Купирование острой психотической симптоматики у больных шизофренией атипичным нейролептиком рисполепт: сравнение с классическими нейролептиками

В.В. Калинин, Г.Ю. Сулимов

НИИ психиатрии МЗ РФ

URL

Введение
   Общеизвестно, что купирование острой психотической симптоматики у больных шизофренией представляет первостепенную практическую задачу. Данное положение не вызывает возражений и разделяется всеми без исключения исследователями [1-6]. В то же время следует подчеркнуть, что единые подходы к терапии подобных состояний до недавнего времени отсутствовали и названная проблема решалась по-разному представителями различных фармакопсихиатрических направлений.
   Так, согласно положениям Г.Я. Авруцкого и А.А. Недувы [1] терапия острых психотических состояний у больных шизофренией должна проводиться нейролептиками с выраженной антигаллюцинаторной и антибредовой активностью в адекватных дозах при парентеральном способе введения. Последнее условие (парентеральный способ введения) позволяет положительно решить проблему отказа от фармакотерапии, столь часто встречающуюся у больных шизофренией [1, 5, 7]. Это, в свою очередь, позволяет сократить длительность психоза и в конечном счете пребывание в стационаре, что будет способствовать фармакоэкономическому эффекту.
   Так называемая методика быстрой нейролептизации, предложенная уже в 70-е годы XX века [3, 5], подразумевает многократное парентеральное введение нейролептиков больным в психозе через каждые 3-4 ч и исходит из предположения более быстрого достижения концентрации нейролептиков в плазме крови с целью купирования психоза.
   Сторонники подобного подхода к терапии острых состояний фактически связывали исходы психозов с фармакотерапевтическим фактором, игнорируя другие особенности заболевания.
   Вместе с тем уже в 80-е годы было показано, что у быстрой нейролептизации нет реальных преимуществ перед традиционным пероральным введением классических нейролептиков [3]. При этом темпы редукции острой психотической симптоматики под влиянием каждого из методов были примерно равными.
   Это привело к предположению, что длительность психоза при шизофрении как бы запрограммирована в ее течении и предопределяется до конца непонятными биологическими факторами, имеющими то или иное прогностическое значение [2]. При этом фактору фармакотерапии (тип препарата, доза, характер введения) отводится второстепенное значение, тогда как спонтанные тенденции к саногенезу рассматриваются как conditio sine qua non для окончания приступа [2].
   Очевидно, что при оценке скорости окончания острых психозов при шизофрении надо учитывать как эндогенные и пока неясные факторы, так и фактор психофармакотерапии, поскольку практический опыт свидетельствует, что часто замена одного традиционного нейролептика на другой позволяет достичь терапевтического эффекта. В то же время полагают, что терапевтический эффект при лечении нейролептиками впервые заболевших лиц с шизофренией в целом намного лучше, чем эффект при лечении больных с повторными эпизодами. В этой связи допускают возможность развития адаптации при длительном применении одного из препаратов, т.е. появление терапевтической резистентности [8].
   Препарат рисполепт (рисперидон) был введен в практику психиатрии около 10 лет тому назад и к настоящему времени зарекомендовал себя как высокоактивный нейролептик с уникальным спектром психотропной активности [7, 9]. Основные характеристики психотропного эффекта рисперидона включают воздействие не только на продуктивную, но и на негативную психотическую симптоматику при минимальной выраженности, либо даже отсутствии побочных экстрапирамидных эффектов. Наряду с этим подчеркивается благотворное влияние препарата на протекание когнитивных процессов у больных шизофренией, что также принципиально отличает его от классических нейролептиков [9].
   Несмотря на то, что антибредовое и антигаллюцинаторное действие рисполепта не вызывает сомнений, вопрос о возможности применения его в виде монотерапии для купирования острой психотической симптоматики у больных шизофренией остается открытым. Возможно, это отчасти обусловлено отсутствием инъекционных форм препарата, которые большинство практических врачей традиционно рассматривают как средство выбора при лечении именно острых состояний. С другой стороны, этому могло способствовать и то, что в большинстве публикаций по рисперидону подчеркивается его антинегативный эффект, тогда как при острых состояниях говорить о наличии негативной симптоматики не считается правомерным. Данное положение пересматривается в последнее время, и сейчас допускается возможность наличия так называемой негативной симптоматики даже в остром психозе [7, 10, 11].
   Более того, подчеркивается, что при шизофрении так называемые базисные расстройства (в понимании G.Huber), которые непосредственно примыкают к негативным явлениям, могут наблюдаться за несколько лет до острой манифестации шизофренического процесса [10, 11].   
   Цель и задачи
   Цель настоящего исследования сводилась к изучению возможности применения рисполепта для купирования острых психозов у больных с диагнозом шизофрении (параноидный тип по МКБ-10) и шизоаффективного расстройства. При этом в качестве основного изучаемого критерия использовался показатель длительности сохранения психотической симптоматики в условиях фармакотерапии рисполептом (основная группа) и классическими нейролептиками.
   Основные задачи исследования сводились к определению показателя длительности психоза (так называемый нетто-психоз), под которым понималось сохранение продуктивной психотической симптоматики с момента начала применения нейролептиков, выраженное в днях. Данный показатель был рассчитан отдельно для группы, принимавшей рисперидон, и отдельно для группы, принимавшей классические нейролептики.
   Наряду с этим была поставлена задача по определению доли редукции продуктивной симптоматики под влиянием рисперидона в сравнении с классическими нейролептиками в разные сроки терапии.   
   Материал и методы
   В общей сложности изучены 89 больных (42 мужчины и 47 женщин) с острой психотической симптоматикой в рамках параноидной формы шизофрении (49 больных) и шизоаффективного расстройства (40 больных). Диагностику осуществляли по критериям МКБ-10.
   Первый эпизод и длительность заболевания до 1 года были зарегистрированы у 43 больных, тогда как в остальных случаях на момент исследования отмечались последующие эпизоды шизофрении при длительности заболевания свыше 1 года.
   Терапию рисполептом получали 29 человек, среди которых с так называемым первым эпизодом было 15 больных. Терапию классическими нейролептиками получали 60 человек, среди которых с первым эпизодом было 28 человек. Доза рисполепта варьировала в диапазоне от 1 до 6 мг в сутки и в среднем составляла 4±0,4 мг/сут. Рисперидон принимали исключительно внутрь после еды 1 раз в сутки в вечернее время.
    Терапия классическими нейролептиками включала применение трифлуоперазина (трифтазина) в суточной дозе до 30 мг внутримышечно, галоперидола в суточной дозе до 20 мг внутримышечно, триперидола в суточной дозе до 10 мг внутрь. Подавляющее большинство больных принимало классические нейролептики в виде монотерапии в течение первых 2 нед, после чего переходили в случае необходимости (при сохранении бредовой, галлюцинаторной или другой продуктивной симптоматики) к сочетанию нескольких классических нейролептиков. При этом в качестве основного препарата оставался нейролептик с выраженным элективным антибредовым и антигаллюцинаторным аффектом (например, галоперидол или трифтазин), к нему присоединяли в вечернее время препарат с отчетливым гипноседативным эффектом (аминазин, тизерцин, хлорпротиксен в дозах до 50-100 мг/сут).
   В группе, принимавшей классические нейролептики, был предусмотрен прием корректоров холинолитического ряда (паркопан, циклодол) в дозах до 10-12 мг/сут. Корректоры назначались в случае появления отчетливых побочных экстрапирамидных эффектов в виде острых дистоний, лекарственного паркинсонизма и акатизии.
Таблица. Длительность психоза ("нетто-психоз") при лечении рисполептом и классическими нейролептиками

   В группе, лечившейся рисперидоном, корректоры не назначались ни в одном случае, поскольку данные литературы говорят о низкой частоте развития побочных неврологических эффектов при применении этого препарата [9].
   Как уже указывалось, в качестве основного результирующего критерия эффективности терапии использовался показатель сохранения психотической симптоматики, выраженный в днях с момента начала терапии. При этом к моменту окончания психоза относили день, к наступлению которого у больного редуцировалось не менее 60% всей психотической симптоматики по шкале РАNSS от долечебного фонового уровня.   
   Результаты
   Результаты подвергали статистическому анализу (критерий Стьюдента, дисперсионный двухфакторный анализ). Раздельно было проанализировано влияние как фактора "препарат", так и факторов “номер приступа” (первый-последующие) и фактора "тип синдрома" (параноидный-шизоаффективные). Основные результаты исследования представлены в таблице.
   Как следует из данных таблицы, при сравнении длительности психоза при терапии классическими нейролептиками и рисперидоном наблюдается практически двукратное сокращение продолжительности психотической симптоматики под влиянием рисполепта. Существенно, что на данную величину продолжительности психоза не влияли ни факторы порядкового номера приступов, ни характер картины ведущего синдрома. Иначе говоря, длительность психоза определялась исключительно фактором терапии, т.е. зависела от типа применяемого препарата безотносительно порядкового номера приступа, продолжительности заболевания и характера ведущего психопатологического синдрома.
   С целью подтверждения полученных закономерностей был проведен двухфакторный дисперсионный анализ. При этом поочередно учитывалось взаимодействие фактора терапии и порядкового номера приступа (1-й этап) и взаимодействие фактора терапии и характера ведущего синдрома (2-й этап). Результаты дисперсионного анализа подтвердили влияние фактора терапии на величину длительности психоза (F=18,8) при отсутствии влияния фактора номера приступа (F=2,5) и фактора типа психопатологического синдрома (F=1,7). Немаловажно, что совместное влияние фактора терапии и номера приступа на величину длительности психоза также отсутствовало, равно как и совместное влияние фактора терапии и фактора психопатологического синдрома.
   Таким образом, результаты дисперсионного анализа подтвердили влияние только фактора применяемого нейролептика. Рисполепт однозначно приводил к сокращению длительности психотической симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками примерно в 2 раза. Принципиально, что этот эффект был достигнут, несмотря на пероральный прием рисполепта, тогда как классические нейролептики применялись у большей части больных парентерально.
   Как следует из таблицы, длительность психоза при терапии классическими нейролептиками у больных с первым эпизодом была короче, чем у больных с повторными эпизодами (25,8±2,9 против 35,1±3,8, p<0,001), хотя различия и не достигали статистически значимого уровня.
   Иначе говоря, при терапии больных шизофренией традиционными нейролептиками имеется тенденция к затягиванию психоза у больных с повторными приступами по сравнению с больными с повторными эпизодами. В этом состоит важное отличие классических нейролептиков от рисперидона, для которого количество перенесенных эпизодов для наступления терапевтического эффекта не имеют значения.
   Здесь же укажем, что при терапии рисполептом не требовалось назначения корректоров холинолитического ряда из-за отсутствия сколько-нибудь выраженной экстрапирамидной симптоматики, тогда как практически всем больным, принимавшим традиционные нейролептики, требовалось назначение корректоров.
   Обсуждение
   Переходя к обсуждению полученных результатов, следует подчеркнуть, что, несмотря на то, что рисполепт принимался исключительно внутрь, а классические нейролептики парентерально, это не явилось препятствием для наступления быстрого терапевтического эффекта рисперидона. Вопреки первоначальным ожиданиям, что рисполепт не будет уступать традиционным нейролептикам по скорости купирования психотической симптоматики, оказалось, что он существенно опережает классические препараты в скорости наступления эффекта и сокращает длительность психоза при этом примерно в 2 раза. При этом рисполепт нивелировал все клинико-психопатологические различия между больными, чего нельзя было сказать о классических нейролептиках.
   Возникает вопрос: чем можно объяснить установленные различия между препаратами? Ранее в исследовании D.Garver и соавт. [4] было показано, что при лечении больных шизофренией классическими нейролептиками имеется бимодальное распределение всех больных по срокам продолжительности психоза. При этом первая мода в их исследовании приходилась примерно на 6 дней, тогда как вторая - на более длительные сроки. Авторы объясняли свои результаты гетерогенностью биохимических процессов, лежащих в основе различных вариантов шизофрении. При этом в основе психозов короткой продолжительности, как они полагали, лежит повышение дофаминергической активности в мезолимбической области, тогда как в основе психозов с большей длительностью - какой-то другой механизм. В соответствии со своими данными авторы предпочитали говорить о психозах дофаминовой и недофаминовой природы. Первые из них хорошо и быстро реагируют на терапию классическими нейролептиками, вторые имеют тенденцию к протрагированному течению.
   С учетом данных, полученных в настоящем исследовании, можно считать, что подобная дихотомическая классификация психозов при шизофрении уместна применительно для терапии исключительно классическими нейролептиками.
   Подтверждением могут быть данные авторов, описавших развитие адаптации к классическим нейролептикам по мере их повторного применения, что связывалось с компенсаторным повышением активности дофаминергических рецепторов по мере их блокады традиционными нейролептиками [8]. Во всех этих прежних теоретических построениях не принималось во внимание участие других нейромедиаторных систем, в частности серотонинергической.
   Ситуация изменилась с введением в практику атипичных нейролептиков, которые, как известно, отличаются бимодальностью механизма действия. При этом дофаминергическая блокада атипичными нейролептиками обеспечивает устранение бреда и галлюцинаций, нормализацию поведения, тогда как блокада серотонинергических структур лежит в основе антинегативного эффекта этих препаратов и объясняет отсутствие или слабую выраженность экстрапирамидных побочных эффектов [7, 9].
   Существенно и то, что доказаны неоспоримые преимущества клозапина и рисперидона при терапии случаев с явлениями резистентности к классическим нейролептикам. Понятно, что все случаи затяжного и длительного сохранения психотической симптоматики, т.е. резистентности, следует согласно схеме D.Garver и соавт. [4] отнести к психозам недофаминового типа, когда в патогенез вовлечены и другие нейромедиаторные системы, в том числе и серотонинергическая. Исходя из полученных результатов, можно предположить, что блокада серотонинергических рецепторов является необходимым условием для быстрого прекращения психотической симптоматики, что, возможно, осуществляется за счет модулирующего влияния серотонинергических рецепторов на дофаминергические.    
   Выводы
   1. Препарат рисполепт может применяться для терапии острых психозов при шизофрении в суточной дозе 2-6 мг.
   2. Скорость устранения психотической симптоматики под влиянием рисполепта превышает таковую при применении классических нейролептиков примерно в 2 раза.
   3. Клинико-психопатологические особенности шизофрении (порядковый номер приступа, характер ведущего синдрома) на скорость наступления терапевтического эффекта рисполепта влияния не оказывают, тогда как имеется тенденция к затяжному течению психоза у больных с повторными приступами шизофрении при терапии классическими нейролептиками.   
   Литература:
   1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. - М. Медицина, 1988.
   2. Калинин В.В. Факторы длительности психоза в условиях психофармакотерапии у больных с острыми приступами шизофрении//Новые методы лечения психических заболеваний /Под ред. Авруцкого Г.Я. М., 1989; 23-30.
   3. Coffman J., Nasrallah H., Lyskovsky G. et al. Clinical Effectiveness of Oral and Parenteral Rapid Neuroleptization //J Clin Psychiatry 1987; 48(1): 20-4.
   4. Garver D., Zemlan F., Hirshowitz J. Dopamine and Non-Dopamine Psychosis //Psychopharmacology 1984; 84(1): 138-40.
   5. Mason A., Cranacher R. Basic Principals of Rapid Neuroleptization //Diseases of Nervous System 1976; 37(10): 547-54.
   6. Zavodnick S. Treating Acutely Psychotic Patients with Hidh Doses of Neuroleptic Drugs //Hosp Comm Psychiatry 1979; 30(4): 229-33.
   7. Калинин В.В., Рывкин П.В. Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел //Психиатрия и психофармакотерапия 1999; 1: 15-8.
   8. Post R., Gudvin F. Clinical Evidence for Neurochemical Adaptation to Psychotropic Drugs //Psychopharm Bull 1977; 13(1): 23-6.
   9. Novel Antipsychotic Use in Schizophrenia //J Clin Psychiatry 2000; 61(3): 223-32.
   10. Gross G. The Basic Symptoms of Schizophrenia //Brit J Psychiatry 1989; 155 (Suppl. 7): 21-5.
   11. Gross G., Huber G. Classification and Prognosis of Schizophrenic Disorders in Lite of the Bonn Follow up Studies //Psychopathology 1986; 19(1): 50-9.