Цетуксимаб, добавленный к комбинации химиотерапии и бевацизумаба, ухудшил выживаемость и качество жизни при метастатическом колоректальном раке

Достижения генной инженерии широко применяются в повседневной помощи онкологическим больным. Так, бевацизумаб (Bevacizumab), препарат из  гуманизированных моноклональных антител против  фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF), в сочетании с химиотерапией на основе фторпиримидинов используется в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке (КРР).

При метастазах и/или прогрессировании КРР стал применяться и другой подобный препарат: цетуксимаб (Cetuximab), представляющий собой химерические моноклональные антитела IgG1 против рецептора фактора роста эпидермиса (epidermal growth factor receptor - EGFR): он эффективен в качестве монотерапии или в сочетании с иринотеканом.
В настоящей работе (под названием CAIRO2), проведенной в Нидерландах,  исследовали, возможно ли повысить эффективность лечения метастатического КРР за счет добавления цетуксимаба к схеме: капецитабин (capecitabine) + оксалиплатин (oxaliplatin) + бевацизумаб.

Методы и ход исследования.

Работа представляла собой испытание III фазы с открытыми названиями препаратов.

В исследование включались взрослые больные с гистологически подтвержденным КРР, которые не получали адъювантной химиотерапии в течение 6 месяцев перед рандомизацией.  У них функциональный статус по ВОЗ был 0 или 1 (балл 0 – полная активность, как до заболевания, балл 1 – неспособность выполнять только тяжелую работу); до вступления в исследование наблюдались удовлетворительные показатели функции костного мозга, печени и почек. У всех пациентов были метастазы, не  подлежащие хирургическому лечению.

В контрольной группе лечение было следующим. Капецитабин давали  внутрь в дозе 1000 мг/м2 площади поверхности тела два раза в день в 1 и 14 дни цикла. В первый день цикла внутривенно вводили оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 и бевацизумаб в дозе 7,5 мг/кг массы тела.Программа лечения в экспериментальной группе включала те же препараты + цетуксимаб, который в первый день первого цикла вводили внутривенно в дозе 400 мг/м2, а затем  - еженедельно в дозе 250 мг/м2. В каждой группе было 368 больных.

Указанные циклы проводились 1 раз в 3 недели. В обеих группах оксалиплатин вводили не более чем в шести циклах, чтобы предотвратить тяжелую периферическую сенсорную нейропатию. В то же время, с 7-го цикла разовая доза капецитабина повышалась до 1250 мг/м2. Лечение у больных обеих групп продолжали до прогрессирования КРР, смерти или наступления неприемлемых побочных эффектов.

Медиана числа циклов в контрольной группе составила 10, в экспериментальной группе – 9.

Побочные реакции классифицировали по 3-й версии общих критериев токсичности Национального института рака США.

Об ответе опухоли на терапию судили по данным КТ с применением критериев RECIST (критерии оценки ответа солидных опухолей - the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Качество жизни оценивали по вопроснику Европейской организации по исследованиям и лечению рака.

Основным критерием сравнения эффективности лечения между двумя указанными группами служила выживаемость без прогрессирования. В качестве второстепенных критериев использовали: общую выживаемость, частоту побочных эффектов, частоту ответа опухоли, влияние мутации гена KRAS и экспрессии EGFR на исход.
Медиана наблюдения составила около 2 лет (23 месяца).

Результаты.

Примечательно, что среди женщин в контрольной группе выживаемость без прогрессирования была значительно выше, чем в экспериментальной группе, но такого различия среди мужчин не наблюдалось.

В экспериментальной группе (получавшей цетуксимаб) наихудшие показатели выживаемости без прогрессирования наблюдались при мутации гена KRAS.  В контрольной группе  такой закономерности не выявлено. Достоверно большая частота побочных эффектов 3-4 степени в экспериментальной группе объяснялась именно осложнениями со стороны кожи (главным образом, сыпи наподобие акне).

Статистически значимой оказалась следующая закономерность: чем  больше были выражены осложнения со стороны кожи, тем выше была выживаемость без прогрессирования. Так при кожной реакции 0-1 степеней это показатель составил 7,8 мес., а при кожной реакции3 степени – 11,4 мес.

По данным исследования качества жизни, в контрольной группе пациенты отмечали некоторое улучшение общего состояния, чего не наблюдалось в экспериментальной группе (различие статистически достоверно).

Выводы.

Полученные результаты свидетельствуют о нецелесообразности сочетания антител  против VEGF и против EGFR при далеко зашедшем КРР.

Tol J. et al.  Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. February 5, 2009; 360: 563-72.

www.medicusamicus.com