Муковисцидоз. Современные достижения и проблемы. Методические рекомендации
Н.И. Капранов, Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю., Блистинова З.А., Лубская Т.В., Осипова И.А., Капранов А.Н.
Муковисцидоз (Современные достижения и проблемы). Методические рекомендации - М.: Медпрактика-М, 2001, 76 с.
© Медико-генетический научный центр РАМН, Москва, 2001.
1. Введение
Муковисцидоз (Cystic Fibrosis) - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.
После выделения муковисцидоза (МВ) в отдельную нозологическую категорию его относили к разряду "фатальных" или "летальных" заболеваний, так как средняя продолжительность жизни не превышала 5 лет. В наши дни, благодаря расширению знаний о МВ и разработке эффективных методов терапии, заболевание диагностируется намного раньше, а средняя продолжительность жизни больных в развитых странах увеличилась. На сегодняшний день, родившемуся в 1996г. больному МВ в Великобритании, Канаде и США гарантируется 40 лет жизни. В России средняя продолжительность жизни больного МВ равняется 16, в Москве и Санкт-Петербурге - 23,6 годам с тенденцией к увеличению числа взрослых больных МВ.
Распространенность МВ варьирует в зависимости от популяции. В большинстве стран Европы и Северной Америки МВ заболевают от 1:2000 до 1:4000 новорожденных. В Медико-генетическом научном центре РАМН были получены данные, свидетельствующие о более низкой частоте МВ в России - 1:12000 новорожденных. Данный результат нельзя считать совершенно неожиданным, одним из его объяснений может служить влияние смешения славянских и фино-угорской популяций в ходе формирования русской народности.
Ежегодно в Москве рождается 10, в России - 300, в США 2000, во Франции, Англии, Германии - от 500 до 800, а в мире - более 45000 детей, больных МВ. Следует отметить, что большая часть больных МВ в России до сих пор не диагностируется или диагноз ставится в поздние сроки заболевания.
Большую роль в улучшении помощи больным МВ внесли как организация в нашей стране специализированных Российского и региональных центров по диагностике (в том числе пренатальной), лечению и реабилитации больных муковисцидозом, так и действующие Приказы МЗ РФ по ряду льгот для инвалидов детства, больных МВ.
Число наблюдаемых больных в Российском центре МВ (Москва) в настоящее время превышает 1600. На активном диспансерном наблюдении в нашем центре, выполняющем роль межрегионального, находится более 500 больных МВ, из них 26% старше 16 лет. В структуре Российского центра МВ работает Межрегиональная Общественная Организация "Помощь Больным Муковисцидозом". В центре апробируются и успешно применяются новейшие медицинские препараты, современные лечебно-реабилитационные режимы, которые позволяют подавляющему большинству больных вести полноценный образ жизни.
Предлагаемые методические рекомендации обобщают более чем 30 летний опыт работы Российского центра МВ, действующего в структуре Медико-Генетического Научного Центра РАМН на базе Российской Детской Клинической Больницы МЗ РФ (г. Москвы).
2. Генетика
Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Так как оба родителя гетерозиготны по аномальному гену МВТР и, следовательно, являются лишь его носителями, вероятность рождения ребенка с МВ равна 25% (рис.1). При каждой последующей беременности этот показатель риска остается неизменным: "риск не имеет памяти".
Рис. 1. Особенности наследования муковисцидоза
Клинические проявления МВ развиваются только у гомозигот по аномальному гену МВТР, у его носителей обычно не выявляется никаких симптомов заболевания.
Ген МВТР был изолирован в 1989г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 250000 пар нуклеотидов и расположен в середи не длинного плеча 7 хромосомы. На сегодняшний день выделено более 1000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ. Проведенные в 1999-2000 г. мультицентровые исследования с участием отечественных ученых (Н.И.Капранов, Е.К.Гинтер, В.С.Баранов) охватили 17 стран Центральной и Восточной Европы, включая Россию. В результате этих исследований предложен список из 33 частых мутаций, характерных для этих стран. Среди них наиболее распространены в России: DF508 (53,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (5,5%), N1303K (2,7%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2%), W1282Х (1,8%), G542Х (2%), 3849+10kbC—>T (1,9%), R334W (0,7%), S1196Х (0,7%). Прогресс в изучении генетики МВ важен не только в перспективе генной терапии, но и возможности первичной его профилактики (предупреждения рождения больного МВ).
Эффективная дородовая ДНК-диагностика МВ осуществляется в Москве, Санкт-Петербурге. Кроме того ДНК-обследование помогает в дифференциальной диагностике сложных форм МВ. Научные исследования преследуют цель изучения корреляции генотип/фенотип. В ряде работ было показано, что наиболее тяжелая и ранняя манифестация наблюдается у больных гомозигот по DF508 (частота которой в среднем по России составляет 53%, а в Москве - 41%). Больные гомозиготы по отсутствию DF508 - отличаются наибольшим клиническим полиморфизмом, т.е. наряду с тяжелыми формами, ранней манифестацией и ранним неблагоприятным исходом, наблюдаются относительно благоприятные формы болезни, диагностируемые в старшем детском и подростковом возрастах.
Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, через который происходит пассивный транспорт ионов хлора. Этот белок называют муковисцидозным трансмембранным регулятором (МВТР).
Мутации гена МВТР следует подразделять на классы в зависимости от типа и тяжести первичного повреждающего эффекта (табл.1-2).
Это следует учитывать при разработке новейших терапевтических технологий, направленных на "остановку" патофизиологического процесса при МВ на ранней стадии: ингаляционные аминогликозиды применяются при мутациях 1 класса, фенилбутират и циклопентинксантин - II класса, генестин - III класса и др. Подробнее об этих новых подходах к патогенетической коррекции основного дефекта при МВ будет сказано ниже.
Данные о частоте 17 мутаций гена МВТР в России представлены в таблице 3. Наиболее частой является мутация DF508, второй по частоте - CFTR dele 2,3 (21kb). Частота 6 мутаций (N1303K, G542Х, W1282X, 3849+10kbC—>T, 2143 delT, 2184insA) более 1%. Обнаружение 17 исследованных мутаций составляет около 75% всех МВ аллелей больных МВ России.
Таблица 1. Типы мутаций МВТР (по Tsui, 1992, Welsh and Smith, 1993, Kerem, 1996)
|
Таблица 2. Классификация мутаций МВТР по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996)
|
3. Патогенез
Термин "муковисцидоз" введен в связи с тем, что секрет экзокринных желез становится особенно вязким, что объясняет большинство патологических процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания.
Таблица 3. Частота мутаций гена МВТР у больных муковисцидозом в России
|
3.1. Бронхолегочная система
Железы слизистой, выстилающей респираторные пути, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который, скапливаясь в просвете бронхов, приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В результате инфицирования неподвижной и вязкой слизи патогенной микрофлорой развивается гнойное воспаление. Соответственно слизистый секрет замещается гнойным.
Вследствие нарушения естественного пассажа мокроты, который осуществляется движениями реснитчатого эпителия ("цилиарного эскалатора"), нарастает обструкция, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и формированию порочного круга: обструкцияинфекция-воспаление.
В стенках бронхов выявляются признаки воспаления различной степени тяжести. Клеточные структуры, обеспечивающие прочность бронхиальной стенки, разрушаются, что приводит к формированию бронхиолоэктазов и бронхоэктазов. Поскольку процесс полной облитерации мелких бронхов происходит достаточно быстро, задержка воздуха в респираторных путях происходит уже на ранних стадиях заболевания. Прогрессирующая обструкция бронхов и задержка воздуха может сопровождаться образованием ателектазов и эмфиземы.
По мере нарастания тяжести заболевания выявляются распространенные бронхоэктатические изменения и признаки разрушения паренхимы легких, нарастает гипоксемия, развивается легочная гипертензия и легочное сердце. Соответственно, продолжительность жизни больного муковисцидозом определяется в первую очередь состоянием бронхолегочной системы.
3.2. Инфекция
В условиях мукостаза и бронхиальной обструкции у детей с МВ уже в течение первого года жизни или позднее, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов.
Наиболее распространенными являются палочка инфлюэнции (Haemophilius influenzae), золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) и синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa). Как правило, в первую очередь респираторные пути инфицируются St. aureus, а затем часто присоединяется P. aeruginosa. Если возбудитель (P. aeruginosa или St. aureus и др.) регулярно более 6 месяцев высевается из бронхиального секрета, применяется термин хронической синегнойной или стафилококковой инфекции. Развитие хронической синегнойной инфекции нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессивным ухудшением функции легких. При этом P.aeruginosa может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы. Мукоидные формы P. aeruginosa окружены слизистой капсулой (алгинатом), защищающей их от действия антибиотиков, антител и других факторов иммунной защиты. При хронической синегнойной инфекции санация бронхиального дерева от P. aeruginosa практически невозможна. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia и обсуждается роль Stenotrophomonas maltophilia. Инфекция, обусловленная Burkholderia cepacia, вызывает большую озабоченность из-за ее мультирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности некоторых ее штаммов.
3.3. Поджелудочная железа
Сгущение секрета поджелудочной железы плода часто приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. В результате, панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизису ткани поджелудочной железы. На более отдаленных стадиях этого процесса, часто уже на первом месяце жизни, тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани — отсюда другое название заболевания: "кистофиброз". Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте прежде всего жиров и белков. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка. Некоторые мутации гена МВ (IY и Y класса) связаны с медленным развитием описанного выше хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет.
3.4. Тонкая кишка
Примерно у 20% новорожденных, страдающих МВ, нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке сопровождаются развитием мекониального илеуса, развивающегося в результате закупорки дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием. При этом в ряде случаев развивается атрезия тонкой кишки. Стенка чрезмерно расширенной кишки может разрываться еще до рождения ребенка, что приводит к мекониальному перитониту. За редким исключением наличие мекониального илеуса свидетельствует о муковисцидозе.
"Синдром дистальной интестинальной обструкции" (СДИО) или "эквивалент мекониального илеуса" - термин, используемый для обозначения острой, подострой или хронической обструкции дистальных отделов тонкой и проксимальных отделов толстой кишок клейким секретом слизистой и каловыми массами. СДИО является клиническим признаком муковисцидоза у детей и взрослых. Другой причиной интестинальной обструкции у детей, больных муковисцидозом, может служить инвагинация тонкой кишки.
3.5. Печень
В редких случаях в качестве клинического признака муковисцидоза выступает длительная неонатальная желтуха, связанная с "синдромом сгущения желчи". Фиброз печени, развивающийся в той или иной степени почти у всех больных МВ, в 5-10% наблюдений прогрессирует до тяжелого заболевания печени с билиарным циррозом и портальной гипертензией.
3.6. Кожные покровы
Секрет потовых желез у больных муковисцидозом характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такая аномалия функции потовых желез выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. Измерение концентрации соли лежит в основе потовой пробы-основного лабораторного теста для диагностики МВ. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря соли через кожные покровы приводит к электролитным расстройствам, метаболическому алкалозу и подверженности тепловому удару.
3.7. Репродуктивная система
Почти у всех больных муковисцидозом мужского пола (97%) развивается азооспермия, связанная с врожденным отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика.
Соответственно большинство мужчин,
больных муковисцидозом, не способно иметь потомство. Указанные аномалии встречаются и у части лиц мужского пола из числа носителей гена муковисцидоза.У пациентов женского пола МВ сопровождается снижением фертильности: повышенная вязкость отделяемого цервикального канала матки затрудняет миграцию сперматозоидов. Однако многие женщины, страдающие МВ, сохраняют детородную функцию.
4. Клинические проявления
У большинства пациентов первые симптомы МВ выявляются уже на первом году жизни, хотя известны случаи более позднего, вплоть до зрелого возраста, развития заболевания. Симптоматика МВ в значительной степени зависит от типа мутации (или мутаций). Наиболее распространенной является мутация DF508, которая в большинстве случаев связана с появлением первых клинических признаков МВ в раннем возрасте и развитием панкреатической недостаточности.
Муковисцидоз относится к полиорганным заболеваниям: по мере увеличения средней продолжительности жизни больных МВ все чаще регистрируются такие поздние проявления и осложнения, как сахарный диабет и тяжелая печеночная патология, которые ранее из-за небольшой продолжительности жизни больных считались нетипичными для МВ.
У одних пациентов, несмотря на своевременную диагностику и адекватную терапию, поражение бронхолегочной системы быстро прогрессирует, другие обнаруживают более благоприятную динамику и доживают до взрослого возраста. Однако точная прогностическая оценка исхода МВ невозможна даже в тех случаях, когда точно установлен тип мутации. По-видимому, решающая роль в отношении прогноза заболевания принадлежит другим генетическим и медико-социальным факторам. К числу последних можно отнести качество проводимой терапии, питание, образ жизни, соблюдение предписанного режима лечения и фактор случая — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции.
Возрастные особенности клинических проявлений муковисцидоза
4.1. При рождении
В неонатальном периоде МВ проявляется признаками интестинальной обструкции (мекониальный илеус) и, в ряде случаев, перитонитом, связанным с перфорацией кишечной стенки.
На рентгенограмме определяются характерные пузырьки и вздутие петель кишки при отсутствии уровня жидкости, а контрастная клизма выявляет микроколон. До 70-80% детей с мекониальным илеусом больны МВ.
Каждому новорожденному с мекониальным илеусом необходимо проводить потовую пробу и другие диагностические мероприятия для исключения муковисцидоза.
Длительная желтуха в неонатальном периоде, выявляющаяся у 50% больных с мекониальным илеусом, также может быть первым клиническим признаком муковисцидоза.
4.2. На первом году жизни
В типичных случаях у грудного ребенка, больного муковисцидозом, отмечается стойкий сухой кашель, обильный, зловонный, жирный стул, задержка физического развития; в некоторых случаях преобладают симптомы со стороны респираторной системы или желудочно-кишечного тракта.
Классический больной муковисцидозом - ребенок с отставанием в физическом развитии, с частым, обильным, зловонным, маслянистым стулом, содержащим непереваренные остатки пищи. Каловые массы с трудом смываются с горшка, пеленок, могут быть видимые примеси жира. Отмечается задержка в росте со снижением количества подкожной жировой клетчатки и мышечной массы при нормальном или даже повышенном аппетите.
Однако такая типичная клиническая картина с выраженными признаками мальабсорбции и стеатореи отмечается не у всех пациентов: в некоторых случаях единственным симптомом заболевания может быть отставание в физическом развитии. Недостаточность функции поджелудочной железы у больных МВ может развиваться в любом возрасте, но в большинстве случаев (90%) она формируется уже на первом году жизни и неуклонно прогрессирует, а типичные проявления мальабсорбции могут обнаруживаться намного позднее. Для пациентов, не получающих соответствующего лечения, характерен вторичный дефицит жирорастворимых витаминов А, Д, Е и К.
У детей, больных МВ, часто отмечается кашель, сначала сухой и редкий, а в дальнейшем прогрессирующий до хронического, резкого, частого и мало продуктивного; приступы кашля могут провоцировать рвоту. В некоторых случаях кашель при МВ напоминает кашель больных коклюшем. Появление кашля может инициироваться инфекцией верхних дыхательных путей.
При тщательном обследовании у детей, больных МВ, обнаруживается учащенное дыхание, увеличение передне-заднего размера грудной клетки и слабо выраженное, но стойкое втяжение нижних межреберных мышц. В анамнезе ряда больных имеются данные о различных симптомах со стороны бронхолегочной системы, напоминающих проявления рецидивирующих инфекций дыхательных путей, но длящихся дольше, чем у детей, не страдающих МВ, и постепенно приобретающих хроническое течение. Аускультативные патологические признаки могут вообще не выявляться, или присутствовать в виде сухих и влажных мелко- и крупнопузырчатых хрипов. На рентгенограмме органов грудной полости - уплотнение стенок бронхов, различной степени уплотнение и гиперинфляция легочной ткани. Могут развиваться ателектазы в сегментах и долях легких, причем поражение правой верхней доли относится к диагностическим признакам муковисцидоза. У большинства детей грудного возраста, больных МВ, респираторные симптомы сочетаются с отставанием в физическом развитии и нарушениями стула. При этом один из трех перечисленных синдромов может выступать в качестве ведущего. Кроме того, родители больного ребенка могут заметить или сообщить только об одном или двух из этих проявлений.
Наличие у грудного ребенка любого из трех указанных синдромов (респираторного, кишечного, отставания в физическом развитии) является показанием к дифференциальной диагностике, направленной на исключение муковисцидоза.
Иногда родители замечают чрезмерно соленый вкус пота или кристаллики соли на коже ребенка. Повышенное выделение солей с потом - важное клиническое проявление заболевания. Большая потеря солей через кожные покровы у детей с МВ может приводить к истощению запасов натрия и хлора, хронической гипоэлектролитемии (синдром псевдо-Барттера).
У 5% больных МВ может манифестировать выпадением прямой кишки, которое относится к числу показаний для проведения потовой пробы. Но следует учитывать, что подобная аномалия может развиваться и у детей, не страдающих МВ.
4.3. В дошкольном возрасте
Хотя у большинства больных симптомы МВ появляются уже на первом году жизни, в ряде случаев первые признаки заболевания развиваются позднее - в дошкольном возрасте.
В некоторых странах, в которых своевременная диагностика МВ проводится недостаточно тщательно, этот диагноз выставляется с запозданием, когда признаки заболевания становятся особенно выраженными,
и выявляется стойкое и обширное поражение легких. Несвоевременная диагностика МВ ведет не только к позднему началу необходимой терапии, но и к потере времени, в течение которого родители больного ребенка могут сформировать правильное отношение к этому хроническому заболеванию.В ряде случаев, в дошкольном возрасте могут развиваться такие проявления МВ, как тяжелая недостаточность питания, нарастающие изменения стула и выпадение прямой кишки.
Выпадение прямой кишки (ректальный пролапс) встречается достаточно часто, поэтому требует особой настороженности врача в отношении диагноза МВ. При отсутствии соответствующего лечения выпадение прямой кишки отмечается у 25% больных, как правило, в возрасте 1-2 лет. У детей старше 5 лет ректальный пролапс встречается значительно реже. К факторам, предрасполагающим к выпадению прямой кишки, относятся приступы кашля у детей с измененным стулом, недостаточностью питания, ослабленным мышечным тонусом, вздутием кишечника и эпизодическими запорами. Эффективным средством терапии больных с ректальным пролапсом являются ферменты поджелудочной железы.
4.4. В школьном возрасте
Лишь в очень редких случаях диагноз МВ не устанавливается до достижения больными школьного возраста, что может быть связано с "мягкими" мутациями и относительной "сохранностью" функции поджелудочной железы. При этом обычно выявляются признаки недостаточности питания, нарушения стула, персистирующие респираторные симптомы, изменения на рентгенограмме и влажные хрипы в легких. Каждому ребенку с "астмой", сопровождающейся изменениями на рентгенограмме и признаками инфекции, должна быть проведена потовая проба.
У некоторых пациентов школьного возраста развиваются тяжелые инфекции дыхательных путей с клинической картиной, напоминающей бронхопневмонию. Такие состояния могут стать началом развития стойких респираторных нарушений.
К числу симптомов МВ в школьном возрасте относятся рецидивирующие кишечные колики, пальпируемые каловые массы и напряжение в правом нижнем квадранте живота, рвота, запоры, а также уровни жидкости при обзорной рентгенографии брюшной полости. Основной причиной указанной симптоматики являются фекальные массы, смешанные с густым клейким секретом слизистой, которые накапливаются в форме комков в просвете кишечника, преимущественно в области слепой кишки и дистальных отделах тонкого кишечника. Такие состояния называют эквивалентами мекониального илеуса или, что более адекватно клинической картине, синдромом дистальной интестинальной обструкции (СДИО).
Реже абдоминальные боли выступают в качестве проявлений рецидивирующего панкреатита у детей с сохранной функцией поджелудочной железы.
4.5. В подростковом и зрелом возрасте
Случаи манифестации МВ в подростковом и в зрелом возрасте без каких-либо симптомов заболевания в анамнезе встречаются крайне редко и характеризуются менее типичными клиническими проявлениями.
В табл.4 приведены клинические проявления, позволяющие врачу заподозрить МВ у больных разных возрастных групп и направить на дополнительное обследование в центр муковисцидоза. Необходимо учитывать, что перечни симптомов, представленные в таблице, составлены в примерном соответствии каждой из рассматриваемых возрастных групп больных МВ. Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или старшего возраста: например, известны нетипичные случаи симптома "барабанных палочек" на первом году жизни и заболевания печени в первые годы жизни.
Таблица 4. Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза
B грудном возрасте
- Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка
- Рецидивирующая или хроническая пневмония
- Отставание в физическом развитии
- Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул
- Хроническая диарея
- Выпадение прямой кишки
- Затяжная неонатальная желтуха
- Соленый вкус кожи
- Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде
- Хроническая гипоэлектролитемия
- Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями
- Гипопротеинемия / отеки
У детей дошкольного возраста
- Стойкий кашель с или без гнойной мокроты
- Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка
- Отставание в весе и росте
- Выпадение прямой кишки
- Инвагинация
- Хроническая диарея
- Симптом "барабанных палочек"
- Кристаллы соли на коже
- Гипотоническая дегидратация
- Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз
- Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени
У детей школьного возраста
- Хронические респираторные симптомы неясной этиологии
- Pseudomonas aeruginosa в мокроте
- Хронический синусит
- Назальный полипоз
- Бронхоэктазы
- Симптом "барабанных палочек"
- Хроническая диарея
- Синдром дистальной интестинальной обструкции
- Панкреатит
- Выпадение прямой кишки
- Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами
- Гепатомегалия
- Заболевание печени неясной этиологии
У подростков и взрослых
- Гнойное заболевание легких неясной этиологии
- Симптом "барабанных палочек"
- Панкреатит
- Синдром дистальной интестинальной обструкции
- Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами
- Признаки цирроза печени и портальной гипертензии
- Отставание в росте
- Задержка полового развития
- Стерильность с азооспермией у лиц мужского пола
- Снижение фертильности у лиц женского пола
Ваш комментарий