Золедроновая кислота улучшает результаты лечения рака молочной железы у женщин в пременопаузе

Оптимальное лечение гормонально-чувствительного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в пременопаузе до сих пор служит предметом дебатов среди специалистов.  Доля таких больных в данной возрастной категории весьма значительна (около 62%). У более старших женщин (в постменопаузе) достоверно установлено преимущество ингибиторов ароматазы над  тамоксифеном, однако пока не ясно, имеется ли такое преимущество в пременопаузе. В настоящее время при РМЖ у пациенток в пременопаузе  стандартным подходом в лечении является применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с тамоксифеном. Считается, что такое сочетание не менее эффективно, чем химиотерапия, но определенно менее токсично.

Терапия бифосфонатами подавляет развитие костных метастазов и предотвращает потерю костной ткани. Один из препаратов этой группы -  золедроновая кислота предотвращает рассасывание костной ткани при лечении ингибиторами ароматазы как в пременопаузе, так и в постменопаузе при ранних стадиях РМЖ. Накапливаются данные о том, что золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами: ингибирует ангиогенез, опухолевую инвазию, адгезию опухолевых клеток в костях, индуцирует апоптоз; кроме того, наблюдается синергизм этого препарата с химиопрепаратами. Есть указания и на иммуномодулирующий эффект золедроновой кислоты.
Настоящее исследование было посвящено, главным образом, оценке эффективности золедроновой кислоты в сочетании с гормональным лечением у больных РМЖ в пременопаузе.

Методы и ход исследования.

В работу, проведенную в клиниках Австрии, было включено 1803  женщин в пременопаузе (медиана возраста 45 лет, около 4/5 - старше 40 лет), больных РМЖ I-II стадией, с наличием в опухолевой ткани рецепторов к эстрогенам и/или прогестерону.
Пациенток в соотношении 1:1:1:1 разделили на 4 равные группы.
После операции они получали гозерелин (аналог гонадотропин рилизинг-гормона) в дозе 3,6 мг подкожно каждые 28 дней в сочетании либо с тамоксифеном (20 мг в сутки внутрь), либо с нестероидным ингибитором ароматазы анастрозолом  (1 мг в сутки внутрь). Каждый из этих двух режимов лечения проводился либо в сочетании с золедроновой кислотой, либо без нее. Дозировка этого препарата была 8 мг внутривенно каждые 4 недели в первой фазе исследования – в 1999-2000 гг, а после того, как уже было набрано 254 больных, доза этого препарата была сокращена до 4 мг каждые полгода, согласно полученным к тому времени данным о его токсичности.
Предоперационную химиотерапию большая часть больных не получала (около 90%). В послеоперационном периоде химиотерапия не проводилась. После операции лучевую терапию проводили согласно утвержденным в каждом учреждении протоколам.
Главным критерием сравнения групп была выживаемость, свободная от заболевания.
В качестве второстепенных критериев выступали: безрецидивная выживаемость, общая выживаемость.
Каждые 3 месяца определяли функцию почек.
Медиана наблюдения за больными составила около 4 лет (47,8 мес). 

Результаты.

У больных, получавших золедроновую кислоту, риск прогрессирования РМЖ  был снижен на 33%, а риск рецидива – на 32%.
При сравнении больных, получавших анастрозол с пациентками, принимавшими тамоксифен,  существенного различия в выживаемости, свободной от заболевания, выявлено не было (отношение риска 1,1).
У пациенток, которые получали только анастрозол,  по сравнению с больными, получавшими тамоксифен, была выше частота артралгий (25% против 12 %) и костных болей (28% против 21%), но ниже частота полипов эндометрия (1,5% против 8,9%).
У больных, получавших золедроновую кислоту, несколько чаше отмечались костные боли (35% против 25%), артралгии (24% против 18%) и лихорадка (9% против 2%). Частота существенных подъемов уровня креатинина была очень мала: у 99% уровень этого показателя не превышал 1,1 мг/дл.

Выводы.

Адъювантное применение золедроновой кислоты существенно повышает выживаемость, свободную от заболевания, у женщин в пременопаузе с РМЖ ранней стадии. Отсутствие различия в этом показателе  между группами анастрозола и тамоксифена можно объяснить доминирующей ролью гозерелина в подавлении эстрогенной активности. Кроме того, длительное применение гозерелина может снижать уровень андрогенов, тем самым, уменьшая субстрат для действия анастрозола.

Gnant M. et al. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med.  February 12, 2009;360: 679-91.

www.medicusamicus.com