Новые перспективы лечения алкогольной болезни печени

Р. Нурмухаметов

URL

Введение
   Печень является органом, наиболее тяжело поражающимся при алкоголизме. В течение последних 20 лет потребление алкоголя коррелирует с уровнем смертности от цирроза печени. В некоторых регионах США цирроз печени занимает 4-е место среди наиболее распространенных причин смерти среди населения в возрасте 25-64 лет.
   Алкоголь (этанол) представляет собой гепатотоксин, метаболизм которого вызывает глубокое нарушение функции печеночных клеток. В целом существует прямая зависимость между степенью злоупотребления алкоголем (длительностью и дозами) и тяжестью болезни печени. Токсический эффект этанола усиливается недостаточностью питания, которая образуется в результате снабжения организма "пустыми" калориями (при метаболизации 1 г алкоголя образуется 7 ккал) без необходимых питательных веществ, приводящего к снижению аппетита и вызывающего явления мальабсорбции в связи с непосредственным токсическим действием на кишечник и поджелудочную железу.    
   Метаболизм этанола
   Этанол быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте; лишь 2-10% выводится через почки и легкие, остальная часть метаболизируется в печени с помощью окислительных механизмов, в которых задействованы главным образом алкогольдегидрогеназа и некоторые микросомальные ферменты (микросомальная этанол-окисляющая система - МЭОС).
   Превращение этанола в ацетальдегид (основной метаболит), а последнего в ацетат или ацетил-коэнзим А сопровождается увеличением соотношения НАДН/НАД внутри гепатоцитов. Таким образом, метаболизм этанола способствует сдвигу окислительно-восстановительных процессов в клетках печени в сторону восстановительных реакций, что ведет к подавлению синтеза белка, усиливается перекисное окисление липидов и снижается углеводный, липидный и другие формы межуточного обмена. Кроме того, метаболизм этанола приводит к снижению активности трикарбоновых кислот, ослаблению глюконеогенеза и усиленному синтезу жирных кислот.
   При помощи МЭОС метаболизируется 10-15% алкоголя. В процессе микросомального перекисного окисления образуются потенциально опасные свободные радикалы. При этом уровень эндогенных веществ, удаляющих свободные радикалы (например, глутатиона), снижен.   
   Морфологические изменения
   Спектр морфологических изменений печени, связанных с длительным потреблением алкоголя, варьирует от простого скопления нейтрального жира в гепатоцитах до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Признана концепция, согласно которой диапазон последовательных изменений включает: жировую инфильтрацию печени - алкогольный гепатит - цирроз. У многих пациентов можно обнаружить все признаки алкогольной дегенерации печени одновременно. Ключевым поражением, по всей видимости, является фиброз вокруг терминальных печеночных венул и перисинусоидального пространства.   
   Принципы лечения алкогольной болезни печени
   После прекращения потребления алкоголя деструктивные изменения в печени могут подвергаться обратному развитию. Прогностическая значимость алкогольного гепатита определяется степенью сопровождающего фиброза и некроза печеночных клеток. Больному необходимо полностью отказаться от спиртного, а его внимание следует акцентировать на том, что большая часть алкогольных поражений печени обратима. В остальном лечение сводится к поддерживающей терапии. При развитии острого синдрома отмены алкоголя показаны проведение мероприятий по поддержанию баланса жидкости и электролитов и использование седативных средств. Усиленное питание и общеукрепляющая терапия являются давно испытанными методами лечения. Необходимость применения кортикостероидов при алкогольном гепатите спорна, однако, вероятно, наиболее целесообразно их использование при тяжелых формах болезни, особенно при печеночной энцефалопатии. Эффективность антифиброгенных препаратов (например, колхицина и пеницилламина) пока не доказана.
   Следует отметить, что хроническое поражение печени у алкоголиков часто сопровождается вирусным гепатитом В или С, особенно это сочетание характерно для гепатита С. Данное обстоятельство объясняется тем, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, даже при отсутствии факторов риска по гепатиту С, портальное или лобулярное воспаление связано с антителами к вирусу гепатита С; предполагается, что алкоголь может способствовать проникновению, репликации и персистированию вируса. В таких случаях используют препараты a-интерферона, но при условии полного отказа от употребления алкоголя.   
   Далее изложены новые направления лечения алкогольной болезни печени.   
   Применение S-аденозилметионина
   S-аденозилметионин (адеметионин) синтезируется печенью из метионина и аденозина при помощи адеметионинсинтетазы и служит субстратом многих биохимических реакций, наиболее важными из которых являются трансметилирование и транссульфурирование. Реакциями трансметилирования обеспечивается синтез фосфолипидов, входящих в состав липидного слоя клеточной мембраны. В результате реакций транссульфурирования образуется глутатион, один из наиболее важных внутриклеточных антитоксических агентов, основная функция которого - восстановление свободных радикалов, накопление которых может приводить к повреждению клеточных мембран. В генезе алкогольного поражения печени нарушение этих процессов играет существенную роль.
   Таким образом, эссенциальная аминокислота метионин должна входить в состав пищи у здоровых лиц, принимая во внимание то, что в норме из него синтезируется эндогенный адеметионин. С другой стороны, у пациентов с заболеванием печени отмечается избыточное содержание метионина вследствие нарушения процессов его утилизации, поэтому необходимо использование экзогенного адеметионина.   
   Применение полиенилфосфатидилхолина
   Адеметионин действует не только как предшественник цистеина, но также является основным агентом метилирования в различных реакциях, включая превращение фосфатидилэтаноламина в фосфатидилхолин. В экспериментах на бабуинах и крысах было показано, что ацетальдегид стимулирует образование коллагена в печени, приводя к ее фиброзированию, а фосфатидилхолин, образующийся в ходе метаболизма адеметионина, значительно снижает активность этого процесса. В пораженной циррозом печени снижена активность всех ферментов и, в частности, фосфолипидной метилтрансферазы, в связи с чем снижена продукция фосфолипидов и фосфатидилхолина. При этом общее содержание фосфолипидов в мембране митохондрий уменьшается, что сопровождается выраженными морфологическими изменениями.
   Исследования с использованием животных моделей продемонстрировали, что количество обоих веществ может корригироваться назначением полиенилфосфатидилхолина (ПФХ) - смеси полиненасыщенных фосфолипидов, полученных из экстракта соевых бобов. Также было показано, что применение ПФХ приводит к увеличению активности фосфолипидной метилтрансферазы, изначально сниженной в результате потребления этанола. Благоприятное действие ПФХ проявляется на нескольких уровнях - происходит усиление резорбции фиброзной ткани в результате повышенной активности коллагеназы, уменьшение содержания печеночного жира и улучшение функций митохондрий. Кроме того, доказано, что ПФХ обладает антиоксидантной активностью (см. далее).
   Таким образом, результаты экспериментов на животных показали многофункциональный эффект ПФХ.   
   Применение антиоксидантной терапии
   Как уже указывалось, постоянное употребление алкоголя ведет к повышению потребления кислорода, что во многом обусловлено усилением окисления НАДН. Увеличение потребности печени в кислороде приводит к образованию чрезмерно высокого кислородного градиента вдоль синусоидов, в результате чего происходит некроз гепатоцитов в зоне 3 (область вокруг терминальных печеночных венул). Некрозы в этой области могут быть вызваны гипоксией. В зоне 3 обнаруживается наибольшая концентрация микросомального фермента 2-Е1 - этанол-индуцированной формы цитохрома Р-450 и выявляются наиболее значительные изменения окислительно-восстановительного потенциала. Индукция 2-Е1 ведет к увеличению потребления кислорода, образованию ацетальдегида и активации перекисного окисления липидов.
   На основании этого предполагается, что подавление активности фермента 2-Е1 может быть эффективным в плане предотвращения и лечения гепатотоксичности, связанной с повышенным потреблением алкоголя. В настоящее время ведется разработка наиболее эффективных ингибиторов 2-Е1, которые были бы также и достаточно безвредными при длительном их использовании. Одним из веществ, отвечающим этим требованиям, может являться ПФХ. В ряде работ продемонстрировано, что ПФХ и его основной компонент - дилинолеоилфосфатидилхолин (ДЛФХ) обладают способностью противостоять алкоголь-индуцированному оксидантному стрессу, а также нарушениям липидного обмена. Кроме того, результаты недавно проведенных исследований показали, что назначение ПФХ приводит к существенному снижению индукции фермента 2-Е1 этанолом.
   Среди других препаратов в качестве антиоксидантной терапии важную роль могут играть желчные кислоты и витамин Е. Обнаружено, что желчные кислоты, например, тауро-урсодезоксихолиевая, препятствуют этанол-индуцированному стеатозу печени и перекисному окислению липидов, благодаря чему они обладают протективным действием. Витамин Е является физиологически наиболее важным стабилизатором клеточных мембран. В крови лиц, злоупотребляющих алкоголем, выявлены существенно пониженные уровни a-токоферола. В настоящее время проводятся исследования, посвященные оценке эффективности применения витамина Е для предотвращения алкогольного поражения печени.
   Обнадеживающие результаты были получены в экспериментах на животных, которым в качестве антиоксидантной терапии применяли силимарин.
   Сопутствующую роль в алкогольном поражении печени может играть переизбыток железа, возникающий вследствие хронического потребления алкоголя и влияющий на метаболизм глутатиона и перекисное окисление липидов. Поэтому проводятся исследования по изучению терапевтической эффективности хелирования железа.    

Литература: C.S. Lieber. New prospects for the treatment of alcoholic liver disease. In: Treatment of liver diseases. V. Arroyo, J. Bosch,    M. Bruguera, J. Rodes, J.M. Sanchez Tapias. Masson.