АБДОМИНАЛЬНЫЙ СЕПСИС: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА НЕСТАРЕЮЩУЮ ПРОБЛЕМУ.

Б.Р.Гельфанд, В.А.Гологорский, С.З.Бурневич, П.В.Подачин, Е.Б.Гельфанд, В.Е.Гиткович

Кафедра факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии ФУВ Российского Государственного медицинского университета, Москва

URL

ВВЕДЕНИЕ

Исследования этиологии и патогенеза, наш многолетний клинический опыт позволяют сформулировать особенности абдоминального сепсиса (АС) (табл. 1).

Таблица 1

Особенности абдоминального сепсиса у хирургических больных:
- наличие множественных или резидуальных очагов инфекции;
- быстрое включение механизма эндогенной транслокации микроорганизмов и токсинов;
- быстрое развитие инфекционно-токсического шока и полиорганной недостаточности;
- полимикробная инфекция;
- высокая летальность;
- необходимость строгого соблюдения 3 основных принципов терапии (адекватная хирургическая санация, оптимизированная антимикробная терапия, стандартизированная корригирующая интенсивная терапия)

В этой работе мы остановимся на ключевых вопросах хирургической тактики и антимикробной терапии.

1. ПРИНЦИПЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Достаточно трудным и неоднозначным остается вопрос выбора оптимальной лечебной, и в первую очередь хирургической тактики. Принцип радикального оперативного лечения основан на полной, адекватной и ранней ликвидации или отграничении всех основных, дополнительных и потенциальных источников (очагов) эндогенной интоксикации как микробного, так и дисметаболического характера [2]. На следующем этапе оперативного лечения выполнение перитонеального лаважа и санации брюшной полости обеспечивает, правда не во всех случаях, достаточный деконтаминационный и детоксикационный эффект [18]. Лечение резидуального и профилактика рекуррентного внутрибрюшного инфицирования достигается обоснованным выбором одного или нескольких методов: перитонеального лаважа антисептиками в проточном или фракционном режиме; программируемой (этапной) ревизии и санации брюшной полости; лапаростомии [11, 14].

В этой связи в последние годы все большее внимание уделяют активным методам хирургического лечения АС. Так, программируемые санационные и диагностические релапаротомии или лапаростомии, оментобурсостомии сочетаются в обязательном порядке с различными способами декомпрессии, детоксикации и деконтаминации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [5,6]. В современных условиях метод санационных программируемых релапаротомий или некрсеквестрэктомий, являясь достаточно эффективным средством ликвидации распространенного перитонита и панкреонекроза, позволяет предупредить развитие гнойно-септических дистантных осложнений только при правильном определении показаний. Многолетний опыт факультетской хирургической клиники РГМУ и результаты лечения больных с абдоминальным сепсисом, обусловленным перитонитом, позволяет дать ответ на ряд тактических вопросов. Показания к программируемым санационным релапаротомиям должны основываться на понимании положительных и отрицательных сторон этого метода и объективной оценке тяжести состояния больного. Преимущества и недостатки программируемых санационных лапаротомий (с точки зрения и хирурга, и "интенсивиста") представлены в табл. 2.

Что касается объективизации оценки тяжести состояния больного, то наш клинический опыт убеждает в необходимости обязательного использования балльных систем оценки. Мы отдаем предпочтение наиболее простой из них — упрощенной системе оценки, предложенной J.R.Le Gall и соавт. в 1983 г. и названной авторами SAPS [12]. По нашим данным, прогностическая значимость с оценкой вероятности неблагоприятного исхода при использовании SAPS весьма высока.

Показания к программируемым санационным релапаротомиям, оментобурсостомиям при абдоминальном сепсисе могут быть сформулированы следующим образом:

1. Распространенный гнойный, каловый перитонит, признаки анаэробного инфицирования.

2. Неустраненный на первой операции источник АС.

3. Сомнительная жизнеспособность участка кишечника.

4. Послеоперационный перитонит.

5. Гнойно-некротические формы панкреонекроза и панкреатогенного перитонита.

6. SAPS — 20-25 баллов.

Таблица 2

Программируемые санационные релапаротомии

Преимущества:
- полноценная санация брюшной полости;
- своевременная диагностика и коррекция внутрибрюшных осложнений;
- возможность активного дренирования брюшной полости;

Недостатки:
- отрицательные системные последствия повторных вмешательств (в том числе повторное развитие синдрома "медиаторной бури" и токсического шока);
- повторная травма брюшной стенки и органов брюшной полости;
- длительная интубация (ЖКТ, трахеи, мочевыводящих путей) с высоким риском развития нозокомиальной пневмонии и уроинфекции;
- длительная ИВЛ;
- необходимость длительной катетеризации сосудов с высоким риском развития "катетерной инфекции" и ангиогенного сепсиса;
- высокий риск внутрибрюшного кровотечения и образования кишечных свищей;
- длительное пребывание в ОИТ и в стационаре.

Наш клинический опыт и литературные данные позволяют придти к заключению, что при АС в условиях тяжелой полиорганной недостаточности с поражением более 3 систем и органов метод программируемых санаций и ревизий брюшной полости утрачивает свои преимущества, целиком сохраняя существенные недостатки [5-8].

Вместе с тем представляется, что результаты программируемых санационных релапаротомий в лечении АС могут быть улучшены при строгом соблюдении определенных принципов (табл. 3).

Таблица 3

Пути улучшения результатов программируемых санационных релапаротомий при АС у больных с перитонитом

- Оптимизация показаний на основе оценки тяжести состояния больных и прогноза с помощью балльных систем (АРАСНЕ II, SAPS).

- Оптимальный выбор лапаростомического устройства и интервала между повторными санациями.

- Динамическая объективизированная оценка состояния органов брюшной полости и распространенности перитонита.

- Сочетание оперативного лечения с рациональной антимикробной терапией (системной и селективной деконтаминацией ЖКТ).

- Эффективная энтеральная и экстракорпоральная детоксикация.

- Подавление цитокиногенеза.

- Оптимизация транспорта кислорода и метаболическая поддержка.

2. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА КИШЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Синдром кишечной недостаточности при АС является не только важным компонентом, но и основным фактором патогенеза ПОН. Более того, нарушение барьерной функции ЖКТ при синдроме кишечной недостаточности создает условия для неконтролированной транслокации условно-патогенных микроорганизмов и их процессов и поддержания септического процесса даже при достаточно эффективной санации других очагов инфекции. Кишечная недостаточность, действительно, становится "мотором" танатогенеза АС, поскольку повреждение анатомо-физиологической целостности ЖКТ включается в порочный круг метаболического дистресс-синдрома и глубокого угнетения интестинальных механизмов противоинфекционной защиты.

Именно поэтому профилактика и коррекция синдрома кишечной недостаточности является важнейшим направлением терапии АС.

В клинике факультетской хирургии РГМУ разработаны стратегические направления лечения этого синдрома (табл. 4).

Таблица 4

Пути лечения синдрома кишечной недостаточности

Поддержание нормальной микроэкологии ЖКТ:
- селективная деконтаминация ЖКТ;
- оптимальная системная антибиотикотерапия.

Коррекция нарушений функций ЖКТ:
- дренирование ЖКТ;
- энтеросорбция;
- раннее энтеральное питание (и по возможности естественное);
- восстановление моторики кишечника;
- применение энтеропротекторов (соматостатина).

Коррекция метаболического дистресс-синдрома

Оптимизация транспорта кислорода и микроциркуляции

Особое значение имеет устранение увеличенного внутрикишечного давления, связанного с патологической секвестрацией в просвете кишечной трубки критических объемов жидкости и газов. В такой ситуации активное дренирование ЖКТ преследует цель активного удаления кишечного содержимого, обеспечивая тем самым эффект интестинальной декомпрессии [6]. Снижение внутрикишечного давления обеспечивает восстановление процессов кровообращения в стенке кишечника и нормализацию его моторной, барьерной и метаболической функции [3].

Учитывая данные о патогенезе синдрома функциональной недостаточности ЖКТ при АС с максимальной выраженностью нарушений в тонкой кишке, абсолютно показанным является преимущественное дренирование всей тонкой кишки либо проксимальных ее отделов.

Надо отметить, что в настоящее время нет единого мнения в отношении выбора метода дренирования тонкой кишки. Так, большинство хирургов отдает предпочтение закрытым методам, когда зонд проводится в кишечник антеградно. В данном случае недостатками метода являются: низкая эффективность дренирования вследствие необходимости в постоянной активной аспирации по зонду против градиента давления, развитие дыхательных расстройств преимущественно у лиц старческого и пожилого возраста, дислокация зонда с развитием аспирации в дыхательные пути [3,6].

Открытые методы дренирования (через гастро-, энтеро-, аппендикс-, цекостомы) не утратили своего практического значения и в наши дни, однако имеют ограниченное применение вследствие большого числа осложнений (отрыв стомы, образование кишечных свищей с развитием водно-электролитных и метаболических нарушений) [6]. Следует учитывать, что длительное применение назоинтестинального или назогастрального дренирования приводит к инфицированию вышележащих отделов ЖКТ и трахеобронхиального дерева, что в совокупности с длительным вынужденным горизонтальным положением больного и продолженной ИВЛ является причиной прогрессивного увеличения числа внутрибольничных гнойно-септических осложнений при АС.

Особое значение в профилактике и лечении синдрома кишечной недостаточности при АС имеет своевременное назначение синтетического соматостатина (стиламин /Арес-Сероно/ или сандостатина /Сандоз Фарма/). Исследования проведенные в различных центрах, а также в нашей клинике (В.С.Савельев и сотр., 1996) [5], позволяют считать этот препарат не только эффективным в лечении панкреатита, желудочно-кишечных кровотечений и свищей, но и системным энтеропротектором и адаптогеном пищеварительной системы. Место соматостатина в лечении АС определяется его основными фармакодинамическими свойствами, которые включают:
1.подавление секреции кислоты и пепсина в желудке (профилактика стресс-язв);
2.подавление секреторной функции поджелудочной железы (профилактика панкреонекроза);
3.подавление выброса гастроинтестинальных тканевых гормонов;
4.снижение давления в портальной венозной системе;
5.блокада цитокиногенеза.

Не имея возможности останавливаться подробно на других аспектах лечения синдрома кишечной недостаточности, подчеркнем, что его успех невозможен без адекватной метаболической поддержки и оптимального транспорта кислорода — как интегрального, так и спланхнического.

3. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Антибактериальная терапия при АС по своей сути играет такую же роль, как остановка кровотечения при геморрагическом шоке. Разумеется, антимикробные препараты не оказывают влияния на запущенные механизмы системной воспалительной реакции и "взрывного медиатоза". Задача антибактериальной терапии — этиотропное направление, блокирующее системный воспалительный каскад на уровне его экзогенных микробных медиаторов. Именно поэтому неэффективная антибактериальная терапия в 2 раза увеличивает летальность при АС [7,16].

Как показывают исследования, проведенные в нашей клинике, неадекватная антибактериальная терапия имеет и большое фармако-экономическое значение — увеличивается стоимость лекарственного лечения на 89%, а общая стоимость стационарного лечения повышается более чем на 30%.

Антибактериальная терапия может быть неэффективной вследствие различных обстоятельств.

Проанализировав причины неудач антибактериальной терапии, мы рубрифицировали их следующим образом:

1. Антибиотики не действуют на возбудителей.

II. Недостаточная биодоступность препаратов в очаге инфекции и местах диссеминации микроорганизмов.

III. Развитие побочных и токсических эффектов при применении антимикробных средств.

В 1 группе причин неудач особое значение имеет то обстоятельство, что антибиотики нередко назначают без учета обязательной полимикробной этиологии АС с участием аэробов и анаэробов, ориентируясь на некорректные данные бактериологических исследований, связанные в том числе с феноменом культуральной резистентности. Большую роль играет и смена приоритетных возбудителей в процессе лечения АС и развитие антибиотикорезистентности в процессе лечения. Уместно подчеркнуть клиническую значимость энтерококковой суперинфекции на фоне первоначально эффективной терапии АС аминогликозидами, цефалоспоринами, фторхинолонами.

Что касается развития резистентности, то наши исследования показали различную частоту этого феномена на фоне применения пенициллинов, цефалоспоринов, имипинема, фторхинолонов и аминогликозидов: для полусинтетических пенициллинов она составляет 9,2%; цефалоспоринов II-III поколения — 8,6%; имипинема — 4,7%; ципрофлоксацина — 11,8%; аминогликозидов III поколения — 13,4%.

Неудача терапии может быть связана и с включением эндогенного механизма транслокации бактерий и развитием альтернативных очагов инфекции, например, нозокомиальной пневмонии у больных с перитонитом. Это обстоятельство во-первых, расширяет и меняет спектр приоритетных возбудителей септического процесса, а во-вторых, влияет на доставку антибиотиков в очаги инфекции. Установлено, что фракционная пенетрация антибактериальных препаратов в различные анатомические зоны существенно отличается, и это ведет к значительному снижению эффективной бактерицидной концентрации в очаге инфекции [17].

II группа причин неудач связана с недостаточной биодоступностью препаратов в очаге инфекции. Это может быть обусловлено:
1) неправильным режимом введения препаратов без учета их кинетических свойств;
2) изменением фармакокинетики под влиянием инфузионной терапии, форсированного диуреза, синдрома "капиллярной утечки", применения экстракорпоральной детоксикации;
3) дефицитом транспортных белков (альбумина);
4) нарушением системного и регионарного кровотока, особенно в очаги инфекции;
5) формированием защитных "ловушек" для микробов (агрегаты, микротромбы, белковые отложения).

Последнее обстоятельство играет ведущую роль в появлении на фоне АС ангиогенных очагов инфекции, резистентных к проводимой антибактериальной терапии.

Наконец, III группа неудач связана с токсическим действием антибиотиков, усугубляющим полиорганную недостаточность, характерную для АС. К сожалению, все антибактериальные препараты обладают в той или иной степени выраженными побочными эффектами и органотоксичностью. Ни одна клиническая ситуация не создает большей проблемы при выборе максимально эффективной и максимально токсичной антибактериальной терапии, чем это имеет место при хирургическом, в частности, абдоминальном сепсисе.

Что делать? Каковы пути и средства оптимизации антибактериальной терапии АС? Основополагающие принципы достаточно хорошо представлены в литературе и известны специалистам. Здесь нам хотелось бы представить материал, накопленный в нашей клинике за последние годы. В таблице 5 намечены основные пути оптимизации антибактериальной терапии АС.

Таблица 5

Пути оптимизации антибактериальной терапии абдоминального сепсиса

- Целенаправленный выбор препаратов с учетом полимикробной этиологии патологического процесса.

- Динамический микробиологический контроль (микробиологический мониторинг).

- Соблюдение фармакокинетических принципов терапии.

- Сочетание системного введения антибиотиков с селективной деконтаминацией ЖКТ и местным применением бактерицидных средств.

- Коррекция системных нарушений гомеостаза (прежде всего — транспорта кислорода и метаболизма).

- Детоксикация (в том числе энтеральная) и блокада цитокиногенеза.

Реализация этих направлений базируется на четком представлении о полимикробной этиологии АС, объективной оценке тяжести состояния больного и глубоком знании микробиологических, фармакокинетических и токсических характеристик назначаемых препаратов. При этом следует учитывать, что АС у хирургических больных в большинстве случаев требует длительной (нередко до 3-4 недель) антибактериальной терапии, при которой необходима по меньшей мере 2-3-х кратная смена режима назначения препаратов, т.е. сохранение двух- трехступенчатого резерва. "Золотым стандартом" для антимикробного лечения АС, особенно при средней тяжести состояния больных (АРАСНЕ II — не более 20 баллов, SAPS — до 24), является применение аминогликозида с бета-лактамным антибиотиком и антианаэробным препаратом.

В этой клинической ситуации, как показали наши исследования, высокоэффективной является комбинация тобрамицина (небцина), цефалоспорина II поколения — цефамандола и метронидазола. "Перекрывая" весь спектр возбудителей интраабдоминальной инфекции, эта комбинация, применяемая в течении 6-10 сут, приводила, по нашим данным, к выздоровлению в 82% наблюдений и к клиническому улучшению — в 11% случаев. При этом в 1,7 раза (по сравнению с контрольной группой) снижалась частота раневых инфекционных осложнений и не было отмечено ни одного случая развития нозокомиальной пневмонии. Последнее обстоятельство мы объясняем хорошей проницаемостью тобрамицина в легочную ткань и трахеобронхиальный секрет (коэффициент проницаемости тобрамицина 0,65 — намного выше, чем у многих других антибиотиков), что является хорошей защитой от нозокомиального инфицирования легких.

Однако, к сожалению, этот стандарт комбинированной антибиотикотерапии (тобрамицин+цефамандол+метронидазол) не может быть использован во всех случаях АС. В частности, что делать при возникновении внутрибрюшной катастрофы в послеоперационный период (несостоятельность анастомоза, панкреонекроз, ИТШ интестиногенного происхождения), да еще после проведенной терапии аминогликозидами или на фоне ее? Что делать, когда состояние больного (почечная недостаточность) не позволяет без лекарственного мониторинга назначать нефротоксичные аминогликозиды? Что делать, если в программу лечения больного абсолютно необходимо включить селективную деконтаминацию ЖКТ, компонентом которой является тобрамицин? Что делать, когда состояние больного настолько тяжело, что каждый дополнительный препарат, в том числе комбинированная антибиотикотерапия, может усугубить полиорганное повреждение, и необходимость устранения полипрагмазии становится "фиксированной идеей" фармакотерапевтических поисков?

В этих ситуациях целесообразно прибегать к назначению антибиотиков группы карбапенемов, и как к препарату выбора — меронему (меропенему). Меронем, в отличии от карбапенема I поколения, тиенама, не обладает нейро- и нефротоксическими свойствами [8]. Широкий спектр антимикробного действия (включающий почти все этиологически значимые аэробные и анаэробные возбудители АС), фармакокинетические характеристики, наличие выраженного постантибиотического эффекта, малая токсичность позволяют считать этот препарат весьма значимым и нередко жизнеспасительным в лечении АС.

Нет необходимости в подробной характеристике меронема [8]. Отметим крайне важные для успешного лечения АС фармакокинетические особенности препарата. Меронем хорошо проникает в различные ткани организма в концентрации, превышающей МПК для большинства возбудителей. В частности, его фракционная проницаемость в перитонеальный эксудат составляет 83% от концентрации в плазме, а в бронхиальный секрет (профилактика и лечение нозокомиальной пневмонии!) - 52%.

Наш опыт применения меронема у больных с АС на фоне распространенного перитонита позволяет определить эффективность этого препарата и его место в фармакотерапии АС. По нашим наблюдениям, клиническая эффективность меронема (выздоровление и улучшение) у больных с тяжестью состояния по SAPS 20-25 баллов (что соответствует прогнозируемой летальности 61-67%) составила 81%; у больных с тяжестью состояния по SAPS 15-19 баллов (прогнозируемая летальность 34-42%) — меронем был эффективен в 91% случаев, при тяжести состояния больных по SAPS не более 15 баллов (прогноз летальности 25-30%) — 94%. Разумеется, адекватная антибиотикотерапия играет вспомогательную, адьювантную роль (по отношению к хирургическому вмешательству) в спасении жизни больных. Однако полученные нами результаты позволяют считать меронем весьма перспективным препаратом. При этом следует отметить, что гибель лишь 3 наблюдаемых нами больных была связана с продолжающимся сепсисом, у остальных патанатомических признаков септического процесса не было.

Таким образом, можно определить место меронема в лечении хирургического АС как препарата I очереди в особой клинической ситуации (послеоперационный период, полиорганная недостаточность, необходимость сочетания с СДК, резистентность к другим препаратам) и как препарата резерва (II-III очереди) при многоступенчатой антимикробной терапии. Необходимо отметить роль другого нового антибиотика — цефалоспорина IV поколения — кейтена (цефпирона) в лечении АС [10]. Наш собственный опыт применения этого препарата в лечении АС и нозокомиальной пневмонии позволяет сделать определенные выводы. Широкий спектр действия кейтена в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробов дает возможность его эффективного первоочередного применения, но лишь в комбинации с антианаэробным препаратом (метронидазол или клиндамицин). Активность кейтена в отношении энтерококков делает его препаратом выбора в лечении суперинфекции, вызванной этими микроорганизмами. Это особенно важно после терапии аминогликозидами.

Кроме того, антистафилококковый спектр действия кейтена (в частности S.aureus и S.epidermidis) дает возможность его эффективного применения при "катетерном" сепсисе — частом осложнении сепсиса другого генеза [1]. Что касается применения кейтена при нозокомиальной пневмонии, то результаты лечения наших 32 больных свидетельствуют о его высокой эффективности — у 31 больного лечение было успешным.

Характеризуя в настоящей публикации новые антибиотики в лечении АС, мы ни в коем случае не преуменьшаем значения относительно "старых", уже известных антимикробных средств. Мы полагаем, что рациональный подход к длительной и многоступенчатой терапии АС позволяет эффективно использовать препараты различных групп.

В современных условиях, при полной доступности высокотехнологических фармакологических средств (но, к сожалению, ограниченности финансовых ресурсов), каждая клиника, занимающаяся ургентной хирургией, да и плановой тоже, должна иметь "банк" антибиотиков, включающий: пенициллины (в том числе — уназин, тазоцин), цефалоспорины (в том числе — мандол, клафоран, фортум, цефобид, роцефин, кейтен); карбапенемы (прежде всего, меронем); аминогликозиды (тобрамицин (небцин), амикацин, нетромицин); линкосамиды (в т.ч. клиндамицин); фторхинолоны (таривид, пефлоксацин, ципрофлоксацин); противогрибковые препараты (дифлюкан, амфотерицин) и т.д.

Несколько замечаний о профилактике грибковой патологической колонизации и суперинфекции при проведении длительной антибактериальной терапии. К сожалению, в последние годы выявлена недостаточная эффективность в этом отношении полиеновых препаратов (нистатин, леворин) [9, 15]. Весьма эффективным средством профилактики оказался дифлюкан (флуконазол) в суточной дозе 50-100 мг.

Многочисленные сравнительные исследования показывают, что дифлюкан и эффективнее предотвращает колонизацию грибами Candida, и лучше переносится больными. Наш клинический опыт полностью подтверждает эти наблюдения. Более того, мы включили дифлюкан в альтернативный режим СДК.

В заключении хотелось бы вспомнить слова А.Н. Бакулева (сказанные относительно перитонита): Оптимизация лечения абдоминального сепсиса является "по-прежнему нестареющей проблемой хирургии".

ЛИТЕРАТУРА

1. Б.Р.Гельфанд, В.А.Гологорский, Е.А.Алексеева. Госпитальная инфекция в хирургии и интенсивной терапии. // Вестник интенсивной терапии, 1992. -№1. - с. 52-57.

2. В.Р.Гельфанд, В.А.Гологорский, С.З.Бурневич и др. Селективная деконтаминация и детоксикация желудочно-кишечного тракта в неотложной абдоминальной хирургии и интенсивной терапии. // Вестник интенсивной терапии, 1995. -№1. -с. 8-11.

3. Ю.А.Давыдов, А.Г.Козлов, А.В.Волков. Пернтонеально-энтеральный лаваж при общем гнойном перитоните. // Хирургия, 1991. -№5. -с. 13-18.

4. В.С.Савельев, Б.В.Болдин, В.Р.Гельфанд и др. Влияние зондовой декомпрессии кишечника на портальную и системную бактериемию у больных перитонитом. // Хирургия, 1993. -№10. -с. 25-29.

5. В.С.Савельев, М.И.Филимонов, В.Р.Гельфанд и др. Оценка современных методов лечения деструктивного панкреатита. // Анналы хирургической гепатологии, 1996. -№1. -с. 8-10.

6. В.С.Савельев, Б.Р.Гельфанд. Инфекция в абдоминальной хирургии: настоящие и будущие проблемы. // Вестник хирургии, 1990. -№6. -с. 3-7.

7. А.Ю.Сапожков, В.И.Никольский. Декомпрессия кишечника (проблемы, поиски, решения), Пенза. -1992. -с. 137.

8. С.В.Яковлев, В.П.Яковлев. Меронем — новый бета-лактамный карбапенемовый антибиотик для лечения тяжелых госпитальных инфекций. // Вестник интенсивной терапии, 1996. -№2-3. -с. 34-42.

9. T.Egger, A.Cratwohl, A.Tichelli et al. Comparison of fluconazole with oral polyenes in the prevention of fungal infection in neutropenic patients. //Support Care Cancer. -1995. -3. -p. 139-146.

10. H.Giamarellow. Clinical experience with fourth generation cephalosporins. // J. Chemotherapy, 1996. -v. 8 (Suppl. 2). -p. 91-104.

11. G.N.Farthmann, U.Schoffel. Principles and limitanions of management of intraabdominal infections. // World J. Surg. -1990. -14(2). -p. 210-217.

12. I.R.La Gall. The grading of infections in critical care. // HOST., - 1992. -№7. -p. 2-5.

13. D.H. Livingston. Management of the surgical patient with multiple system organ failure. // Am. J. Surg. -1993. -165 (2a suppl). -p. 88-138.

14. A.B.Nathens, O.D.Rotstein. Therapeutic options in peritonitis. // Surg. Clin. North. Am. -1994. -74(3). -p. 677-692.

15. J.N.Phillipott-Howard et al. Randomized comparison of oral fluconazole versus oral polyenes for the prevention of fungal infection in patients at risk of neutropenia. // J. Antimicrob. Chemotherapy. -1993. -v. 31. -p. 973-984.

16. J.W.Shands. Empiric antibiotic therapy of abdominal sepsis and serious perioperative infections. // Surg. Clin. North. Am. -1993. -73(2). - p. 291-306.

17. K.E.Uncrtl, F-P.Lenhart, H.Forst, K.Peter. Systemic antibiotic treatment of nosocomial pneumonia. // Int. Care Med. -1992. -v. 18 (Suppl. 1). -P.28-34.

18. D.H.Wittman. Intraabdominal infections. Nl., Basel., Hong Kong. - 1991. -p. 84.