Дротаверин: роль и место в арсенале лекарственных средств практикующего терапевта

Фадеенко Г.Д., Просоленко К.А.
Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков

Дротаверин на протяжении многих лет является одним из наиболее часто назначаемых спазмолитиков. Доказанная эффективность этого препарата (как следствие многочисленных клинических исследований) позволяет ему занимать одно из лидирующих положений в структуре медицинской помощи населению как при многих ургентных ситуациях, так и в составе курсовой терапии при целом ряде заболеваний.

Устранение спазма необходимо не только с целью устранения боли. Спазм — патологическое или физиологическое сокращение отдельных мышц или групп мышц, сопровождающее многие заболевания. С ним связано ухудшение кровоснабжения затронутого участка ткани, он также сам по себе может явиться началом развития патологического процесса.

Основной спектр использования дротаверина в повседневной практике:

• этиотропная терапия, если спазм лежит в основе патологического состояния;
• симптоматическая терапия, если спазм является характерным сопровождающим симптомом заболевания, но не играет ведущей роли в его патогенезе;
• в качестве средства премедикации при подготовке пациентов к различным процедурам, например катетеризации мочеточников и т.п.

В 1961 г. Meszaros, Szentmiklosi и Czibula разработали гидрированное производное папаверина, а именно - дротаверин. Все фармакологические и клинические исследования доказали более высокую эффективность дротаверина по сравнению с папаверином.

Основной эффект дротаверина - ингибирование фосфодиэстеразы (ФДЭ).

По данным серии экспериментальных исследований установлено около 7 различных семейств ФДЭ: Ca2+-кальмодулинзависимые (ФДЭ I), цГМФ-стимулируемые (ФДЭ II), цГМФ-ингибируемые (ФДЭ III), цАМФ-специфические (ФДЭ IV), цГМФ-специфические (ФДЭ V), фотоспецифические (ФДЭ VI), высокоаффинные (устойчивые) (ФДЭ VII).

Гладкая мускулатура толстого кишечника содержит почти все изоформы ФДЭ, основное значение среди которых имеет ФДЭ IV. В гладкомышечных клетках мочевыводящих путей обнаружено существование по крайней мере трех различных изоформ (I, II, IV), однако также преобладает ФДЭ IV. Миометрий при беременности содержит большие концентрации ФДЭ IV (50%) и ФДЭ III (10%). ФДЭ IV содержится как в начальном периоде беременности, так и в последнем триместре. Предполагается, что ФДЭ IV в конце беременности способствует (через изменение уровня цАМФ) подготовке миометрия к родам. Исследования на изолированной матке показали, что селективные ингибиторы ФДЭ IV могут снижать чувствительность органа к окситоцину и приводить к быстрому расслаблению матки после применения максимальной концентрации окситоцина. Этот феномен может быть использован при преждевременных родах.

Дротаверин и его главные метаболиты являются сильными селективными ингибиторами ФДЭ IV гладкомышечных клеток, благодаря чему он обеспечивает не только спазмолитический эффект, но и уменьшение отека и воспаления в поврежденных тканях, оказывая положительное влияние на механизмы последнего.

Дротаверин также имеет свойства антагонистов кальция, взаимодействуя с кальмодулином, цитоплазматическим Ca2+-модулирующим белком. Кальмодулин функционирует как необходимый медиатор действия ионов кальция в Ca2+-зависимых внутриклеточных процессах. При увеличении концентрации ионов Ca2+ в стимулированной клетке он связывает их, что приводит к конформационному изменению его молекулы, и она приобретает способность связываться актин-миозиновой сократительной системой.

Дротаверин, как и другие антагонисты кальмодулина, препятствует образованию активного комплекса Ca2+-кальмодулин и таким образом инактивирует фермент. По данным экспериментальных исследований, дротаверин обладает слабой активностью как антагонист кальмодулина и значительной активностью как антагонист Ca2+. Эффект блокирования натриевых каналов также присущ дротаверину, сродство к которым у него в 10 раз выше, чем к Ca2+- каналам.

Учитывая приведенные данные, дротаверин является высокоэффективным спазмолитическим средством, оказывающим той или иной силы воздействие на сокращение гладкомышечной клетки. Основные эффекты дротаверина: селективное ингибирование ФДЭ IV типа, блокада натриевых каналов, блокирование образования активного комплекса Ca2+-кальмодулин.

Лечебный эффект дротаверина основан на вмешательстве в механизмы мышечного сокращения. Расслабление гладкомышечных клеток способствует снижению тонуса стенки полого органа. Уменьшение внутрипросветного давления устраняет ощущение боли. Дротаверин не только купирует боль, но и способствует восстановлению пассажа содержимого полого органа. Благодаря устранению патологического спазма улучшается кровоснабжение его стенки. Назначение дротаверина не сопровождается непосредственным вмешательством в механизмы болевой чувствительности.

В отличие от анальгетических препаратов он не представляет существенной угрозы "стирания" симптоматики.

Удобным для клинициста является наличие 3 лекарственных форм для введения препарата: ампулы - 1 ампула (2 мл) содержит 40 мг дротаверина; таблетки - 1 таблетка содержит 40 мг дротаверина; таблетки форте - 1 таблетка содержит 80 мг дротаверина.

В гастроэнтерологии дротаверин используют при спазмах гладкой мускулатуры, связанных с заболеваниями билиарного тракта: желчнокаменная болезнь, холецистит, перихолецистит, холангит, папиллит; при пептических язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, неязвенной диспепсии, синдроме раздраженного кишечника, дисфункции сфинктера Одди, панкреатитах, колитах.

В двойном слепом плацебоконтролируемом клиническом исследовании изучалась эффективность дротаверина у больных со стенозом сфинктера Одди в качестве вспомогательного средства, в том числе у больных с хирургическими вмешательствами. Применение дротаверина показало достоверное значительное уменьшение болевого синдрома у 60% больных и небольшой эффект еще у 23%, тогда как плацебо в 55% случаев не влияло на интенсивность болевого синдрома. В этом исследовании дротаверин оказался в 2 раза эффективнее, чем анальгетики.

Было проведено несколько клинических исследований по оценке эффективности и переносимости дротаверина у больных с синдромом раздраженной кишки (СРК) и другими кишечными расстройствами.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании участвовало 62 больных с СРК и запором. Больные регистрировали свои жалобы ежедневно в течение 2 недель до начала лечения и в течение 8 недель лечения дротаверином по 80 мг 3 раза в день или 2 таблетками плацебо 3 раза в день. Активное лечение достоверно снизило боль в животе на 47%, тогда как в группе плацебо боль усилилась на 3% (р<0,05). На фоне приема дротаверина уменьшались и другие симптомы, в том числе метеоризм.

В другом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективность дротаверина изучалась у 70 больных в возрасте 18-60 лет с диагнозом СРК по их собственным критериям. Больные получали препарат по 80 мг 3 раза в день в течение 4 недель,

а затем наблюдались еще в течение 4 недель. Результаты показали, что дротаверин значительно уменьшает по сравнению с плацебо частоту боли - на 47% (р<0,001), метеоризма - на 21% и диспепсии - на 20% (р<0,001). Вместе с тем нормализация частоты стула имела место у 40% больных, получавших дротаверин и плацебо, однако улучшение времени пассажа в толстой кишке отмечалось достоверно чаще на фоне применения дротаверина.

Дротаверин оказывает коронарорасширяющее, антиишемическое, умеренное седативное действие и выгодно отличается от папаверина, который снижает венозный тонус, обусловливая ортостатические расстройства, головокружение и снижение артериального давления, способствует гипервентиляции.

Под влиянием дротаверина увеличивается кровоток, значительно снижается сопротивление сосудов. Поглощение кислорода тканями организма изменяется в незначительной степени.

Сердечный индекс под влиянием дротаверина не изменяется, артериальное давление существенно не снижается. Умеренная гипотензия сохраняется не более 30 минут.

Дротаверин не влияет на вегетативную нервную систему, не проникает в ЦHC. В связи с тем что дротаверин действует непосредственно на гладкие мышцы, его можно использовать в качестве спазмолитика в тех случаях, когда противопоказаны лекарственные средства из группы холиноблокаторов (при глаукоме, гипертрофии предстательной железы).

При внутривенном введении препарата действие проявляется через 2-4 минуты. Максимальный эффект развивается через 30 минут. При пероральном применении он быстро всасывается.

Дротаверин способствует нормализации функционального состояния сократительной способности миокарда и гемодинамики при хронических неспецифических заболеваниях легких. Фазовые сдвиги (укорочение фазы асинхронного и изометрического сокращения, удлинение периода изгнания) связаны со спазмолитическим действием дротаверина на функционально измененные сосуды легких, увеличением ударного объема, улучшением сократительной способности миокарда.

Введение дротаверина больным сахарным диабетом вызывает три типа сосудистых реакций: депрессорную, прессорную (парадоксальную) и нейтральную. Преобладает прессорная реакция.

Дротаверин снимает спазм сосудов легких и снижает давление в малом круге кровообращения.

Благодаря сосудорасширяющему действию дротаверин улучшает кровоснабжение тканей.

С осторожностью дротаверин применяют при артериальной гипотензии. При его внутривенном введении пациент должен находиться в положении лежа из-за опасности коллапса.

Дротаверин не обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием. Однако его применение рекомендуется только после тщательного взвешивания соотношения польза/риск.

Позитивным является тот факт, что при приеме внутрь в терапевтических дозах дротаверин не оказывает влияние на способность к занятиям потенциально опасными видами деятельности. Но после парентерального (особенно в/в) введения препарата рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами в течение 1 часа (после применения).

При одновременном применении дротаверин может уменьшить антипаркинсонический эффект леводопы.

Приведенные данные и собственные наблюдения свидетельствуют, что оригинальный препарат дротаверина является высокоэффективным спазмолитическим препаратом и рекомендуется к широкому применению в терапевтической практике.

Литература

1. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Клиническая фармакология но-шпы. Методическое пособие для врачей. М., 2002. 2. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., Прянишникова А. С. и соавт. Место препарата Но-шпа форте в ведении больных с абдоминальным болевым синдромом.
2. Практикующий врач, 1999, №3, С.39-40.
3. Губергриц Н.Б. Хроническая абдоминальная боль. Панкреатическая боль: как помочь больному, Киев, 2004, 176 с.
4. Скрыпник И.Н. Оценка антиноцицептивного эффекта но-шпы форте в комплексной терапии пептической язвы с сопутствующим хроническим рецидивирующим панкреатитом. Суч. гастроентерологія, 2003, №1, С. 88-91.
5. Просоленко К.О. Оптимізація патогенетичної терапії дуоденальної виразки. Ліки-людині, 2006, С. 95-98.
6. Фадеенко Г.Д. Абдоминальная боль в терапевтической практике: от патогенеза к лечению. Doctor, 2003, №4, С. 72-75.
7. Blasko G. Pharmacology, mechanism of action and clinical significance of a convenient antispasmodic agent: drotaverine. JAMA India - The physician's update, 1998, v.1, №6, Р. 63-70.

Medicus Amicus #3, 2006