и комплексного препарата аминокислот в период ремиссии заболевания с целью предупреждения рецидивирования острых воспалительных процессов (ОРВИ, бронхиты, отиты, фурункулез).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Изучение особенностей иммунобиохимического статуса лиц с повторяющимися острыми воспалительными заболеваниями, в период клинической ремиссии позволяет выявить состояние активации иммунобихимических параметров, что необходимо учитывать в практической деятельности врачей различных специальностей (терапевты, хирурги, инфекционисты, дерматологи и др.), поскольку пациенты указанных групп нуждаются в проведении профилактических противорецидивных мероприятий.

Разработан комплекс иммунобиохимических критериев, отличающих пациентов с повторяющимися острыми воспалительными процессами в периоде ремиссии от таковых у практически здоровых лиц. Разработана терапевтическая тактика ведения часто и длительно болеющих пациентов с учетом иммунобиохимических особенностей периода ремиссии. Лечебные рекомендации, разработанные по результатам диссертации, используются в практической деятельности врачей иммунологов, хирургов, дерматологов, терапевтов, инфекционистов, диетологов, работающих в медико-санитарной части «Геолог» г. Тюмени, научных сотрудников Тюменского филиала Института питания РАМН.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Состояние клинической ремиссии у часто и длительно болеющих пациентов характеризуется повышенным уровнем активационно-пролиферативных процессов, проявляющихся увеличением количества лимфоидных клеток, экспрессирующих рецепторы к трансферрину (CD71+), L-селектину (CD34+), HLA-DR антигены, повышением концентрации IgМ и IgG, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, содержания лактоферрина.

2. Фагоцитарная активность нейтрофильного звена у пациентов в период клинической ремиссии в группах ЧДБ (за исключением пациентов, страдающих повторными отитами) снижена.

3. Назначение в период ремиссии пролонгированной монотерапии иммуномодуляторами (тактивин или нуклеинат натрия) приводит к уменьшению числа возникновения острых процессов, на фоне отсутствия нормализации лабораторных параметров иммунного статуса.

4. Использование терапии тактивином или нуклеинатом натрия в сочетании с комплексом аминокислот обеспечивает нормализацию лабораторных показателей и обусловливает более выраженное уменьшение возникновения числа острых процессов.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения работы доложены на V Нацио-нальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1996); Международном конгрессе по проблемам социальной, медицинской и психолого-педагогической реабилитации инвалидов (Тюмень, 1996); 111 Международном симпозиуме «Биологически активные добавки – нутрицевтики и их использование с профилактической и лечебной целью при наиболее распространенных заболеваниях» (Тюмень, 1997); Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья – 98» (Тюмень, 1998);1V Международном симпозиуме и V Чуйской научно-практической конференции «Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Бишкек, 1999); 2-ом Съезде иммунологов России (Сочи, 1999); 4-ом Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2001); на межлабораторном семинаре в лаборатории экологической иммунологии НЦ КиЭМ СО РАМН (Новосибирск, 2001 г.)

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность учреждений здравоохранения г. Тюмени: ГМУ МСЧ «Геолог», Тюменской городской инфекционной клинической больницы, ООО «Медицинский центр».
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, главы «Материалы и методы», глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает в себя 223 источник, из них 181 - отечественных, 42 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 10 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В настоящей работе представлены результаты клинического наблюдения и иммунологического обследования 205 человек, страдающих повышенной частотой возникновения острых воспалительных заболеваний (частые ОРВИ, повторные бронхиты, рецидивирующие отиты, повторные фурункулы). Из них мужчин 104 человека, женщин – 101. Все пациенты, в зависимости от локализации патологического процесса, были распределены на 4 подгруппы, условно названных ЧДБ1, ЧДБ2, ЧДБ3, ЧДБ4. Контрольную группу обследованных составили 51 практически здоровых лиц (22 мужчины и 29 женщин). Возраст обследованных от 18 до 47 лет. Пациенты обследованных групп находились под совместным динамическим наблюдением врачей-иммунологов, хирургов, терапевтов, ЛОР-врачей, медико-санитарной ча-сти «Геолог» и ООО «Медицинский центр», и на момент проведения лабораторного обследования были клинически здоровы.

Для проведения исследования использовалась венозная гепаринизированная кровь, из которой стандартными методами выделяли лейковзвесь, мононуклеарные клетки и сыворотку для дальнейшего исследования. Выход МНК составлял 70–80 %. Жизнеспособность клеток, окрашенных трипановым синим, составила 96-98 %.

В работе использованы следующие лабораторные методы:

1. Определение относительного и абсолютного содержания популяций и субпопуляций лимфоцитов и их функциональной активности методом непрямой иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител (МАТ), производства НПЦ «Медбиоспектр» г. Москва: CD38+ , CD8+, CD-4+, CD3+, CD71+, CD25+, CD34+, CD16+, определение экспрессии HLA-DR антигенов.

2. Фагоцитарная активность нейтрофилов оценивалась методом фагоцитоза пекарских дрожжей (Г. Фриммел , 1987).

3. Концентрацию сывороточных Ig А, М, G определялся методом радиальной иммунодиффузии (РИД) в геле по Manchini et al. (1965).

4. Для количественного определения циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) использовали метод преципитации раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ -6000) с концентрацией 3,5 % и 7,0 % (Гиневич Ю.А., 1974).

5. Определение концентрации лактоферрина в сыворотке крови выполнялось на тест-системах Лактоферрин-стрип D-4106 производства «Вектор-БЕСТ» по инструкции производителя.

6. Определение уровней аутоантител к нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови производилось с помощью тест-системы «ДНК-ТЕСТ» производства ПМЦ Сибмедприбор по инструкции производителя.

Полученные данные обрабатывались на персональном компъютере IBM при помощи стандартных статистических пакетов («SPSS 7.5 for Windows»). При обработке использовали определение средних значений, непараметрическое сравнение по критерию Вилконсона-Манна-Уитни; коэффициент корреляции Спирмена, многофакторный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Обследовано 205 пациентов, с повышенной частотой возникновения острых воспалительных заболеваний, в стадии ремиссии и относящихся в этот период к группе практически здоровых лиц т.

е. не имеющих клинических проявлений заболеваний. Всем пациентам входящих в группы ЧДБ1, ЧДБ2, ЧДБ3, ЧДБ4 было проведено иммунобиохимическое обследование. Аналогичное исследование было проведено в контрольной группе, состоящей из практически здоровых лиц. Полученные данные позволили провести сравнительный анализ как между опытными группами, так и с результатами контрольной группы.

Результаты обследования групп сравнения ЧДБ1 (повышенная частота возникновения ОРВИ), ЧДБ2 (повторные случаи острого бронхита), ЧДБ3 (рецидивирующий отит), ЧДБ4 (повторный фурункулез) свидетельствуют о наличии в период ремиссии во всех группах общих патогенетических механизмов развития воспалительного процесса (Табл. 1,2,3). Это выражается повышением в группах ЧДБ1, 2, 3, 4 по сравнению с контрольной группой уровня клеток, экспрессирующих CD71+, CD34+, CDDR+ (табл.1).

Изменения в гуморальном звене иммунной системы в группах сравнения также имеют общие тенденции, проявляющиеся в увеличении уровня содержания иммуноглобулинов классов М и G (табл.2).

Сходным для фагоцитарного звена иммунной системы в группах ЧДБ является снижение фагоцитарного числа нейтрофилов через 30 мин. от начала фагоцитоза (табл.3).

Характерный для всех групп сравнения повышенный уровень клеток-носителей рецепторов трансферрина, L-селектина и HLA-DR антигенов в ремиссии, как и повышенная концентрация иммуноглобулинов М и G свидетельствует о более высоком уровне активационно-пролиферативных процессов в группах ЧДБ на фоне отсутствия клинической манифестации.

Таблица 1. Показатели лимфоцитарно-клеточного звена иммунной системы пациентов групп ЧДБ 1, 2, 3, 4 и контрольной группы. (M±m)

* достоверность различия по сравнению с контрольной группой (p< 0.05)
** достоверность различия по сравнению с группой ЧДБ 1 (p< 0.05)
*** достоверность различия по сравнению с группой ЧДБ 2 (p< 0.05)
**** достоверность различия по сравнению с группой ЧДБ 3 (p< 0.05)

Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей гуморального звена иммунной системы групп ЧДБ и контрольной. (M±m)

* достоверность различия по сравнению с контрольной группой (p< 0.05)
** достоверность различия по сравнению с группой ЧДБ 1 (p< 0.05)
*** достоверность различия по сравнению с группой ЧДБ 2 (p< 0.05)
**** достоверность различия по сравнению с группой ЧДБ 3 (p< 0.05)

Таблица № 3. Сравнительная характеристика показателей фагоцитарной активности нейтрофилов групп ЧДБ и контрольной. (M±m)

* достоверность различия по сравнению с контрольной группой (p< 0.05)
** достоверность различия по сравнению с группой ЧДБ 1 (p< 0.05)
*** достоверность различия по сравнению с группой ЧДБ 2 (p< 0.05)
**** достоверность различия по сравнению с группой ЧДБ 3 (p< 0.05)

Наряду с общими для всех пациентов различных групп ЧДБ проявлениями, выделяется ряд особенностей, присущих отдельным группам.

Так, у пациентов составляющих группу ЧДБ4 отмечается повышенное содержание клеток, несущих рецепторы к интерлейкину 2 (CD25+) (табл.1). У лиц входящих в группы ЧДБ 2, 3, 4 выявлено повышенное содержание клеток с маркером CD38+, как адгезивной молекулы с широким диапазоном влияний, включая индукцию Т- и В- пролиферации, защиту В-клеток от апоптоза, повышение антигенпрезентирующей функции макрофагов. В отдельных группах установлено повышенное содержание клеток с маркерами CD25+ и CD38+. Их специфические функции, подтверждает факт наличия более высокого уровня активационно-пролиферативных процессов клеточного звена иммунной системы. Фагоцитарная активность нейтрофильно-фагоцитарного звена иммунной системы в большинстве групп (за исключением ЧДБ3) снижена (табл.3).

Можно предполагать, что состояние ремиссии у пациентов различных групп ЧДБ поддерживается повышенным уровнем активационно-пролиферативных процессов в лимфоцитарно-клеточном звене иммунной системы.

Безусловно, поддержание высокого уровня активности иммунокомпетентных клеток не может продолжаться бесконечно долго и снижение их функциональной активности должно приводить к повторному возникновению заболевания. Известно, что наличие воспалительного процесса должно сопровождаться деструктивно-дегенеративными изменениями, что подтверждается повышением уровня аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в стадии ремиссии у пациентов в группах ЧДБ1 и ЧДБ2 (табл. 4).

Таблица 4. Концентрация лактоферрина, аутоантител к антигенам нДНК и дДНК в сыворотке крови пациентов групп ЧДБ1 и ЧДБ2 в сравнении с нормативными значениями. (M±m)

* достоверность различия p< 0.05
** достоверность различия p< 0.01
*** достоверность различия p< 0.001

С учетом полученных данных была разработана программа реабилитации, которая предусматривала два аспекта: 1. Реабилитация иммуномодулирующими препаратами. 2. Повышенная функциональная активность органов и систем всегда сопровождается значительным расходом пластических и энергетических запасов. Кроме того, наличие выраженных деструктивных процессов, что подтверждалось высокими уровнями аутоантител к нативной и денатурированной ДНК, также свидетельствовало о необходимости поддержания регенераторно-пластического потенциала организма.

Таким образом, для достижения полноценной клинико-лабораторной ремиссии, предупреждения повторных обострений и возможной хронизации в группах пациентов помимо иммуномодулирующих препаратов, призванных воздействовать на измененный иммунный статус, целесообразно назначение дополнительного источника пластического материала.

Учитывая, что в группах больных ЧДБ1 и ЧДБ2 наибольшие отклонения от значений контрольной группы наблюдали в показателях лимфоцитарно-клеточного звена иммунной системы, основным препаратом для проведения иммунокоррекции в этих группах был выбран тактивин. Основным препаратом для иммунокоррекции в группе ЧДБ4 был выбран нуклеинат натрия (NaNu). Это было обусловлено тем, что он успешно применялся при лечении часто и длительно болеющих пациентов с упорно рецидивирующими гнойными инфекциями. Кроме того, известно, что NaNu оказывает стимулирующее действие на фагоцитарную систему, а у пациентов группы ЧДБ4 было выявлено достоверное снижение функциональной активности нейтрофилов.

Известно, что изолированное назначение иммуномодулирующих препаратов при лечении заболеваний с нарушенной функцией иммунной системы, несмотря на значительную эффективность и положительную динамику показателей,

не обеспечивает полной клинической ремиссии (Сепиашвили Р.И., 2000).

Как уже отмечалось выше, состояние ремиссии в изучаемых группах обеспечивается за счет поддержания повышенного уровня активационно-пролиферативных механизмов. Повышенный уровень активации и пролиферации клеток вообще и иммунокомпетентных клеток, в частности, нуждается в дополнительном поступлении пластического материала, который необходим для обеспечения полноценности репарационных процессов. С этой целью была использована вторая схема терапии, которая помимо иммуномодулятора включала также введение в организм пациента комплекса аминокислот.

Таблица 5. Динамика клинических характеристик в группах пациентов до и после лечения по предложенным схемам терапии. (M±m)

* достоверность различия p< 0.05
** достоверность различия p< 0.01
*** достоверность различия p< 0.001

Контрольное обследование проводили через год после окончания курса терапии. Клинический эффект оценивали с учетом анамнеза конкретного пациента, при этом внимание акцентировали на изменении характера течения инфекционно-воспалительного синдрома, маркирующего пациентов различных групп.

Полученные результаты лечения групп ЧДБ1, ЧДБ2, ЧДБ4 по двум схемам, демонстрируют, что назначение пролонгированной монотерапии иммуномодулятором (тактивин, нуклеинат натрия) приводит к отчетливой положительной клинической динамике (Табл. 5).

Результатом проведения терапии тактивином является клиническое улучшение состояния пациентов, проявляющееся в группе ЧДБ1 в снижении частоты возникновения ОРВИ, в группе ЧДБ2, в уменьшении частоты возникновения бронхита, в меньшей степени влияя на особенности течения и тяжесть заболевания. Монотерапия нуклеинатом натрия в группе ЧДБ4 снижает частоту возникновения фурункулов и тяжесть течения фурункулеза.

Однако, было установлено, что клиническое улучшение у пациентов обследованных групп, получавших монотерапию, не сопровождается нормализацией лабораторных показателей иммунного статуса (табл. 6, 7, 8).

У обследованных лиц группы ЧДБ1 сохраняются повышенные уровни показателей лимфоцитарно-клеточного звена иммунной системы, таких как Т-лимфоциты, хелперы\ индукторы, активированные Т-лимфоциты, при недостоверном снижении клеток, экспрессирующих рецепторы к трансферрину и L-селектину, не отмечается изменений показателей гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы, за исключением снижения концентрации IgМ до нормы (Табл.6).

У пациентов группы ЧДБ2 в результате курса иммуностимуляции тактивином нормализуется количество клеток – маркеров CD4+ и CD71+, уровень иммуно-глобулинов А и М, однако количество клеток, несущих маркер CD34+ хотя и снижается после лечения, но не достигает уровня его содержания у пациентов контрольной группы, а количество исходно повышенных CDDR+ после лечения продолжает повышаться. Кроме этого, данный курс терапии приводит к повышению уровня фагоцитарной активности нейтрофилов. Для пациентов группы ЧДБ4, получавших NaNu, характерно сохранение повышенного уровня маркера CD25+ и IgМ при возрастании маркеров CD8+, CD16+, CDDR+ (табл. 8) .

Таблица 6. Сравнительная характеристика показателей иммунной системы больных группы ЧДБ1 до и после лечения тактивином и тактивином и аминокислотным комплексом. (M±m)

* достоверность различия с контрольной группой (p< 0.01)
** достоверность различия с группой «до лечения» (p< 0.01)
*** достоверность различия между группами пролеченных по двум схемам (p< 0.01)

Таблица 7. Сравнительная характеристика показателей иммунной системы лиц группы ЧДБ2 до и после лечения тактивином. и тактивином и аминокислотным комплексом (M±m)

* достоверность различия с контрольной группой (p< 0.01)
** достоверность различия с группой «до лечения» (p< 0.01)
*** достоверность различия между группами пролеченных по двум схемам (p< 0.01)

Таким образом, очевидно, что назначение монотерапии иммуномодуляторами снижает частоту острых проявлений заболевания без нормализации лабораторных показателей иммунного статуса, что, вероятно, может являться причиной причиной их повторного возникновения через определенное время.

Проведение комплексных схем иммунотерапии вышеуказанными препарата ми в сочетании с введением аминокислот обеспечивает более выраженное и стойкое, по сравнению с монотерапией, клиническое улучшение, проявляющееся у пациентов группы ЧДБ1 как в снижении частоты возникновения ОРВИ (в том числе более чем у половины пролеченных отмечалось отсутствие заболеваемости ОРВИ в течение года), так и в снижении тяжести и длительности процесса с более стойким, по сравнению с монотерапией клиническим улучшением.

Таблица 8. Характеристика показателей иммунной системы группы лиц ЧДБ4 до и после лечения нуклеинатом натрия и нуклеинатом натрия и комплексом аминокислот (M±m)

* достоверность различия с контрольной группой (p< 0.01)
** достоверность различия с группой «до лечения» (p< 0.01)
*** достоверность различия между группами пролеченных по двум схемам (p< 0.01)

У лиц составляющих группу ЧДБ2 назначение комплексной схемы приводит не только к более выраженному сокращению частоты возникновения эпизодов острого бронхита, но и к снижению длительности их течения.

Назначение комплексной схемы лечения, включающей помимо нуклеината натрия дополнительное назначение аминокислот у пациентов группы ЧДБ4 приводит к положительной динамике, проявляющейся в значительном уменьшении числа возникновения фурункулов, вплоть до полного их исчезновения у 54,84% пролеченных, снижении тяжести течения фурункулеза (табл.8).

Особенно важным на наш взгляд является тот факт, что назначение комплексных схем иммунотерапии во всех группах приводит к нормализации лабораторных характеристик иммунного статуса, что, вероятно, и обусловливает более выраженное клиническое улучшение.

Таким образом, назначение предложенной комплексной схемы иммунотерапии, включающей помимо иммуномодулятора, введение комплекса аминокислот не только обусловливает более выраженную, по сравнению с монотерапией, положительную клиническую динамику, но и сопровождается процессом нормализации лабораторных иммунобиохимических показателей, то есть обеспечивает клинико-лабораторную ремиссию.

ВЫВОДЫ.

1. Для состояния ремиссии у пациентов с высокой частотой заболевания ОРВИ (группа ЧДБ1) характерно повышение уровня активационно-пролиферативных процессов,

проявляющихся достоверным увеличением количества лимфоидных клеток, экспрессирующих рецепторы к трансферрину (CD71+), L-селектину (CD34+), HLA-DR антигены, повышение концентрации IgМ и IgG, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сравнении с аналогичными лабораторными показателями практически здоровых лиц.

2. Состояние клинической ремиссии у пациентов с повышенной частотой заболевания бронхитом (группа ЧДБ2) характеризуется достоверно высоким, по сравнению с нормативными значениями, содержанием лимфоидных клеток, экспрессирующих рецепторы к трансферрину, L-селектину и HLA DR антигены, высокими концентрациями иммуноглобулинов класса М, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК и лактоферрина.

3. Состояние клинической ремиссии у пациентов с повышенной частотой заболевания отитом ( группа ЧДБ3) проявляется достоверно повышенным содержанием лимфоидных клеток, несущих маркеры активации (CD71+, CD34+, HLA DR+), иммуноглобулинов класса М и G, увеличением интенсивности фагоцитоза нейтрофилов при достоверном снижение CD4+ лимфоцитов.

4. По сравнению с контрольной группой состояние клинической ремиссии у пациентов с повышенной частотой заболевания фурункулезом (группа ЧДБ4) характеризуется снижением фагоцитарной активности нейтрофильного звена, повышением содержания уровня лимфоидных клеток, эксрессирующих рецепторы к трансферрину, интерлейкину 2 (CD25+), увеличением количества клеток с наличием HLA-антигенов II класса, антигена CD34+, экспрессируемого активированными лимфоцитами, а также повышением концентрации Ig М и IgG.

5. В условиях клинической ремиссии у обследованных лиц выявлен ряд закономерностей, объединяющих все группы ЧДБ и отличающих их от аналогичных характеристик здоровых лиц. Состояние клинической ремиссии в группах часто и длительно болеющих лиц характеризуется повышенным уровнем активационных маркеров лимфоцитарно-клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. Фагоцитарная активность нейтрофильного звена в большинстве групп (за исключение группы ЧДБ3) снижена.

6. Проведенные исследования демонстрируют диагностическую и прогностическую значимость определения в периферической крови больных в стадии ремиссии количества клеток, несущих кластеры дифференциации CD71+, CD25+, CDDR+, CD34+, иммуноглобулинов классов М и G, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, концентрации лактоферрина.

7. Результаты проводимой терапии часто и длительно болеющих лиц в период ремиссии с использованием препаратов тимуса, нуклеината натрия и комплекса аминокислот демонстрируют высокую эффективность. Назначение пролонгированной монотерапии иммуномодулятором (тактивин или нуклеинат натрия) в стадии ремиссии приводит к сокращению числа острых проявлений заболевания, но без нормализации оцениваемых лабораторных показателей. Использование терапии теми же препаратами в сочетании с комплексом аминокислот обеспечивает нормализацию лабораторных характеристик и сокращает количество острых проявлений заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Структура и распространенность иммунодефицитных состояний среди лиц, работающих вахтово-экспедиционным методом на Севере Тюменской области //Сборник научно-практических статей «ВИЧ-инфекция/СПИД».-Барнаул.-1994.- С. 136-142. (в соавт. с Суховей Ю.Г., Аргунова Г.А., Петров С.А., Береснева Л.А., Кириллова Е.А., Попков А.В., Рыбка А.Г.)

2. Лабораторные маркеры ИДС - синдрома, ассоциированного с частыми ОРВИ //Сборник-резюме 5-ого национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва 14-17 марта 1995 год. (в соавт. с Суховей Ю.Г., Аргунова Г.А., Береснева Л.А., Петров С.А., ПопковА.В )

3. Иммунологические особенности формирования хронических воспалительных процессов, обусловливающих инвалидность // Тезисы докладов и сообщений Международного конгресса по проблемам социальной, медицинской и психолого-педагогической реабилитации инвалидов. - Тюмень. - 2-5 декабря 1996 г. - С. 98-99. ( в соавт. с Суховей Ю.Г., Петров С.А., Аргунова Г.А.)

4. Изучение иммунологических механизмов реконвалесценции инфекционно-воспалительных заболеваний //Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Новокузнецкого института усовершенствования врачей. Новокузнецк. - 1997. - С. 43-44. (в соавт. с Суховей Ю.Г., Петров С.А., Аргунова Г.А.)

5. Иммунологические механизмы в формировании хронизации инфекционных процессов //Тезисы докладов секции «Экология и здоровье» Российской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Саратовской губернии. - Саратов. - 10-11 сентября 1997 г. - С.102-103. (в соавт. с Суховей Ю.Г., Петров С.А., Аргунова Г.А.)

6. Иммуноэкологические подходы к проблеме вторичных иммунодефицитных состояний //Тезисы докладов и сообщений международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья».-Тюмень. – 16-19 сентября 1997г. - С. 306-307. ( в соавт. с Суховей Ю.Г., Петров С.А., Аргунова Г.А.)

7. Опыт применения биологически активных добавок в лечении пациентов с вторичными иммунодефицитными состояниями //Тезисы докладов III Международного симпозиума «Биологически активные добавки - нутрицевтики и их использование с профилактической и лечебной целью при наиболее распространенных заболеваниях». - Тюмень. - 1997. - С. 113-114. (в соавт. с Суховей Ю.Г., Петров С.А., Аргунова Г.А., Воробьев И.А.)

8. Вторичные иммунодефицитные состояния в практике врача-клинициста. Методические рекомендации / Тюмень, 1998. – 26с. (в соавт. с Суховей Ю.Г., Матаев С.И., Нигинский Е.М., Береснева Л.А., Петров С.А., Аргунова Г.А.)

9. Вторичные иммунодефицитные состояния в офтальмологии. Методические рекомендации / Тюмень, 1998. – 23 с. ( в соавт. с Суховей Ю.Г., Петров С.А., Коновалова Н.А., Аргунова Г.А., Нигинский Е.М.)

10. Место алиментарного фактора при хроническом воспалении //Тезисы докладов международного симпозиума «Питание XXI века: медико-биологические аспекты, пути оптимизации. – Владивосток, 7-9 октября 1999. – С.30-31. (в соавт. с Суховей Ю.Г., Осипова Л.П., Петров С.А., Воробьев И.А.)

11. Особенности иммунного статуса в различных клинических группах часто и длительно болеющих (ЧДБ). //Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции с международным участие «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». – 21 –24 мая 2001г., Санкт-Петербург. ( в соавт. с Суховей Ю.Г., Береснева Л.А., Аргунова Г.А.)

Соискатель Унгер И.Г.


СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АК – комплекс аминокислот
ТФ - трансферрин
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ЦИК – циркуклирующие иммунные комплексы
ЕК, NК – натуральные киллеры
ЧДБ – часто и длительно болеющие
ИКО – серия моноклональных антител
CD – кластер дифференцировки
МКА – моноклональные антитела
HLA – Human Leucocyte Antigens
МКБ – международная классификация болезней
Ig – иммуноглобулин
МНК – мононуклеарные клетки
NaNu - нуклеинат натрия
ИЛ - интерлейкин
ОРВИ – острые респираторно-вирусные инфекции
ОРЗ – острое респираторное заболевание
ПЭГ - полиэтиленгликоль
РИД - радиальная иммунодиффузия
РНК – рибонуклеиновая кислотаи