Использование малых доз H2-блокаторов III поколения в лечении диспепсии

Алексеенко С.А., Логинов А.Ф., Максимова И.Д.
Дальневосточный государственный медицинский университет, Хабаровск;
Главный военный клинический госпиталь,
38-я поликлиника Департамента здравоохранения, Москва.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – достаточно распространенное заболевание, число пациентов, обращающихся за медицинской помощью, постоянно увеличивается. Темп возрастания ГЭРБ в течение последнего десятилетия возрос настолько, что в 1997 г. на Европейской гастроэнтерологической неделе (Бирмингем) было выдвинуто положение – "ХХ век – век язвенной болезни, ХХI век – век ГЭРБ".

Симптомы ГЭРБ различной степени выраженности среди взрослого населения выявляются у 40–50%, а у 10–15% больных рефлюкс-эзофагитом при отсутствии адекватной терапии возникает пищевод Баррета. При этом состоянии риск развития аденокарциномы пищевода увеличивается более чем в 30 раз.

Основной причиной ГЭРБ в настоящее время считают длительное воздействие кислого желудочного содержимого слизистой оболочки нижней трети пищевода. Многослойный плоский неороговевающий эпителий, выстилающий пищевод, не приспособлен к нормальному функционированию в условиях низкого рН, из-за чего в эпителиальной выстилке развиваются воспалительные изменения, а при продолжающемся длительном (годы) хроническом воздействии желудочного содержимого в эпителии пищевода происходят изменения структуры клеток. Формируются клетки по типу псевдотолстокишечного эпителия, а позже – структуры, подобные эпителию тонкой кишки с формированием диспластического эпителия (пищевода Баррета).

Основная задача, стоящая перед лечащим врачом при лечении ГЭРБ, – полная ликвидация или максимальное урежение эпизодов заброса кислого желудочного содержимого через нижний пищеводный сфинктер в пищевод. В нормальных условиях показатели рН в пищеводе близки к нейтральным из-за отсутствия в эпителии пищевода кислотопродуцирующих эпителиальных клеток и составляют 6,0–6,5–7,0. При гастроэзофагеальном рефлюксе происходит снижение рН менее 4,0, что может сопровождаться характерной клинической картиной – развитием изжоги, чувством дискомфорта или болевым синдромом в области нижней трети грудины. Рефлюкс желудочного содержимого происходит практически у всех людей, этому могут способствовать переедание, тучность, быстрая еда, сопровождающаяся заглатыванием большого объема воздуха, физическая нагрузка сразу после приема пищи, повышение внутрибрюшного давления при метеоризме, беременности. Но возникающее при этих ситуациях закисление пищевода обычно не вызывает изменений слизистой оболочки нижнего отдела пищевода в силу достаточной редкости и кратковременности эпизодов рефлюксов. В тех случаях, когда продолжительность снижения рН до 4,0 и ниже в пищеводе составляет 5% суточного времени (более 1 ч суммарно), развивается клиническая картина ГЭРБ с субъективными ощущениями и видимыми эндоскопическими и морфологическими изменениями. Повреждающее влияние соляной кислоты и пепсина желудочного содержимого на эпителий пищевода является основным разрешающим фактором развития ГЭРБ, но в основе этого заболевания чаще лежит нарушение моторной функции пищевода и нижнего пищеводного сфинктера.

Наиболее часто при описании эндоскопически видимых изменений пищевода используется модифицированная классификация Savary–Miller (табл. 1).

Таблица 1. Классификация рефлюкс-эзофагита по Savary–Miller в модификации Carisson и соавт. (1996 г.)

Периодической изжогой, отрыжкой кислым при отсутствии видимых органических поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) страдают до 20% населения. В соответствии с Римскими критериями II подобные состояния отнесены к неязвенной диспепсии. Эти состояния могут протекать у пациентов длительно – годами, при невыраженной симптоматике – без обращения за медицинской помощью. Лечение неязвенной диспепсии, так же как и других функциональных заболеваний в соответствии с Римским консенсусом, включает два этапа:

1. – ликвидация симптомов диспепсии;
2. – симптоматическое лечение, как поддерживающая терапия или терапия "по требованию".

Если лечение на первом этапе может носить более "интенсивный" характер с применением сильных ингибиторов кислотопродукции для уменьшения срока купирования клинических симптомов, то второй этап – поддерживающая терапия или периодический прием медикаментов при рецидиве симптомов диспепсии – более длительный, но и не требует, как правило, использования мощных ингибиторов секреции соляной кислоты.

Не менее важным аргументом использования Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов в лечении язвенной диспепсии может служить доказанный факт отсутствия у большинства пациентов с неязвенной диспепсией разницы в уровне кислотопродукции по сравнению со здоровыми людьми. Эти данные позволяют обосновать тезис о необходимости меньшего ингибирования кислотопродукции для достижения клинического эффекта у больных неязвенной формой функциональной диспепсии.

В распоряжении лечащих врачей в настоящее время есть различные группы медикаментов, позволяющие влиять на все звенья патогенеза и использовать различные варианты подходов к лечению диспепсии. Наиболее часто используемой группой препаратов являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), при развернутой клинической картине и выраженных эндоскопических изменениях позволяющие устранить проявления заболевания, достичь эндоскопической ремиссии при ГЭРБ и уменьшить выраженность и частоту клинических проявлений при диспепсии. После купировании этих изменений позже назначаются препараты других групп (Н2-блокаторы, прокинетики, антациды). Подобная схема терапии получила название поэтапно уменьшающейся терапии (Step down) [1]. Несколько иной алгоритм выбора медикаментозной терапии заключается в дифференцированном подборе препаратов тех или иных групп в зависимости от частоты и выраженности клинических проявлений. При выборе подобной тактики ведения пациентов решающими критериями выбора препарата являются жалобы больных и эндоскопическая картина изменений со стороны дистального отдела пищевода.

Несмотря на достаточно широкое распространение препаратов ИПП, на рынке продолжают появляться генерические препараты Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов III, наиболее распространенного поколения, снижающих продукцию соляной кислоты. Этому способствуют характеристики Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов: незначительное влияние на систему цитохрома Р-450, достаточная кислотоингибирующая активность, большая терапевтическая широта и незначительное взаимодействие с другими препаратами. Сохранению популярности этой группы препаратов способствует и их оптимальное сочетание по коэффициенту цена/качество. К недостаткам Н2-блокаторов можно отнести снижение их кислотоингибирующей активности при длительном (несколько месяцев) приеме и присутствующий у некоторых ранних представителей этой группы синдрома рикошета, поэтому в случае необходимости длительного лечения при выраженной ингибиции соляной кислоты в настоящее время все большее место отводится препаратам, блокирующим перенос ионов водорода из цитоплазмы париетальной клетки в просвет желудка – ингибиторам протонного насоса [2–4].

Таблица 2. Динамика клинических симптомов у пациентов, завершивших монотерапию фамотидином 10 мг (n=49)

С учетом этого спектр показаний для применения Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов несколько сузился. Наиболее значимыми показаниями для их использования в настоящее время считаются: комбинация Н2-блокаторов с ИПП в схемах эрадикационной терапии и при лечении ГЭРБ при недостаточной клинической эффективности монотерапии ИПП, лечение язвенной болезни, не ассоциированной с хеликобактерной инфекцией, профилактика стрессовых симптоматических изъязвлений при выполнении операций на органах брюшной полости, нейрохирургических или кардиохирургических вмешательствах, а также профилактика рецидива кровотечения из эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ. В последнем случае чаще используются инъекционные формы препаратов [5, 6].

Высокая эффективность и сохраняющаяся популярность Н2-блокаторов III поколения послужила поводом к появлению новой формы фамотидина (кваматела) – выпуску таблеток с уменьшенным в 2 раза количеством действующего вещества – 10 мг по сравнению с 20 мг фамотидина в стандартной таблетке. Основное показание для этой формы фамотидина – симптоматическая терапия диспепсии, связанной с повышенной кислотностью желудочного содержимого, т.е. прием по требованию для купирования диспепсических нарушений при неязвенной диспепсии, ГЭРБ. Хотя фамотидин уступает ИПП по силе и длительности антисекреторного влияния, вместе с тем он обладает некоторыми свойствами, отсутствующими у ИПП, что определяет его преимущества перед последними в ряде клинических ситуаций. Так, кроме основного действия – угнетения секреции соляной кислоты – фамотидин обладает способностью тормозить синтез пепсина, стимулировать кровоток в слизистой оболочке желудка, усиливать слизеобразование и синтез простагландинов и может стимулировать пролиферативные процессы в желудочном эпителии. Таким образом, фамотидин не только уменьшает агрессивные свойства желудочного сока, но и способствует улучшению трофики слизистой оболочки, т.е. восстанавливает баланс между агрессивными и защитными факторами [2, 5, 7, 8]. В России широкой известностью пользуется препарат "Квамател" (фамотидин). Недавние исследования показали, что квамател обладает еще одним уникальным эффектом, который отсутствует у ИПП, – он является активным антиоксидантом [9]. Указанные особенности позволяют с максимальным успехом использовать фамотидин при эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки трофического генеза, сопровождающихся окислительным стрессом. Всеми перечисленными свойствами в полной мере обладает и описываемая лекарственная форма фамотидина – препарат “Квамател мини”.

В ранее выполненных клинических исследованиях были подробно изучены свойства 20 мг формы фамотидина в таблетках и в растворе для внутривенного введения, предложены наиболее рациональные, на взгляд авторов, дозировки, кратность приема и длительность терапии фамотидином. С появлением лекарственной формы с уменьшенным количеством активного препарата возникла необходимость оценки в клинических условиях адекватности ингибирования кислотопродукции в случае развития состояний, применение кваматела мини при которых рекомендовано заводом-производителем.

Исследование выполнено в Дальневосточном государственном медицинском университете (Хабаровск), Главном военном клиническом госпитале и 38-й поликлинике Департамента здравоохранения г. Москвы.

Задачи исследования

1. На основании рекомендованных заводом-производителем показаний к применению препарата проверить его лечебные свойства в ходе открытого нерандомизированного исследования.
2. Оценить эффективность препарата при его эпизодическом (“по требованию”) применении (при наличии соответствующих жалоб пациента).
3. Оценить возможность применения медикамента в амбулаторных условиях без динамического наблюдения за пациентом.
4. Оценить степень и длительность ингибирования кислотопродукции по результатам внутрижелудочной рН-метрии при применении кваматела мини (фамотидина 10 мг в таблетках) при однократном или длительном приеме (в суточной дозе 10–20 мг).

Используемая форма

Использована лекарственная форма фамотидина (препарат “Квамател мини”) в таблетках по 10 мг, по 14 таблеток в конвалюте. Разовые и суточные дозы: применены стандартные рекомендованные дозировки – по 1 таблетке 1 или 2 раза в сутки.

Характеристика пациентов: свойства препарата “Квамател мини” оценивали у группы больных из 49 человек (17 женщин, 32 мужчины) в возрасте от 21 до 56 лет (средний возраст 36,4±4,7 года), масса тела в пределах 63–97 кг, рост от 167 до 184 см. Длительность жалоб составляла от 4 мес до 11 лет. Все больные принадлежали к европеоидной расе. Показаниями к назначению кваматела мини являлось наличие у больных диспепсических нарушений – изжоги, кислой отрыжки, чувства тяжести после приема пищи. В ходе предварительного обследования больных исключали пациентов с эрозивно-язвенными поражениями пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. В группу не включали пациентов с выраженными нарушениями функции печени или почек, заболеваниями сердечно-сосудистой системы с проявлениями сердечной недостаточности 2–3-й степени. Исключали использование медикаментов, влияющих на уровень кислотопродукции или репарантов. Лечение назначали методом сплошной выборки при обращении больного в поликлинику или поступлении в гастроэнтерологическое отделение. Рекомендованная доза препарата составляла 10 мг однократно в сутки, при недостаточном эффекте суточную дозу увеличивали до 20 мг за два приема (утром и вечером). Длительность лечения – 14 дней. Оценку эффекта проводили по всей группе в целом.

Дополнительно к квамателу мини пациенты могли принимать только антациды (алмагель, маалокс) в первые 2–3 сут.

Выраженность симптомов диспепсии оценивали по пятибалльной шкале Likert. Оценка симптомов соответственно балльной шкале:

1 балл – не беспокоит (симптом отсутствует);

2 балла – причиняет незначительное беспокойство (можно не обращать внимание, если не думать об этом);

3 балла – умеренно беспокоит (не удается не замечать, но не нарушает дневную активность или сон);

4 балла – сильно беспокоит (нарушает дневную активность или сон);

5 баллов – крайне беспокоит (значительно нарушает/временно делает невозможной дневную активность или сон, требуется отдых).

Степень ингибирования кислотопродукции оценивали при проведении рН-метрии с использованием аппаратов мониторирования Digitrapper Mk III (Synectics Medical AB, Швеция), Гастроскан-24 (Исток-Система, Россия) или при краткосрочной рН-метрии на аппаратах Гастроскан-5 или АГМ-03 (Исток-Система, Россия).

Результаты

Исходно у пациентов преобладали изжога (39 больных), отрыжка кислым (у 9 больных). Выраженность симптомов – от 3,7 до 4,8 балла, в среднем – 4,3 балла (табл. 2). У 38 пациентов на фоне приема 10 мг препарата “Квамател мини” в сутки в течение 14 дней выраженность диспепсических симптомов уменьшилась на 2,7 балла, 11 пациентам через 3–6 сут от начала лечения дозу фамотидина увеличили до 20 мг в связи со слабым терапевтическим эффектом, выраженность симптомов при окончании наблюдения в этой группе составила 2,1 балла. Стойкое купирование симптомов диспепсии или их значительное уменьшение и урежение у 36 пациентов отмечено к 5-м суткам приема фамотидина. Достаточный по мнению пациентов эффект однократного приема 10 мг кваматела мини наступал в течение 1,5–2 ч после приема препарата у 38 человек, 11 пациентов расценили однократный прием как недостаточный, им на 3–7-й день дозу увеличили до 20 мг/сут. Время приема препарата в настоящем исследовании не было фиксированным. При первом и контрольных осмотрах уточняли время суток, когда у пациента возникали диспепсические проявления (днем, после приема пищи, ночью) и рекомендовали прием препарата за 1–2 ч до возможного времени появления жалоб.

У 34 пациентов оценена степень и длительность ингибирования кислотопродукции; 21 пациенту проведена суточная внутрижелудочная рН-метрия, 9 больным – краткосрочная рН-метрия. Результаты исследования приведены в табл. 3. Время до повышения уровня рН 4,0 и выше достоверно не различалось как при разовом приеме, так и при курсовом, также не выявлено достоверных изменений времени наступления эффекта от приема препарата в разное время суток. Прием 10 мг фамотидина эффективно уменьшал кислотопродукцию (см. табл. 3) и приводил к урежению эпизодов изжоги у большинства пациентов уже в первые 3–4 сут приема.

Таблица 3. Результаты рН-метрии до и после приема 10 мг фамотидина

В течение всего времени лечения у пациентов не было отмечено изменений, которые могли быть расценены как побочные действия терапии фамотидином. Отклонений в объективном статусе больных, показателей общих гематологических и биохимических данных крови при лечении квамателом мини в течение 14 сут не отмечено ни у одного пациента оцениваемой группы.

Таким образом, фамотидин в дозе 10 мг (препарат “Квамател мини”) является эффективным средством для купирования симптомов желудочной диспепсии. Использование этого препарата особенно привлекательно с учетом критерия стоимость/эффективность. Несмотря на существование более мощных ингибиторов кислотообразования – ИПП, ниша использования фамотидина с появлением в арсенале врачей кваматела мини может быть расширена, в том числе для лечения пациентов с симптомами неязвенной диспепсии, неэрозивных форм ГЭРБ, а также для длительной поддерживающей терапии и профилактики различных кислотозависимых заболеваний. Обладая большой терапевтической широтой, минимальным числом побочных действий, квамател мини может использоваться в амбулаторной практике как гастроэнтерологами, так и врачами общей практики.

Литература

1. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Григорьев П.Я. и др. Терапия кислотозависимых заболеваний. Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2003; 4: 1–15.
2. Белоусова Е.А. Квамател – новый эффективный препарат в терапии эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Фармация 1996; 3: 46.
3. Исаков В.А. Основы Маастрихтского соглашения. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997; 5: 106–8.
4. Калинин А.В. Язвенная болезнь от патогенеза к лечению. Фарматека. 2002; 9: 64–73.
5. Леонова M.B., Белоусов Ю.Б. Н2-блокаторы в гастроэнтерологической практике, Гедеон Рихтер. М., 1996.
6. Никифоров П.А., Базарова М.А., Никитина С.А. и др. Применение Н2-блокаторов в терапии кровотечений из гастродуоденальных язв и профилактике их развития. РМЖ. 2001; 3 (2): 74–5.
7. Чорбинская С., Гасилин В., Булгаков С. Современные противоязвенные препараты и их взаимодействие с другими лекарственными средствами. Glaxo Wellcome. M., 1998.
8. Хомерики Н., Хомерики С. Квамател в лечении язвенной болезни, ассоциированной с HP. Врач. 1998; 9: 6–7.
9. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Скрытые аспекты клинического применения Н2-блокаторов. Фарматека. 2002; 9: 9–16.

www.medicusamicus.com