Антикоагулянты

Антикоагулянты (anticoagulantia; греч. anti- против + лат. coagulans, coagulantis вызывающий свертывание) — лекарственные средства, снижающие свертываемость крови путем угнетения образования фибрина. Различают А. прямого и непрямого действия.

    Антикоагулянты прямого действия тормозят образование фибрина как при введении их в организм, так и in vitro. К препаратам этой группы относят средне- и низкомолекулярные гепарины, концентрат естественного А. антитромбина III (кибернин) и натрия гидроцитрат. Среднемолекулярные гепарины представляют собой препараты стандартного нефракционированного гепарина — натриевую и кальциевую его соли (гепарин натрий и гепарин кальций). Низкомолекулярные гепарины, полученные из стандартного гепарина путем деполимеризации, включает дельтапарин натрий, эноксапарин натрий, надропарин кальций, ревипарин натрий и парнапарин натрий. Механизм действия стандартного нефракционированного гепарина связан с торможением активности тромбина и в меньшей степени — с инактивацией факторов IXa, Ха, XIa, XIIa, калликреина и некоторых других факторов гемостаза. Антикоагулянтная активность гепарина проявляется при наличии кофакторов, среди которых наиболее важным является белок антитромбин III, обеспечивающий 80% естественной антикоагулянтной активности крови.

    Кроме угнетающего влияния на свертываемость крови гепарин тормозит активность гиалуронидазы, уменьшения вследствие этого проницаемость сосудов. Однако проницаемость сосудов головного мозга и почек под влиянием гепарина возрастает. Гепарин уменьшает агрегацию тромбоцитов, несколько повышает фибринолитические свойства крови. Гепарин ускоряет коронарный и почечный кровоток, обладает гипотензивным действием, способностью снижать содержание холестерина и b-липопротеинов. Гиполипидемическое действие гепарина связано с повышением активности липопротеиновой липазы. Подавляя кооперативное взаимодействие T- и B-лимфоцитов, гепарин оказывает иммунодепрессивное действие. Под влиянием гепарина повышается диурез, увеличивается выделение из организма мочевой кислоты и ионов натрия. При внутривенном введении антикоагуляционный эффект гепарина натрия развивается быстро (в течение нескольких минут) и продолжается 4—5 ч (в зависимости от дозы). При подкожном введении этого препарата эффект наступает через 40—60 мин, достигает максимума через 3—4 ч и продолжается 8—12 ч.

    Низкомолекулярные гепарины по сравнению со стандартным гепарином в большей степени угнетают Xa фактор свертывания крови и в меньшей — тромбин, слабее влияют на проницаемость сосудов. Антиагрегационное действие препаратов этой группы незначительное, за исключением эноксапарина натрия, у которого антиагрегационная активность выражена сильнее, чем антикоагулянтная. Антитромбин III угнетает активность тромбина и других факторов свертывания крови — IXa, Ха, XIa, XIIa. Натрия гидроцитрат, используемый только для консервирования крови, связывает свободные ионы кальция, которые участвуют в образовании тромбопластина и в процессе перехода протромбина в тромбин.

    Общее показание к применению А. — склонность к тромбообразованию. В частности, среднемолекулярные гепарины используют при остром инфаркте миокарда для предотвращения или ограничения тромбообразования, при тромбозах и эмболиях магистральных вен и артерий, сосудов головного мозга, глаза, при ДВС-синдроме, переливании крови в послеоперационном периоде у больных с тромбоэмболией в анамнезе, при операциях на сердце и сосудах, для предупреждения свертывания крови в аппаратах искусственного кровообращения. Низкомолекулярные гепарины применяют главным образом для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен. Антитромбин III показан для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений при врожденной и приобретенной недостаточности этого фактора, в т.ч. при проведении гемодиализа.

    Противопоказание к антикоагулянтной терапии — риск возникновения кровотечений. Абсолютными противопоказаниями служат предшествующая склонность к геморрагиям, тяжелая артериальная гипертензия с неадекватной реакцией на гипотензивную терапию, геморрагическая ретинопатия, варикозное расширение вен пищевода, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, желудочно-кишечные поражения со склонностью к спонтанной кровоточивости, открытая пептическая язва, полипоз или дивертикулез кишечника, кровоточащие опухоли, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, церебральный атеросклероз у пожилых больных, аневризмы сосудов головного мозга, внутричерепные кровотечения, тяжелая диабетическая ретинопатия, подострый бактериальный эндокардит, травматические поражения ц.н.с. Относительные противопоказания — атеросклеротическая артериальная гипертензия, плохо контролируемая гипотензивными средствами, алкоголизм, стеаторея, тяжелый геморрой.

    Общие побочные эффекты средне- и низкомолекулярных гепаринов: геморрагии, аллергические реакции, тромбоцитопения. При длительном применении среднемолекулярных гепаринов возможны снижение содержания антитромбина III в крови, остеопороз, обратимая алопеция. При парентеральном введении низкомолекулярных гепаринов иногда возникают гематомы, некроз в месте инъекции. Гематомы в месте введения могут образовываться и при внутримышечном введении среднемолекулярных гепаринов. При использовании антитромбина III побочные реакции (головокружение, тошнота, неприятный вкус во рту, боли в грудной клетке, лихорадка) наблюдаются редко.

    Наиболее опасное осложнение терапии А. — геморрагические реакции. Риск развития геморрагических осложнений увеличивается при сочетанном применении гепарина с А. непрямого действия и с препаратами, уменьшающими агрегацию тромбоцитов. Алкалоиды спорыньи, тетрациклин, антигистаминные средства, а также никотин ослабляют действие гепарина. В случае появления геморрагических осложнений А. отменяют, при гепаринотерапии в случае необходимости назначают антагонист гепарина — протамина сульфат, образующий с гепарином неактивные комплексы.

    Во избежание развития геморрагических осложнений антикоагуляционная терапия должна проводиться под тщательным контролем за состоянием свертывающей системы крови. При гепаринотерапии обычно определяют время свертывания крови (в первую неделю лечения не реже 1 раза в 2 дня, в последующем — 1 раз в 3 дня). Важное значение имеет также определение фактора VII, т.к. он является наиболее лабильным и кровотечения могут возникать при снижении уровня лишь этого фактора, даже при нормальной концентрации факторов II, XI и X. Учитывая, что гематурия является одним из ранних признаков передозировки А., необходимо периодически исследовать мочу.

    Основные А. прямого действия, их дозы, способы применения, формы выпуска приводятся ниже.

    Антитромбин III (кибернин) — лиофилизированное сухое вещество для инъекций во флаконах (500 МЕ и 1000 МЕ) в комплекте с растворителем (1 мл готового раствора содержит 50 МЕ действующего вещества). Вводится парентерально, дозы определяются индивидуально в зависимости от недостаточности или расхода (при гемодиализе) антитромбина III. При введении препарата в дозе 1 МЕ/кг активность антитромбина III в крови пациента повышается примерно на 1% нормального уровня этого фактора. В профилактических целях препарат вводят по 1000—2000 МЕ в день. При лечении начальная доза препарата составляет 1000—2000 МЕ, последующая — 2000—3000 МЕ. Препарат вводят по 500 МЕ через каждые 4—6 ч либо путем длительной капельной инфузии. Применение препарата проводится под контролем уровня антитромбина III в плазме. При беременности препарат вводят по строгим показаниям. Безопасность и эффективность применения антитромбина III у детей не установлена.

    Гепарин натрий (гепарин, тромбофоб и др.) — раствор для инъекций в ампулах по 0,25 мл и 5 мл (5000 МЕ в 1 мл); раствор для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1 мл (5000 МЕ в 1 мл); раствор во флаконах по 5 мл (5000, 10000 и 20000 МЕ в 1 мл). При парентеральном применении дозы препарата подбирают индивидуально с учетом клинической ситуации, возраста пациента, используемой лекарственной формы.

    При тромбозах периферических сосудов гепарин натрий внутривенно вводят вначале 20000—30000 МЕ, затем 60000—80000 МЕ/сут. При остром инфаркте миокарда вначале вводят внутривенно 15000—20000 МЕ, в последующие 5—6 дней — внутримышечно в суточной дозе до 40000 МЕ/сут (по 5000—10000 МЕ через каждые 4 ч.). Начиная с 3—4-го дня в дополнение к гепарину назначают антикоагулянты непрямого действия. За 1—2 дня до отмены гепарина его дозу уменьшают постепенно (на 5000—2500 МЕ при каждой инъекции). При тяжелых тромбозах легочной артерии гепарин вводят вначале внутривенно капельно по 40000—60000 МЕ в течение 4—6 ч, в дальнейшем — внутривенно в суточной дозе 40000 МЕ. Для предупреждения тромбозов гепарин натрий вводят под кожу живота по 5000 МЕ 2 раза в сут.

    Гепарин натрий входит в состав гепариновой мази, мази и геля «Тромбофоб», которые применяются наружно при поверхностном тромбофлебите конечностей, тромбозе геморроидальных вен.

    Гепарин кальций (кальципарин) — раствор для инъекций в ампулах по 0,2 и 0,5 мл (25000 МЕ в 1 мл) в комплекте с градуированными шприцами. Вводят под кожу живота с интервалом 12 ч. При назначении с профилактической целью начальная доза составляет 1250 МЕ/10 кг, с лечебной целью — 2500 МЕ/10 кг, последующие дозы определяются в зависимости от показателей коагуляции.

    Дальтепарин натрий (фрагмин) — раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (10000 МЕ в 1 мл) и в шприцах-тюбиках по 0,2 мл (2500 МЕ и 5000 МЕ в 1 шприце). Применяется при длительном гемодиализе у больных с острой и хронической почечной недостаточностью, в пред- и послеоперационном периодах для профилактики тромбоэмболии, при тромбозах глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий. Вводят внутривенно (струйно или капельно) или подкожно. Дозу устанавливают индивидуально. С профилактической целью в пред- и послеоперационном периодах препарат вводят подкожно обычно по 2500 МЕ 1 раз в день в течение 5—7 дней; с лечебной целью — внутривенно капельно или подкожно обычно в дозе 100—120 МЕ/кг каждые 12 ч.

    Надропарин кальций (фраксипарин) — раствор для инъекций в градуированных шприцах по 0,3 мл (2850 МЕ), 0,6 мл (5700 МЕ) и 1 мл (9500 МЕ). Применяется для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен. Вводится в подкожную клетчатку живота по 5000—15000 МЕ 1 раз в сутки.

    Парнапарин натрий (флуксум) — раствор для инъекций в шприцах по 0,

3 мл (3200 МЕ); 0,4 мл (4250 МЕ); 0,6 мл (6400 МЕ) и 1,2 мл (12800 МЕ). Используется для профилактики и лечения глубоких тромбозов. Вводится подкожно в ягодичную область в дозе 3200—6400 МЕ 1 раз в сутки.

    Ревипарин натрий (кливарин) — раствор для инъекций в шприцах по 0,25 мл (1750 анти-Xa МЕ в 1 шприце). Применяется с целью профилактики тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах. Вводится подкожно по 1750 МЕ/сут в течение 7—10 дней и более. Дополнительные побочные эффекты: вторичный гипоальдостеронизм с ацидозом, гиперкалиемия (как правило, наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Дополнительные протипопоказания: I триместр беременности, угрожающий выкидыш, лактация. С осторожностью препарат следует применять при гипертонической болезни.

    Эноксапарин натрий (клексан) — раствор для инъекций в шприцах по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 и 1 мл (100 мг в 1 мл). Показан для профилактики тромбоэмболий, особенно в ортопедической и общехирургической практике, лечения тромбозов глубоких вен, при гемодиализе. Вводят подкожно в передне- или заднебоковую область брюшной стенки на уровне пояса, для профилактики тромбоэмболий по 20—40 мг 1 раз в сутки, для лечения тромбозов глубоких вен — по 1 мг/кг каждые 12 ч, при гемодиализе — по 0,5—1 мг/кг. Не рекомендуется применять во время беременности, лактации.

    Антикоагулянты непрямого действия отличаются от гепарина и других А. прямого действия прежде всего тем, что их эффект не проявляется in vitro, а развивается только при их введении в организм. По химическому строению А. непрямого действия относятся к двум разным классам химических соединений — производным индандиона (фенилин) и производным 4-оксикумарина (аценокумарол, фепромарон, этил бискумацетат). Механизм действия этих веществ связан с торможением синтеза в печени факторов свертывания крови II (протромбина), VII (проконвертина), IX (кристмас-фактора) и X (стюарт-прауэр-фактора). Образование этих факторов зависит от витамина К₁, который необходим для пострибосомальной трансформации их предшественников. Витамин К₁ превращается в активную форму в микросомах печени под влиянием эпоксидредуктазы. А. непрямого действия блокируют данный фермент и вследствие этого препятствуют синтезу указанных выше факторов свертывания крови. Определенное значение в эффекте А. непрямого действия имеет также их способность активировать синтез антитромбина III.

    Наряду с влиянием на свертываемость крови А. непрямого действия увеличивают объемную скорость коронарного кровотока, расслабляют гладкую мускулатуру кишечника и бронхов, снижают содержание уратов в крови, повышая их выделение с мочой, а также обладают гипохолестеринемическими свойствами.

    Антикоагулянты непрямого действия назначают внутрь. Их эффект развивается после длительного латентного периода и имеет значительную продолжительность. Так, эффект фенилина наступает через 8—15 ч, достигает максимума через 24—30 ч и прекращается через 48—72 ч. Эффект аценокумарола развивается через 8—12 ч, достигает максимума через 24—48 ч и завершается через 48—96 ч. Метаболизируются А. непрямого действия главным образом в печени. Для препаратов из группы производных 4-оксикумарина характерна относительно высокая способность связывания с белками крови.

    Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительного снижения свертывания крови в целях профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов, тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда,

для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде. Их назначают таким образом, чтобы удлинить протромбиновое время в 1,5—2 раза по сравнению с нормой и поддерживать протромбиновый индекс на уровне 40—50%.

    Противопоказания к применению А. непрямого действия в основном те же, что и для А. прямого действия. Кроме того, А. непрямого действия не назначают во время беременности и лактации, при геморрагическом панкреатите. Побочные эффекты А. непрямого действия: тошнота, рвота, диарея, головная боль, аллергические реакции. Геморрагические осложнения при приеме препаратов этой группы обусловлены не только снижением свертываемости крови, но и повышением проницаемости сосудов и ломкости капилляров.

    Действие А. из группы производных 4-оксикумарина ослабляют некоторые препараты (барбитураты, гризеофульвин, рифампицин и др.). Отмена последних при продолжении приема А. группы 4-оксикумарина в обычных дозах может приводить к развитию геморрагических осложнений. Антагонистом А. непрямого действия является витамин К₁. При применении совместно с А. непрямого действия аллопуринола, противомикробных средств, подавляющих кишечную микрофлору, нестероидных противовоспалительных средств, салуретиков, дисульфирама и некоторых других лекарственных средств антикоагулирующее действие усиливается. В качестве средства неотложной помощи при геморрагических осложнениях, вызванных А. непрямого действия, используют концентрат факторов протромбинового комплекса, а при его отсутствии - свежезамороженную донорскую плазму. Кроме того, в случае передозировки А. непрямого действия применяют препараты, снижающие сосудистую проницаемость (например, препараты кальция, витамина Р).

    При терапии А. непрямого действия для контроля за состоянием свертывающей системы крови определяют протромбиновый индекс или протромбиновое время, содержание фактора VII. Исследуют также мочу для выявления гематурии. В начале лечения А. непрямого действия исследование протромбинового индекса и анализы мочи проводят, как правило, не реже одного раза в 2—3 дня. Отменяют препараты постепенно.

    Основные А. непрямого действия, их дозы,  способы применения, формы выпуска приводятся ниже.

    Аценокумарол (синкумар, тромбостоп) — таблетки по 2 и 4 мг. Применяют внутрь, в первый день в дозе 8-16 мг, в дальнейшем — в поддерживающих дозах, которые устанавливают в соответствии с протромбиновым индексом. Обычно поддерживающие дозы составляют 1—6 мг/сут.

    Фенилин (фениндион) — порошок; таблетки по 0,03 г. Назначают внутрь в следующих суточных дозах: в первый день 0,12—0,18 г (в 3—4 приема), во второй день — 0,09—0,15 г, в дальнейшем — 0,03—0,06 г (в зависимости от протромбинового индекса). Дополнительные побочные эффекты: окрашивание ладоней в оранжевый цвет и мочи в розовый цвет (в связи с превращением фенилина в энольную форму), гепатит, угнетение кроветворения.

    Фепромарон — таблетки по 0,01 г. Назначают внутрь, вначале из расчета 0,5 мг/кг/сут, т.е. обычно 0,03—0,05 г/сут, затем по 0,01—0,005 г ежедневно или через день (в зависимости от протромбинового индекса). Препарат более активен, чем этил бискумацетат.

    Этил бискумацетат (неодикумарин, пелентан) — таблетки по 50; 100 и 300 мг. Назначают внутрь, в первый день — обычно по 300 мг 2 раза или по 200 мг 3 раза (600 мг/сут), во второй день — по 150 мг 3 раза, затем по 100—200 мг/сут (в зависимости от содержания в крови протромбина). Дополнительные побочные эффекты: алопеция, некроз кожи.