ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ

URL

Половая зрелость у мальчиков является этапом крупных преобразований, обусловливающих развитие и соматическо-половое и психическое созревание индивида, приобретающего способность к воспроизведению. Эти глубокие изменения осуществляются в организме примерно за 5-летний период, заканчиваясь с появлением плодовитости. Половая зрелость у мальчиков наступает двумя годами позже, чем у девочек. Дата появления значительно колеблется в зависимости от расы, причем влияют на нее кроме наследственных факторов, также другие многочисленные факторы внешней среды (климат, питание, образ жизни и пр.). Отмечены также изменения отдельных характеристик половой зрелости на протяжении поколений. В настоящее время половая зрелость наступает раньше и взрыв роста интенсивнее, в результате чего юноши выше своих сверстников предыдущих поколений. Нормальный пубертатный период укладывается в возрастные пределы от 10 до 16 лет.

Основными характерными для половой зрелости изменениями являются: взрыв роста, созревание костей, ведущее к замыканию эпифизарных хрящей и развитие вторичных половых признаков. Развитие костей теснее связано с половой зрелостью, чем с хронологическим возрастом или телесным ростом. По этой причине начало половой зрелости отмечается корреляцией хронологического и костного возрастов. Так, появление к 13-летнему возрасту первой сесамовидной кости большого пальца руки совпадает с началом пубертатного периода. Если костный возраст опережает на два года хронологический возраст, то, начало пубертатного периода будет отмечено двумя годами раньше, т. е. в возрасте 11 лет. В связи с этим оценка костного возраста делает возможным определение даты появления половой зрелости. Резкий и несоразмерный туловищу рост в длину конечностей, равно как и значительный рост ладони и стопы - характерные для этого периода проявления. Становление связанной с полом скелетной характеристики осуществляется параллельно с развитием мускулатуры, что способствует образованию мужского морфологического типа. Объемный рост яичек первый, определяющийся в пубертатный период вторичный половой признак. Развитие семенных канальцев прогрессирует быстрыми темпами, появляются митозы, многочисленные сперматиды и, наконец, зрелые сперматозоиды. Также появляются лейдигова клетки секреторной структуры. Вскоре после развития яичек появляются волосы на лобке (пубарха), одновременно с увеличением размеров полового члена и изменением мошоночной кожи. Объективное определение объема яичка, в большей мере чем диаметра полового члена, весьма полезно для диагностирования пубертатных заболеваний, в частности гипогонадизма. Объем яичка зависит, в частности, от развития семенных канальцев и очень мало от наличия лейдигова клеток. Небольшой объем гонады подсказывает мысль о недостаточности первичных яичек или о сопутствующем дефициту гонадотропных гормонов явлении. Систематические измерения выявили следующий прогрессивный объемный рост яичек относительно возраста: от 0,75-2 мл-перед половой зрелостью до 3-12 мл - после появления волос на лобке, достигая предельных значений в 16-17 лет. На подкрыльцовых участках и на липе волосы начинают расти позже, огрубение голоса осуществляется на последующем этапе. Небольшой и болезненный рост грудной железы (пубертатная гинекомастия) не обязательное явление, и когда происходит в нормальных условиях - носит преходящий характер. Гинекомастия приобретает патологическое значение лишь при стойкости обычно избыточной волокнисто-железистой ткани. Изменения кожи, работа потовых и сальных желез, появление угрей также относятся к вторичным половым признакам.

Как было сказано, уровень гонадотропных гормонов и плазматических стероидов невысок до половой зрелости, несмотря на активность оси гонадостат-яичко. Незадолго до развития вторичных половых признаков уровень гормонов резко возрастает и к концу пубертатного периода достигает наблюдаемых у взрослых значений. Гормональный профиль удалось уточнить в связи с введением методов радиоиммунологической дозировки. Так отмечен рост значений сывороточных FSH и LH от 2 до 6 мМЕД/мл - перед половой зрелостью, до 5 -15 мМЕД/мл-к средним срокам пубертатного периода, в отношении FSH, и к концу этого периода - в отношении LH (3). Значения FSH в моче соответствуют плазматическому уровню, причем они растут от 0-4 МЕД/сут-ки - перед половой зрелостью, до 5 -15 МЕД/сутки - при половозрелости. Значения CS в моче достоверно растут, достигая, к концу пубертатного периода, концентрации 20-40 МЕД/ сутки. Уровень 17-CS в моче растет очень медленно на препубертатном периоде и приобретает значимость лишь во время пубертатного периода. Вначале отсутствуют связанные с полом различия и к концу пубертатного периода концентрация 17-CS достигает наблюдаемые у взрослых значения, причем у мужчины средние значения несколько выше, чем у женщины. Рост уровня 17-CS при половой зрелости объясняется, в частности, высоким показателем выделения надпочечниками андрогенов и их метаболитов. Об этом говорит, у индивидов обоего пола, рост в плазме значений DHEA-сульфата, андростерона и этиохоланолона (58). Уровень тестостерона в плазме, при половозрелости, соответствует значениям у взрослого в норме, в то время как количество наличных эстрогенов все увеличивается от начала до завершения пубертатного периода. Значения выявленного в плазме эстрона составляли: при появлении волос на лобке - 10, 6 пг/мл, а в период полного развития волос на этом участке - 31, 5 лг/мл, в то время как показатель эстрадиола равнялся 7, 5 пг/мл и 20, 7 пг/мл соответственно .

В противоположность высоким показателям выделяемых надпочечниками андрогенов на пубертатном периоде, показатель отделения кортизола и альдостерона растет постепенно и параллельно увеличению площади тела. Об этом говорят исследования плазматического кортизола, выявившие стой кость его уровня, и умеренный рост 17-OHCS и альдостерона в моче.

Концентрация GH в плазме пубертатного периода одинакова с препубертатной концентрацией гормона, однако после воздействия инсулином и аргинином значения гипофизарного соматотропина существенно растут.

Результаты многочисленных опытов на животных подсказали гипотезу, по которой гипоталамический механизм, регулирующий секрецию гонадотропинов у препубертатных животных, чувствительнее к действию отрицательной ретроингнбиции циркулирующих андрогенов, чем у взрослых. Следовательно, низкий уровень половых стероидов в детстве видимо достаточен для прекращения выделения GnRH, a стало быть и секреции FSH и LH. Не задолго до наступления половой зрелости наблюдается прогрессивное ослабление чувствительности гипоталамических рецепторов к половым стероидам, что обусловливает рост выделения GnRH с последующим ростом гипофизарных гормонов, а затем и отделения яичками стероидов. Эта концепция о снижении чувствительности гипоталамуса к плазматической концентрации гонадных стероидов, рассматриваемая как критический момент начала половой зрелости, была применена и человеку. В соответствии с этой гипотезой половые стероиды, гонадотропы и GnRH находятся во взаимодействии, на низком уровне, на фоне повышенной чувствительности к механизму отрицательной ретроингибиции. Начало половой зрелости связано со снижением чувствительности гипоталамических рецепторов к отрицательной ретроингибиции, в результате чего низкий уровень половых стероидов не может более тормозить секрецию FSH и LH. Следствием этого факта является увеличение отделения GnRH, FSH и LH, также стимулирование активности гонадов, а в конечном итоге - создание регулирующих механизмов взрослого типа. Изменения гипоталамической чувствительности составляют, видимо, не острое, а протекающее во времени явление. Рост гормонального уровня видимо коррелируется с достижением критического уровня созревания центральной нервной системы, общего соматического созревания и костным возрастом. Вот почему представляется ясным, что основной пусковой сдвиг развития половой зрелости происходит в гипоталамусе. Это отнюдь не означает, что гипоталамус является независимой системой, подчиняющейся лишь генетическому управлению. Несомненно, в этом явлении участвуют и другие факторы, в том числе черепномозговое внегипоталамическое влияние лимбической системы, а быть может и шишковидной железы, которые модулируют гипоталамическую функцию. Центральные нервные пути видимо опосредывают отдельные воздействия внешней среды, отражающиеся на развитии половой зрелости. Внутренние факторы также влияют на гипоталамус, причем в этом деле важную роль выполняют половые стероиды. Пубертатный период продолжается постпубертатным, в течение которого завершаются психические и сомато-половые характеристики. Мальчик становится плодовитым и половозрелым (развитие вторичных половых признаков) в период от 16 до 20 лет. По существу точное определение наступления момента выработки зрелых сперматозоидов не представляется возможным, поскольку, несмотря на раннее появление ночного семяизвержения и излияния семени - уже в начале половой зрелости - , образование зрелых сперматозоидов отмечается лишь спустя несколько лет. Быстрые темпы роста, характерные для половой зрелости, проявляют постепенное замедление на поступубертатном этапе. При нормальных условиях прекращение процесса роста соответствует 18-19 годам костного возраста.

Ранняя половая зрелость у мальчиков

Определение ранней половой зрелости у мальчиков носит произвольный характер, поскольку в рамках нормы взаимосявзь возраста полового созревания и отдельных факторов, как, например, рассового, генетического, сре-дового и пр. проявляет значительные колебания. Однако мнения большинства авторов сходятся на том, что термин ранняя половая зрелость применим тем мальчикам, признаки полового созревания которых проявляются до 10-летнего возраста. Обычно «истинная» ранняя половая зрелость берет свое начало в гипоталамусе в связи с преждевременным выделением гипоталамических нейрогормонов, обусловливающих рост производства гипофизарных гонадотропинов. В свою очередь последние стимулируют гонады, которые становятся активными-появляются сперматогенез, зрелые сперматозоиды и активные лейдигова клетки. Раннюю половую зрелость определяют внутримозговые поражения или опухоли, за исключением гипофизарных. Когда основой появления признаков не является преждевременная активация гипоталамических половых центров, применяется термин ложной ранней половой зрелости. В таких случаях половые гормоны вырабатываются секреторными опухолями, заболеваниями надпочечников или вводятся в терапевтических условиях. В отличие от ранней половой зрелости, при ложной ранней половой зрелости гонада не созревает, в связи с чем больные лишены плодовитости. На основание более широких исследований принято считать, что более 60 % мальчиков с ранней половой зрелостью страдают тяжелыми органическими заболеваниями, причем 20% преждевременного полового развития относятся за счет внутричерепных поражений, 25 % - заболеваний надпочечников и менее 10% -поражений яичек (68). Отличаются два основных вида ранней половой зрелости - идиопатическая и нейрогенная.

Идиопатическая ранняя половая зрелость (конституционная или криптогенетическая) - наиболее частая форма, составляющая 66% случаев ранней половой зрелости, причем чаще отмечается у девочек, чем у мальчиков (6). Согласно определению при идиопатических формах не следовало бы обнаруживать наличие поражений центральной нервной системы. Вместе с тем неоспорим тот факт, что пубертатные сдвиги опосредованы преждевременной активацией гипоталамических центров, участвующих в регуляции гонадотропной функции гипофиза. Доказательством возможной внутримозговой или гипоталамической дисфункции является высокий процент частоты неспецифических аномалий ЭЭГ при ранней идиопатической половой зрелости (45). Впрочем, отнесение ранней половой зрелости к идиопатической форме в отдельных случаях оказывалось ошибочным, поскольку вскрытием обнаруживались поражения центральной нервной системы (7).

Вторичные половые признаки появляются весьма рано, иногда даже непосредственно после рождения. Прогноз заболевания обычно хороший, в некоторых случаях наблюдается спонтанная регрессия. Половая зрелость может протекать нормально, также половая и воспроизводительная функции. Единственной проблемой является относительно невысокий рост в зрелом возрасте, в связи с преждевременным смыканием ростовых хрящей. Интересным но редким аспектом является развитие заболевания в семейном плане, наблюдающееся у мужчин нескольких поколений, что говорит о наследственном характере болезни - как доминантной аутосомальной чертой.

В отношении гормональной картины несмотря на то, что прежними исследованиями не обнаружилось наличие гонадотропов в моче детей с ранней половой зрелостью, современные разведочные способы доказали присутствие FSH и LH в сыворотке и моче, причем их количество приближается к выявляемому при нормальной половой зрелости. Показатель выделяемых 17-кетостероидов несколько выше чем у мальчиков сверстников в норме; в то же время уровень тестостерона значительно повышен, достигая значений взрослого человека в норме. Гормональные аспекты указывают на то, что преждевременное выполнение функции не касается и надпочечников, а лишь гонад (гонадарха). Введение медроксипрогестерона при ранней идиопатической половой зрелости устраняет эрекцию, прекращает сперматогенез, дальнейшее развитие половых органов, отнюдь не препятствуя созреванию костей.

Ранняя нейрогенная половая зрелость - редко встречающаяся форма - сопутствует органическим заболеваниям мозга. В отличие от идиопатической формы, описанной преимущественно у девочек, нейрогенная половая зрелость чаще встречается у мальчиков. Нейрологические поражения обычно распространенные и носят разрушающий характер, в связи с чем нелегко уточнить исходную точку. Когда удавалось определить локализацию поражения, выяснялось, что критическая зона гипоталамуса для развития ранней половой зрелости расположена в задней части медиального бугра, включая серый бугор, сосковые тела и перегородку задней части III желудочка. Ранняя нейрогенная половая зрелость может сочетаться с опухолями серого бугра (гамартома), внутримозговыми новообразованиями (астроцитома, нейрофиброма, эпендимома и пр.), гидроцефалией, постэнцефалитическими состояниями, неврофиброматозом Реклингаузена и пр. (см. «Ранняя нейрогенная половая зрелость у девочек»). Диагностика ранней нейрогенной половой зрелости основывается на сопутствующие заболеванию неврологические признаки (эпилепсия, гидроцефалия, идиотия), в некоторых случаях- на наличие признаков внутричерепной гипертензии или симптомов межуточного мозга (повышенное мочеотделение, переедание, ожирение и пр.).

Преждевременная пубарха заключается в редком оволосении на лобке и составляет вид раннего полового развития, поддающегося нейрогенному определению. Отмечается чаще у девочек и сопровождается ранним умеренным созреванием скелета.

Ранняя половая зрелость с первичным гипотиреозом, весьма редко описанное у мальчиков заболевание, обусловлена избыточным выделением гонадотропных гормонов. Видимо гиперпродукция гормонов опосредована гипоталамусом, следовательно избыточным выделением TRH и второстепенно - тиреотропным гормоном, которые, в свою очередь, могут неспецифически стимулировать гонадотропную секрецию.

Ложная ранняя половая зрелость у мальчиков

К ложной ранней половой зрелости у мальчиков относятся случаи раннего неполного полового созревания, без поражения гипоталамуса или нарушения его функций. В отличие от ранней половой зрелости, при ложной ранней половой зрелости развитие вторичных половых признаков не сопровождается созреванием гонад, остающихся инфантильными.

Ложная ранняя половая зрелость является одним из проявлений адрено-гениталъного синдрома. У девочек это заболевание определяет развитие ложной ранней гетеросексуальности, в то время как у мальчиков - ложную раннюю изосексуальность. Независимо от того идет ли речь о врожденной или обусловленной адренокортикальной опухолыо гиперплазии, адрено-генитальный синдром характеризуется чрезмерным выделением андрогенных гормонов. Вторичные половые признаки отмечаются рано, оволосение лобка и подмышечных впадин, появление волос на теле наблюдаются уже на 2-5 году жизни, мужской половой член развивается быстро, кожа половых органов окрашивается, однако яички не развиваются. Несмотря на то, что, исходно, наблюдается некоторая степень акселерации созревания канальцев и сперматогенеза, до стадии первичных сперматоцитов, тем не менее яички малы и лейдигова клетки отсутствуют. В зрелом возрасте сперматогенез неполный, в то же время гистологическое исследование яичек выявляет фиброз труб и отсутствие лейдигова клеток при тяжелых формах заболевания, и лишь прекращение сперматогенеза без поражения межуточной ткани - при легких формах. У ребенка развитие половых признаков сопровождается акселерацией созревания костей и роста в вышину. К 10 годам голос понижается. Прекращение развития яичек, противоречащее раннему появлению" вторичных половых признаков, относится за счет угнетения секреции гипофизарных гонадотропных гормонов избыточным количеством выделяемых надпочечниками андрогенных гормонов. В отдельных случаях яички развиваются нормально, в других же отмечается развитие опухолевого типа, когда биоптическое исследование яичек выявляет наличие адренокортикальной аберрантной ткани. Для дифференциации различных видов адрено-генитальных синдромов необходимо исследование следующих трех групп стероидов - андрогены, прегнановые и прегненовые производные, кортизол и его метаболиты. К первой группе относятся 17-кетостероиды и тестостерон, находящиеся в большом количестве в плазме и моче (в виде глюкуронида), причем образуются они из андростендиона и дегидроэпиандростерона. Дробное определение 17-кетостероидов весьма важное для дифференциальной диагностики дефицита 21-гидроксилазы и дефицита 11бета-гидроксилазы. Среди прегнановых производных рост значений прегнантриола и прегнантриолона представляет патогномоничное значение если учесть тот факт, что, обычно, в моче отмечаются небольшие количества прегнантриола, в то время как прегнантриолон не подлежит дозировке.

Раннюю сексуализацию обусловливают также вырабатывающие гонадотропы опухоли. Эти весьма редкие но всегда злокачественные опухоли (хориоэпителиома, тератома, злокачественная гепатома) вырабатывают значительное количество гонадотропных гормонов, в частности HCG. Злокачественная гепатома с ранней половой зрелостью отмечалась лишь у мальчиков. Яички нормального объема, содержат лейдигова клетки, в то время как канальцы лишены первичных половых клеток.

Опухоли яичек как, например, аденома с лейдигова клетками также определяют раннюю половую зрелость. Заболевание можно диагностировать по размерам и нерегулярному виду пораженного яичка. Выделение с мочой 17-кетостероидов колеблется, достигая иногда предельных значений (3-520 мг/сутки). Высокие значения тестостерона подсказывают диагностику возможностей гиперплазии надпочечников с эктопическими адренокортикальными узелками. Как при гиперплазии надпочечников, так и при опухоли яичек значения 17-кетостероидов высокие и различение лейдигова клеток от надпочечниковых внутрияичковых клеток дело сложное. Диагностика адрено-генитального синдрома основывается, в частности, на высоких значениях выделяемого с мочей прегнантриола, и на том факте, что под воздействием кортизонотерапии наблюдается регрессия опухоли яичка.

Ранняя сексуализация также была отмечена после введения стероидных гормонов в терапевтических целях, как, например, после продолжительного лечения крупными дозами анаболических стероидов при нанизме и после применения крупных доз хориальных гонадотропных гормонов при неспустившемся яичке.

Поздняя половая зрелость у мальчиков

Поздняя половая зрелость у мальчиков, характеризующаяся отсутствием признаков половой зрелости (развитие яичек и оволосение на лобке) до 16-летнего возраста, обычно рассматривается как доброкачественное заболевание, поскольку задержка полового созревания укладывается в широкие пределы физиологических вариаций. Несмотря на ее позднее появление половая зрелость наступает спонтанно, без медицинского вмешательства, процесс сексуализации протекая нормально. Нелегкой представляется дифференциальная диагностика с различными инкреторными заболеваниями и гонадными дисгенезиями, трудно отождествимыми на препубертатном и пубертатном периодах. Так, ее следует отличать от синдрома Тернера, при котором, как и при гонадной дисгенезии, она ассоциируется с гипотрофией роста и прочими различительными признаками (см. «Синдром Тернера».) При гипофизарном нанизме с дефицитом гонадотропных гормонов характерные для половой зрелости признаки никогда нс появляются, в то время как возраст костей лишь с трудом достигает пубертатный возраст, поскольку, обычно, отмечаются нарушения и среди других гипофизарных гормонов (кортикотропного, тиреотропного, соматотропного), непосредственно или косвенно способствующие созреванию скелета. При гипофизарном нанизме с гонадотропами в норме половая зрелость и созревание костей нормальны, но запаздывают. Определение возраста костей представляет значение для прогноза половой зрелости, поскольку известно, что наступление последней совпадает с возрастом костей - от 12,5- до 13,5 - лет.

Труднее представляется дифференциальная диагностика с гипогонадотропным гипогонадизмом, который становится явным после 19-летнего возраста, причем в таких случаях половая незрелость носит постоянный характер. В обоих случаях возраст костей меньше 13 лет, уровень гонадотропинов низкий и реакция лейдигова клеток на гонадотропный стимул одинакова. Нередко гипогонадотропный гипогонадизм обусловен поражениями центральной нервной системы, как, например, синдромом Морсье-Кальман, при котором отмечается одновременное наличие атрофии обонятельной доли и гипоосмии или аносмии. Применение теста стимулирования кломифеном показано поскольку выявляет гипоталамическое расстройство.

В случаях сочетания дефицита роста и задержки созревания костей (возраст костей меньше 12 лет) с задержкой наступления половой зрелости следует предполагать наличие запоздавшей доброкачественной половой зрелости конституционной природы. Когда наступление половой зрелости запаздывает но остальные факторы в норме, ее следует рассматривать как идиопатическую.