Атеросклероз: стратификация индивидуального риска, первичная и вторичная профилактика, выбор лечения. Системный обзор ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов)

Фенотипическая классификация Фредрикксена (Fredrickson) с указанием атерогенности и встречаемости фенотипов (цит. по Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А., 2000).

Таблица 23

Фенотипическая классификация первичных дислипопротеинемий по Fredrickson
(цит. по Липовецкий Б.М., 2000).

Таблица 22

Первичные дислипопротеинемии.

Дислипопротеинемии принято делить на первичные и вторичные.

Рис. 13. Субфракции ЛПНП (I, II, III и IV) в зависимости от размера и плотности частиц (Griffin B. A., 1995: цит. по Константинов В.О., 2000)

ЛПНП, в свою очередь, делятся еще на 4 субфракции по плотности и размеру. Данное деление не получило широкого клинического применения, но у больных ИБС находят самые мелкие и плотные ЛПНП (III и IV субфракции).

Как видно, больше всего холестерина содержится в ЛПНП, они и являются самыми атерогенными. Мало холестерина и больше всего белка в ЛПВП, которые считаются антиатерогенными.

Рис. 12. Схема строения и состава липопротеинов (Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А., 2000)

Липопротеины (липопротеиды).

Механизм действия статинов.

Сравнение статинов. Традиционный подход.

Примечание: черным цветом обозначены атомы углерода с недостающими до валентности атомами водорода, красным – атомы кислорода, синим – атомы азота, фиолетовым – атомы фтора, желтым – атомы серы.

Ниже приведены объемные формулы статинов с сайта http://www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/pdbsum/index.html, за исключением правастатина и питавастатина (на указанном сайте их рисунки отсутствуют).

Но и это еще не все. Важна также пространственная ориентация молекулы. Пример: d- и l- соталол. Большие надежды возлагались на d-соталол, препарат со свойствами 3 класса антиаритмиков. В то время как, l-соталол представляет собой препарат с преимущественно бета-блокирующими свойствами, т.е. один из многих. Но в исследовании SWORD (Lancet 1996; 348: 7 – 12) d-соталол продемонстрировал достоверно большую летальность, по сравнению с плацебо. А ведь различия очень тонкие – d и l изомеры одной и той же молекулы, т.е. только один хвостик молекулы смотрит налево, а в другом случае – направо. При этом сколь существенна разница в действии препарата.

Рис. 11. Взаимодействие молекулы церивастатина с аминокислотами белков (http://www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/pdbsum/1hwj/ligplot02.html).

Снова привлечем внимание тех, кто еще продолжает верить в классовые свойства всех статинов. Посмотрите, какие они (статины) разные по химической структуре. Соли, кислоты, эфиры. Атомы азота, фтора, серы – у одних есть, а у других – нет. С другой стороны, симвастатин очень похож на ловастатин (только один лишний углеводородный хвостик), но при этом сильно отличается по гиполипидемическому действию. Каждый такой хвостик молекулы имеет большое значение. В качестве подтверждения последней фразы приведем рисунок взаимодействия молекулы статина с аминокислотами белков (основы всех ферментов), на примере печального церивастатина:

http://www.pl.barc.usda.gov/amed_detail.cfm?medicine_id=952

http://www.mekalex.com/MKX_med/med_index.cfm

http://www.chemindustry.com/chemicals/search/C/cerivastatin.asp

http://www.ama-assn.org/ama/upload/mm/365/rosuvastatin.doc

http://www.who.int/druginformation/vol15num1_2001/list45final.pdf

Источники:

Химическая структура статинов.

Таблица 20

Они очень похожи по структуре, а при этом являются практически противоположными по действию. А теперь сравните формулы статинов.

Рис. 10. Химическая структура тестостерона, прогестерона и эстрадиола весьма схожа.

Мы – противники уравниловки препаратов внутри одного класса. Нельзя заслуги симвастатина автоматически переносить на остальные статины только потому, что все они статины. Посмотрите на три формулы, приведенные ниже.

Химическая структура статинов.

Т.о. статины – лучшее на сегодняшний день средство профилактики атеросклероза
(причины 47,6% смертей жителей РФ).

Перспективы в медикаментозном снижении холестерина. Появился новый класс препаратов понижающих холестерин – ингибиторы абсорбции холестерина, и первый препарат этого класса – эзетимиб. Разрабатываются препараты классов: ингибиторы транспорта желчных кислот и ингибиторы ацетил-КоА холестерол-ацетилтрансферазы (Clin Cardiol 2003 Jan;26(1 Suppl 1):I21-8). Но когда эти препараты будут изучены и реально войдут в практику – неизвестно. Поэтому на сегодняшний день лучшими гиполипидемическими средствами можно назвать только статины.

Как видно, статины сильнее других средств действуют на ЛПНП холестерин и имеют значительно меньше побочных эффектов. Другие средства (не статины) значительно уступают им.

В настоящее время пробукол, эстрогены, неомицин, D-тироксин для лечения дислипопротеинемий не применяют.

Примечания: * Кардиология в схемах и таблицах / под ред. Фрид М., Грайнс С., пер с англ. – М.: Практика, 1996. – С. 601, 619, 622, 631, 639, 645; Терапевтический справочник Вашингтонского университета / под ред. Кэри Ч., Ли Х., Велтье К., 2-е изд., пер. с англ. – М.: Практика, 2000. – С. 580; Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. – СПб.: Наука, 2000. – С. 92.