Клиническая эффективность и безопасность Дорназы альфа в лечении бронхолегочного процесса у детей, больных муковисцидозом
По такой теме 02.07.04 Воронковой А.Ю. на заседании Диссертационного НИИ Детской гематологии МЗ РФ была защищена диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Работа выполнена в Научно-клиническом отделе муковисцидоза ГУ Медико-генетического научного центра РАМН.
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Муковисцидоз (МВ) это - мультисистемное заболевание, поражающее дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочную железу, слюнные, потовые железы, репродуктивную систему. При этом патология дыхательных путей является главной причиной осложнений и летальности (более чем в 90% случаев) при муковисцидозе. Рецидивирующие респираторные эпизоды (РЭ) (бронхиты, пневмонии, бронхиолиты), как правило, заканчиваются формированием порочного круга, включающего увеличение вязкости мокроты, обструкцию дыхательных путей, инфекцию и частые воспаления (Koch C, Hoiby N.S., 1993).
Патологические вязкоэластические свойства секрета бронхов у больных МВ обусловлены главным образом наличием двух макромолекул - мукоидных гликопротеидов и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Главным источником ДНК являются ядра распадающихся полиморфноядерных нейтрофилов. Высокая концентрация ДНК (а у больных МВ она достигает, по данным разных источников, от 3 до 15 мг/мл мокроты) считается одним из основных факторов накопления патологически вязкого инфицированного секрета бронхов (Shak S, Capon D J, Hellniss R., 1990). В 1988 году фирмой "ГЕНЕНТЕК, ЛТД" США была клонирована и воспроизведена по рекомбинантной технологии точная копия природного человеческого фермента ДНазы, который расщепляет внеклеточную ДНК - рекомбинантная человеческая ДНаза. Этот препарат Дорназа альфа (ПУЛЬМОЗИМ®) фирма “Хоффманн-Ля Рош ЛТД”, Швейцария, представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы 1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях Дорназа альфа вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных и значительно снижала ее вязкоэластические свойства и улучшала мукоцилиарный клиренс (Shak S, Capon D J, Hellniss R, 1990).
В настоящее время имеются литературные сообщения о высокой эффективности ПУЛЬМОЗИМА как муколитического, так и противовоспалительного препарата (Hodson M.E., 1995г., Сергеева Л.М.,1999г.), однако показания к его применению были строго регламентированы - Пульмозим применяли у детей старше 5 лет и взрослых больных МВ, с показателями объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) >40%.
Вышеизложенное диктует необходимость дальнейших исследований клинической эффективности и безопасности длительного применения Пульмозима у детей, больных муковисцидозом разного возраста, включая и детей младше 5 лет, больных с МВ с различной степенью поражения бронхолегочной системы, в том числе и у тяжелых больных (ОФВ1 ≤ 40%).
Исследование проводилось по правилам "Качественной клинической практики" (GCP) с разрешения этического комитета ГУ МГНЦ РАМН.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить клиническую эффективность и безопасность Дорназы альфа (Пульмозима) у детей, больных муковисцидозом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для изучения клинической эффективности и безопасности Дорназы альфа (Пульмозима) было обследовано 108 пациентов, регулярно наблюдаемых в научно-клиническом отделе муковисцидоза (руководитель отдела - профессор д.м.н Н.И.Капранов) ГУ Медико-генетического научного центра РАМН (директор - академик РАМН, профессор В.И.Иванов) на базе отделения медицинской генетики Российской детской клинической больницы МЗ РФ (главный врач - профессор, д.м.н. Н.Н.Ваганов) в период с 1999 по 2003 г.г.
Исследование проводилось в течение 3-х лет. Ретроспективное изучение историй болезни в течение 1 года, предшествовавшего назначению Пульмозима с последующим наблюдением за больными в течение 2 лет применения Пульмозима. Пульмозим применялся однократно в дозе 2,5мг в виде ингаляций через компрессорный небулайзер. Всем больным перед началом терапии Пульмозимом проводился пробный курс лечения, когда контролировались общее самочувствие, характер откашливания, физикальная картина в легких, показания функции внешнего дыхания (ФВД) до начала лечения и через 2 недели после начала терапии,
Дети, длительно получавшие Пульмозим и закончившие исследование, составили основную группу из 62 человек, которая была разделена на 2 группы:
I группа - дети младше 5 лет получавшие Пульмозим - 10 человек (16,6%);
II группа - дети 6 лет и старше получавшие Пульмозим- 52 человек (83,4%):
Вторая группа была разделена по тяжести течения бронхолегочного процесса по данным показателей ФВД на 2 группы. В качестве критерия по общепринятому дизайну по протоколам II-III фазы клинических исследований Дорназы альфа в мировой практике был взят показатель ОФВ1. Согласно относительным значениям этого показателя больные разделились на 2 группы:
IIA - группа больных со среднетяжелым течением бронхолегочного процесса - показатели ОФВ1 >40% от должного - 42 ребенка (80,7%);
IIБ - группа тяжелых больных (ОФВ1 < 40%) 10 детей (19,3%);
Контрольная группа детей (40 человек), сопоставимая с изучаемой группой по возрасту, полу, тяжести течения МВ, отличалась от основной группы только отсутствием в базисной терапии препарата Пульмозим. В контрольной группе также были выделены группа детей младше 5 лет - группа III (10 человек), IV группа детей 6 лет и старше была разделена по данным ОФВ1 на группу IVА со среднетяжелым состоянием бронхолегочной системы по данным ОФВ1 (20 человек) и группу IVБ - дети 6 лет и старше с тяжелым состоянием бронхолегочной системы (ОФВ1 ≤40%) (10 человек).
Среди детей, получавших Пульмозим, у 13 больных старшей возрастной группы с хроническим высевом Pseudomonas aeruginosa (Ps. Aeruginosa) в течение года исследовалась динамика маркеров воспаления в крови (ответ лимфоцитов периферической крови на фитогемагглютинин (ФГА) и чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона) и в мокроте (нейтрофильная эластаза (НЭ), интерлейкин-8 (ИЛ-8), экстракция белка). Показатели изучались повторно (5 раз в течение года) - до начала терапии и через 1,5 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев применения Пульмозима. В исследовании эти больные были разделены на 2 группы согласно данным микробиологического анализа - группа А - больные без высева мукоидной формы Ps. aeruginosa и группа Б - больные с высевом мукоидной формы Ps. aeruginosa.
ВЫВОДЫ
1. Тяжесть бронхолегочных нарушений при муковисцидозе нарастает с возрастом и коррелирует со степенью снижения функции внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ), нутритивного статуса (МРИ), наличием мукоидной формы Ps. аeruginosa и выраженностью воспаления (нейтрофильная эластаза, белок, Il-8 и другие).
2. Результаты проведенных нами исследований и клинических наблюдений свидетельствуют о том, что Пульмозим может применяться при муковисцидозе у больных всех возрастных групп.
3. По нашим данным Пульмозим был более эффективен у больных младшей группы (дети в возрасте от 2 до 5 лет): МРИ увеличился на 4%; частота респираторных эпизодов сократилась на 38%; длительность курсов внутривенной антибактериальной терапии уменьшилась на 35%.
4. Больные старшего возраста, получавшие Пульмозим в течение двухлетнего периода, имели достоверно лучшие клинико-функциональные показатели (МРИ, ОФВ1, ФЖЕЛ, частота респираторных эпизодов и длительность курсов внутривенной терапии), чем пациенты контрольной группы (p<0,05). Наиболее выраженный положительный эффект от терапии Пульмозимом был получен в группе пациентов со средней тяжестью поражения легких. К концу терапии показатели ФВД и МРИ оставались выше стартовых в средней и тяжелой группах: ОФВ1 и ФЖЕЛ на 1,4% и 2,4%, МРИ на 3,07% и 1,97% соответственно. ЧРЭ достоверно снизилась на 40% в группе средней тяжести и осталась прежней в тяжелой. Длительность курсов внутривенной АТ сократилась на 7% и 24% соответственно.
5. Противовоспалительное действие Пульмозима характеризовалось динамикой маркеров воспаления: снижением содержания белка и нейтрофильной эластазы в мокроте у больных первой группы (немукоидная синегнойная инфекция); уменьшением признаков воспаления в периферической крови в виде достоверного повышения чувствительности лимфоцитов к антипорлиферативному действию дексаметазона у больных первой группы (p=0,02) и достоверным повышением противовоспалительного ответа лимфоцитов периферической крови на ФГА (p<0,05) во второй (мукоидная синегнойная инфекция).
6. При применении Пульмозима у 29,7% детей выявлены побочные эффекты в первые 2 недели от начала терапии: фарингит - у 9,6%, ларингит - у 13,3%, ринорея - у 3,2%, гипертермия - у 1,6%, бронхоспазм - у 4,8% больных. Тем не менее, большинству этих больных Пульмозим не отменяли, т.к. у 70% из них побочное действие купировалось самостоятельно в течение 2 недель. Катамнестические клинические наблюдения (более двух лет) свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов и нежелательных явлений при длительном применении Пульмозима.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Раннее назначение Пульмозима способствует улучшению функции легких, профилактике респираторных эпизодов, снижению воспалительной активности в легких, и его следует включать в базисную терапию сразу после установки диагноза.
2. Пульмозим может назначаться больным муковисцидозом всех возрастных групп.
3. Пульмозим может назначаться больным муковисцидозом при любой степени поражения бронхолегочного процесса.
4. При применении Пульмозима требуется его пробное назначение для определения переносимости и клинической эффективности (в течение двух недель).
5. При назначении Пульмозима не следует отменять традиционную муколитическую терапию. При выраженном ответе на терапию Пульмозимом можно постепенно отменить другие муколитические препараты.
6. Детям раннего возраста Пульмозим ингалируется через лицевую маску.
7. Проведение кинезитерапии необходимо при ингаляции Пульмозима, и она должна быть соотнесена с наступлением максимального муколитического эффекта у конкретного больного.
Ваш комментарий