Проблемы оптимизации антибактериальной терапии внутрибольничного сепсиса

С.В.Яковлев

Кафедра внутренних болезней ‹4 ММА им. И.М.Сеченова

URL

   Сепсис является одной из наиболее серьезных инфекций в стационаре. Несмотря на появление в последние годы большого количества высокоэффективных антибиотиков, летальность при сепсисе остается высокой, достигая 80–90% при его наиболее тяжелых формах и септическом шоке. Это связано с изменением качественного состава возбудителей сепсиса, увеличением выделения мультирезистентных госпитальных штаммов микроорганизмов, а также более тяжелым контингентом больных в стационаре в результате значительного прогресса в лечении ранее фатальных заболеваний (оптимизация хирургической и реанимационной техники, прогресс в трансплантологии, современные химиотерапевтические методы терапии в гематологии и онкологии, больных СПИДом). Это обусловливает необходимость оптимизация лечения сепсиса, что в первую очередь означает стандартизацию микробиологической диагностики и программ антибактериальной терапии. Мы выделяем следующие факторы успешной антибактериальной терапии сепсиса:
   - адекватная микробиологическая диагностика;
   - адекватный выбор антибактериального препарата на первом этапе;
   - лечение с учетом тяжести сепсиса и локализации первичного очага;
   - адекватная патогенетическая и симптоматическая терапия.

Диагностика сепсиса
   Микробиологическая диагностика внутрибольничного сепсиса является определяющей в выборе адекватных режимов антибактериальной терапии. Этиотропная терапия сепсиса по результатам значительно превосходит эмпирическую, когда выбор антибиотика осуществляют при неустановленном возбудителе. Следовательно, адекватной микробиологической диагностике сепсиса следует уделять не меньше внимания, чем вопросам выбора режима терапии.
   При соблюдении строгих требований к правильному забору материала и использовании современных микробиологических методик положительная гемокультура при сепсисе наблюдается в 80-90% случаев. Выделение микроорганизма из крови (в норме стерильной жидкости) обычно достаточно для постановки этиологического диагноза. При выделении типичных патогенов, таких как Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, грибы, для постановки диагноза достаточно одной положительной гемокультуры. Однако при выделении микроорганизмов, которые являются кожными сапрофитами и могут контаминировать образец (Staphylococcus epidermidis, другие коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды), для подтверждения истинной бактериемии требуются две положительные гемокультуры. Современные автоматические методы исследования гемокультуры (например, Bactec/Alert system) позволяют зафиксировать рост микроорганизмов в течение 6–8 ч инкубации (до 24 ч), что позволяет еще через 24–48 ч получить точную идентификацию возбудителя.
   Для проведения адекватной микробиологической диагностики сепсиса следует строго соблюдать следующие правила.
   1. Кровь для исследования необходимо забирать до назначения антибиотиков. Если больной уже получает антибактериальную терапию, то, по возможности, антибиотики следует отменить как минимум на 24 ч, после чего осуществить забор крови. В тех случаях, когда невозможно отменить антибиотики, кровь следует забирать непосредственно перед очередным введением препарата.
   2. Необходимым минимумом забора являются две пробы, взятые из разных рук с интервалом 30 мин. Оптимальным является забор трех проб крови, что существенно повышает выявление возбудителя. В исследованиях было показано, что большее количество проб не имеет преимуществ перед трехкратным забором в плане частоты выявления возбудителей.
   3. Кровь для исследования необходимо забирать из периферической вены. Не показано преимуществ забора крови из артерии.
   Не допускается забор крови из катетера! Исключением является подозрение на катетер-ассоциированный сепсис. В этом случае следует провести количественное бактериологическое исследование крови, полученной из интактной периферической вены и через подозрительный катетер. Если из обоих образцов выделяется один и тот же микроорганизм, а количественное соотношение обсемененности образцов из катетера и вены равно или более 5, то катетер, по всей видимости, является источником сепсиса. Чувствительность данного метода диагностики составляет более 80%, а специфичность достигает 100%.
   4. Более оптимальным является использование стандартных коммерческих флаконов с готовыми питательными средами, а не флаконов с питательными средами, закрытых ватно-марлевыми пробками, приготовленными в лаборатории. Во-первых, среды лабораторного приготовления недостаточно стандартизованы и частота выделения микроорганизмов из крови при их использовании существенно ниже. Во-вторых, при открывании флакона и внесении образца крови из шприца существует опасность контаминации питательной среды микрофлорой воздуха. Кроме того, в коммерческих флаконах создается отрицательное давление, что обеспечивает поступление строго определенного количества крови без контакта с окружающей средой при использовании переходной системы с иглами на противоположных концах катетера.
   5. Забор крови из периферической вены следует проводить с тщательным соблюдением асептики. Кожу в месте венепункции обрабатывают раствором йода или повидон-йода концентрическими движениями от центра к периферии в течение минимум 1 мин. Непосредственно перед забором кожу обрабатывают 70% спиртом. При проведении венепункции используют стерильные перчатки. Крышку флакона со средой обрабатывают спиртом. Для каждой пробы забирают 10 мл крови.
   Тщательная обработка кожи, крышки флакона и использование коммерческих систем для забора крови с переходником позволяет снизить степень контаминации образцов до 3% и менее (S.Smith-Elekes и соавт. Infect Dis Clin North Am 1993; 7: 221).   

Таблица 1. Предположительная этиология сепсиса в зависимости от локализации первичного очага

Таблица 2. Характеристика ПОН при тяжелом сепсисе

Таблица 3. Программы эмпирической терапии сепсиса

Таблица 4. Этиотропная терапия сепсиса

Программы антибактериальной терапии
   Адекватная антибактериальная терапия существенно улучшает прогноз при сепсисе и снижает риск развития септического шока. B.Kreger и соавт. (Amer J Med 1980; 68: 344) более 20 лет назад установили, что адекватная антибактериальная терапия сепсиса на первом этапе снижает риск летального исхода примерно на 50%. При выборе стартового режима эмпирической антибактериальной терапии сепсиса следует ориентироваться на спектр потенциальных возбудителей в зависимости от локализации первичного очага (табл. 1).
   К сожалению, при эмпирическом подходе мы вынуждены рекомендовать уже на первом этапе терапии антибиотики с достаточно широким спектром активности, иногда в комбинации, учитывая достаточно обширный перечень потенциальных возбудителей с различной чувствительностью. При локализации первичного очага в брюшной полости и ротоглотке следует также подразумевать участие в инфекционном процессе анаэробных микроорганизмов. Более определенное суждение об этиологии сепсиса возможно в случаях бактериемии после спленэктомии и катетер-ассоциированной бактериемии.
   Другим важным параметром, определяющим программу стартовой эмпирической терапии сепсиса, является тяжесть заболевания. Тяжелый сепсис, характеризующийся наличием полиорганной недостаточности (ПОН), имеет более высокий процент летальности и чаще приводит к развитию терминального септического шока (табл. 2). Результаты антибактериальной терапии тяжелого сепсиса с ПОН значительно хуже, чем сепсиса без ПОН, поэтому применение максимального режима антибактериальной терапии у больных с тяжелым сепсисом следует осуществлять на самом раннем этапе лечения (J.Cohen и W.Lynn. Sepsis 1998; 2: 101).
   Программы эмпирической антибактериальной терапии сепсиса и подходы к терапии инфекций с локализацией в месте первичного очага генерализованной инфекции существенно не отличаются (табл. 3). В то же время при тяжелом сепсисе с ПОН под адекватной антибактериальной терапией мы понимаем использование максимально эффективного антибиотики уже на первом этапе эмпирической терапии, учитывая крайне плохой прогноз и возможность быстрого прогрессирования процесса до септического шока.
   При выборе адекватного режима терапии следует планировать не только охват всех потенциальных возбудителей, но и возможность участия в инфекционном процессе мультирезистентных госпитальных штаммов микроорганизмов. В настоящее время мы должны признать, что наиболее оптимальным режимом эмпирической терапии тяжелого сепсиса с ПОН являются карбапенемы (имипенем, меропенем) как препараты, обладающие наиболее широким спектром активности, к которым отмечается наименьший уровень резистентности внутрибольничных штаммов грамотрицательных бактерий. В некоторых ситуациях достойной альтернативой карбапенемам являются цефепим и ципрофлоксацин в адекватных дозах.
   В случае ангиогенного (катетерного) сепсиса, в этиологии которого преобладают стафилококки, наиболее надежным режимом терапии являются гликопептиды (ванкомицин). В последние годы стали доступны препараты нового класса оксазолидинонов (линезолид), не уступающие ванкомицину в активности против грамположительных микроорганизмов и обладающие сходной клинической эффективностью.
   При выделении из крови этиологически значимого микроорганизма появляется возможность проведения этиотропной терапии с учетом чувствительности, что существенно повышает процент успеха лечения (табл. 4).
   В настоящее время в этиологической структуре внутрибольничного сепсиса превалируют грамположительные микроорганизмы, причем наиболее значимая роль принадлежит стафилококкам. При планировании антибиотикотерапии стафилококкового сепсиса следует учитывать широкое распространение в стационарах метициллинрезистентных стафилококков, особенно S.epidermidis.
   В случае сепсиса, вызванного метициллинчувствительным S.aureus, препаратом выбора является оксациллин, причем суточные дозы препарата должны составлять не менее 12 г. При выделении метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка, а также коагулазонегативных стафилококков (характеризующихся меньшей чувствительностью к оксациллину) наиболее надежным режимом терапии является ванкомицин. Альтернативой ванкомицину является рифампицин, к которому сохраняется в настоящее время достаточно хороший уровень чувствительности метициллинрезистентных стафилококков (80–95%), однако следует учитывать возможность быстрого формирования к нему устойчивости при применении препарата в режиме монотерапии. В этой связи оптимальным является комбинация рифампицина с ко-тримоксазолом или ципрофлоксацином (с учетом чувствительности). Еще одним препаратом, к которому сохраняется хорошая чувствительность метициллинрезистентных стафилококков, является фузидиевая кислота, однако клинические данные по применению этого препарата при сепсисе ограничены.
   При лечении стафилококкового сепсиса следует иметь в виду достаточную длительность антибактериальной терапии: даже при достижении быстрого клинического эффекта длительность терапии должна быть около 3 нед, учитывая высокую частоту рецидивов заболевания. Исключением является катетер-ассоциированный сепсис, при котором возможно достижение излечения после удаления инфицированного катетера, иногда даже без применения антибиотиков. При катетерном сепсисе, вызванном коагулазонегативными стафилококками, антибактериальную терапию можно проводить без удаления катетера, при выделении золотистого стафилококка замена катетера является обязательной.
   При пневмококковом сепсисе в качестве препаратов начальной терапии следует рассматривать цефалоспорины III поколения, учитывая возрастающую частоту штаммов S.pneumoniae со сниженной чувствительностью к бензилпенициллину. В последние годы регистрируются также штаммы S.pneumoniae, устойчивые к цефалоспоринам III поколения, поэтому при планировании антибиотикотерапии следует резервировать цефалоспорины IV поколения (цефепим) и карбапенемы, к которым резистентности не отмечено.
   Среди грамотрицательных бактерий в этиологии внутрибольничного сепсиса преобладают энтеробактерии (Enterobacteriaceae). Наибольшие проблемы возникают при выделении штаммов энтеробактерий, характеризующихся множественной резистентностью, причем частота таких штаммов в стационаре в последние годы существенно увеличилась.
   Основным механизмом резистентности Klebsiella pneumoniae (реже других энтеробактерий) к бета-лактамам является продукция бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL), гидролизующих незащищенные пенициллины, цефалоспорины I–III поколения и частично IV поколения. Клинически важным является документированный факт снижения клинической эффективности фторхинолонов и аминогликозидов при выделении штаммов-продуцентов ESBL. По данным С.В.Сидоренко (1999), в некоторых отделениях реанимации и интенсивной терапии стационаров Москвы частота продукции ESBL у Klebsiella spp. достигает 50% и выше. Наиболее надежным режимом терапии сепсиса, вызванного Klebsiella spp., в настоящее время следует признать назначение карбапенемов на раннем этапе лечения.
   Другим важным механизмом резистентности грамотрицательных бактерий является индуцибельная гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз класса С, гидролизующих защищенные пенициллины и цефалоспорины I-III поколения. Данный механизм резистентности характерен для Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia marcescens, P.vulgaris, P.rettgeri. В отношении этих микроорганизмов сохраняют надежную активность цефалоспорины IV поколения, карбапенемы, амикацин, частично – фторхинолоны.
   Большие сложности возникают при проведении антибактериальной терапии сепсиса, вызванного неферментирующими микроорганизмами – Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. Оба характеризуются множественными механизмами резистентности к антибактериальным средствам разных классов и быстрым формированием устойчивости в процессе терапии. Наиболее надежными препаратами в случае выделения Acinetobacter spp. являются карбапенемы. Чувствительность этого микроорганизма к цефепиму и ципрофлоксацину плохо прогнозируема, к другим бета-лактамным антибиотикам обычно наблюдается устойчивость.
   Общепринятым стартовым режимом терапии псевдомонадной инфекции является цефтазидим в сочетании с амикацином. Данные рекомендации основаны на сохранении достаточного уровня чувствительности P.aeruginosa к цефтазидиму (70-90%) в большинстве медицинских учреждений. Наиболее высокий уровень чувствительности P.aeruginosa в стационарах различных регионов нашей страны сохраняется к карбапенемам, которые следует рассматривать в качестве альтернативных средств, а при тяжелом сепсисе с ПОН – в качестве средств 1-го ряда. В то же время настораживают отдельные сообщения о возрастании в последние 2–3 года резистентности P.aeruginosa к карбапенемам.
   Грибковый сепсис относится к наиболее тяжелым формам заболевания с высоким уровнем летальности (50% и выше). К сожалению, наши возможности адекватной терапии грибкового сепсиса ограничены в настоящее время двумя препаратами – амфотерицином В и флуконазолом.