ГИПЕРТЕРМИЯ КАК УНИВЕРСАЛЬНЫЙ РАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОР

Ю.С. Мардынский, О.К. Курпешев, С.И. Ткачев

МРНЦ РАМН, Обнинск
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

Гипертермический метод воздействия в комбинированном лечении онкологических больных начал активно применяться с 1980-х годов.

Экспериментальные и клинические исследования, проводимые с середины 1960 г. в НИИ онкологии и радиологии Беларусь, показали перспективность применения этого метода в лучевом или химиолучевом лечении больных с местно-распространенными опухолями различных локализации (Н.Н. Александров, Н.Е. Савченко, С.З. Фрадкин, Э.А. Жаврид, 1980; Э.А. Жаврид, С.П. Осинский, С.З. Фрадкин, 1986).

В настоящее время в ряде Российских и зарубежных медицинских центров завершены I и II фазы, а в отдельных - III фаза клинических исследований. В настоящей лекции представлен анализ основных достижений гипертермической онкологии в различных клиниках онкорадиологического профиля в России и за рубежом.

На начальных этапах становления метода локальной гипертермии (ЛГ) она была применена для лечения опухолей в самостоятельном виде. В табл.1 представлены данные литературы о результатах лечения больных III-IV стадиями опухолей различных локализации с помощью ЛГ.

Как видно из таблицы, гипертермия в самостоятельном виде в небольшом проценте случаев оказывает противоопухолевое действие. Частота полной регрессии новообразований колебалась в пределах 3-21% (в среднем 12%), а частичной - от 9 до 38% (в среднем 29%). Данные Storm et al. (1984, 1987) (32%) характеризует сумму полной и частичной регрессии. Однако во всех случаях продолжительность ремиссии заболевания или стабилизация роста опухоли была кратковременной. В этой связи Storm et al. (1984; 1987) сделали вывод о возможности применения ЛГ только в качестве симптоматического или паллиативного метода лечения.

Более обнадеживающие ближайшие, а в ряде случаев и отдаленные результаты лечения получены при использовании ЛГ как адъюванта лучевой терапии (ЛТ).

Результаты исследований показали, что, несмотря на использование различных схем термолучевой терапии (ТЛТ), режимов ЛТ, уровней температуры, кратности и продолжительности нагревания, в большинстве случаев получены весьма высокие результаты лечения по сравнению с одной ЛТ.

По критерию полной регрессии опухоли эффективность ТЛТ была в 1,5-2 раза выше, чем одной ЛТ (Г.В. Голдобенко и др.,1987; П.В. Светицкий,1992; 2001; С.И. Ткачев, 1994; Б.А. Бердов и др., 1996 и др.).

Таблица 1. Непосредственные реакции опухолей после гипертермии

Автор	Число больных	Регрессия опухоли (%)
		Полная	Частичная	Без эффекта
Hall, 1975	52	9 (17)	20 (38)	23 (45)
Kim, Hahn, 1979	19	4 (21)	6 (32)	9 (47)
Le et. al., 1980	32	6 (19)	5 (16)	21 (65)
Luk et al., 1981	11	2 (18)	2 (18)	7 (64)
Luk et al., 1981	11	2 (18)	2 (18)	7 (64)
Marchal et al., 1981	11	1 (9)	1 (9)	9 (82)
Corry et al., 1982	28	5 (18)	11 (39)	12 (43)
Larkin, 1982	46	2 (4)	13 (25)	31 (71)
Manning et al., 1982	11	2 (18)	3 (27)	6 (55)
Marmor et al., 1982	44	5 (11)	14 (19)	25 (27)
Israel, Besenval, 1984	71	2 (3)	19 (27)	50 (70)
Storm et al., 1984, 1987	142	32 (23)*		110 (77)
Всего: абс. (%)**	467(100)	2 (3)	94 (20)	303 (65)

* - оценены суммарные данные о полной и частичной регрессии опухоли;
** - без учета данных Storm et al., (1984 1987).

На ранних этапах исследования по гипертермии (ГТ) большинство авторов сочетали ее с уже имеющимися схемами ЛТ, что дало возможность быстро оценить эффективность ТЛТ. При этом в нашей стране в основном придерживались схемы ГТ+ЛТ, а за рубежом ЛТ+ГТ с интервалом между воздействиями от 10-15 мин. до 2-4 ч. Количество сеансов ГТ за курс лечения колебалось от 2-3 до 4-6, а уровень температуры - от 410 до 430 С. В некоторых случаях дневную дозу ионизирующей радиации расщепляли на 2-3 фракции (С.И. Ткачев, 1994; Б.А. Бердов и др.,1996; Г.В. Голдобенко и др.,1987; Kitamura et al., 1996 и др.) или расщепляли само гипертермическое воздействие (А.С. Павлов и др.,1988). В таких исследованиях наибольший терапевтический выигрыш получали, когда ГТ проводили между двумя фракциями дневной дозы радиации (Э.А. Жаврид и др., 1987; О.К. Курпешев, 1989).

В начальных исследованиях Arcangeli et al., (1987) при лечении регионарных метастазов опухолей головы, шеи и меланом кожи использовали 4 схемы ТЛТ. При этом менялись как режимы фракционирования, так и уровни температур (420-450С). Оцениваемые по непосредственной реакции опухоли результаты свидетельствовали о преимуществе крупнофракционированного (6 Гр) облучения с последующим нагреванием до 450С (30 мин). Однако при таком режиме ТЛТ значительно возрастала интенсивность и частота развития лучевых реакций нормальных тканей.

L.H. Kim et al. (1984) также провели сравнительные исследования различных схем ТЛТ у больных меланомой. По их данным, последовательность лучевого и гипертермического воздействия не оказала существенного влияния на непосредственные результаты лечения. В большей степени вклад ЛГ в эффективность ЛТ зависел от величины разовой дозы облучения. Частота полной регрессии опухоли при воздействии средними фракциями гамма-излучения без ГТ составила 30%, а с ГТ (420-43,50С), проведенной до и после облучения - 57-63% соответственно. При облучении же крупными фракциями (6,6 Гр) этот показатель составил 59% и 72-75% соответственно. Следовательно, эффективность одной ЛТ с увеличением разовой дозы облучения существенно возрастает (с 30% до 59% т.е. на 29%), тогда как при сочетании ее с ГТ прирост эффективности был не столь значителен (от 63% до 72-75%).

У значительной части больных с опухолями различной локализации продолжительность жизни была достоверно выше после ТЛТ по сравнению с ЛТ. Только в некоторых наблюдениях не было получено различий в выживаемости больных при использовании этих двух методов лечения. Это относится к больным раком молочной железы после комбинированного лечения (Э.А. Жаврид и соавт., 1987; И.А. Изотова, 1991), предстательной железы со II стадией заболевания (С.И. Ткачев, 1994) или стадиями Т2-4 опухоли этой локализации (Valdagni et al., 1996).

Отсутствие разницы в эффективности двух методов лечения при раке молочной железы можно объяснить, с одной стороны, относительно высокими результатами комбинированного лечения и без применения гипертермии: 3- и 5-летняя выживаемость больных составляла соответственно 69-77% и 52-57%. С другой стороны, причиной смерти у этих больных была генерализация процесса, а не рецидивы. То же самое относится и к больным II стадией рака предстательной железы. По данным С.И. Ткачева (1994) у больных II стадией заболевания 5-тилетняя выживаемость после ЛТ и ТЛТ были одинаковы и составили по 100%, и только при IV стадии проявилась разница в двух методах лечения: после ТЛТ она была равна 65%, а после ЛТ - 48%. При анализе всей совокупности больных (II-IV стадии) также наблюдалась достоверная разница в эффективности двух методов лечения по 5-тилетней выживаемости. По всей видимости, это связано с преобладанием в группе больных с III-IV стадиями опухолевого процесса. По результатам исследования Valdagni et. al. (1996) в смешанной группе больных (II-IV стадии) с опухолями данной локализации этого не наблюдается. В этом исследовании в группе преобладали больные со II стадией заболевания, при которой лучевое лечение обладает сравнительно высоким местным эффектом и без ЛГ.

Результаты ТЛТ свидетельствуют о наличии определенной взаимосвязи между непосредственным ответом опухоли и продолжительностью жизни больных. Так по данным Yoshida et al., у больных местнораспространенным раком поджелудочной железы, у которых после ТЛТ в 22% случаев наблюдалась полная или частичная регрессия опухоли, средняя продолжительность жизни составила 8,2-8,7 мес., при более высоких показателях опухолевого ответа (полная и частичная регрессия в 60% случаев) - 12,3 мес. Исследованиями Tanaka et al. было установлено, что при полной регрессии опухоли средняя продолжительность жизни больных мягкотканной саркомой, раком ободочной и прямой кишок, шейки матки составила 41,7 мес., при частичной - 30,2 мес., при незначительной регрессии - 15,2 мес., а при отсутствии эффекта - 11,2 мес.

Следует отметить, что сравнение результатов ТЛТ, полученных разными авторами, затруднительно из-за отсутствия полной информации о распределении температуры по всему объему опухоли и в окружающих нормальных тканях. Показатели температуры во время нагрева в различных участках опухоли варьируют от 1,50 до 80С в зависимости от вида и объема новообразования (Noel et al., 1980; Elliot et al., 1982; Reddy et al., 1987 и др.). При этом разница температуры между участками опухоли непостоянна и может меняться в процессе нагревания за счет теплопередачи и теплопереноса с помощью кровотока (Э.А. Жаврид и др., 1987; О.К. Курпешев, 1989).

Сравнительный анализ литературных данных (Corry et al., 1982; Marmor et al., 1982; Hiraoka et al., 1987 и др.) позволяет сделать вывод о том, что в отличие от экспериментальных работ, в клинических исследованиях не всегда можно обнаружить корреляцию между степенью регрессии опухоли и температурой нагрева в диапазоне 420-540С. Это можно объяснить только тем, что температура, измеренная в какой-либо точке (или даже в нескольких точках) в сравнительно большом объеме опухоли человека, не отражает в целом уровень гипертермического воздействия. Вместе с тем обнаружена определенная зависимость между температурой нагрева опухоли и ее реакцией на лучевое воздействие (Bicher et al., 1981; Bihan et al., 1989; Yoshida et al., 1996). Так после ТЛТ больных раком поджелудочной железы частота полной и частичной регрессии опухоли при температуре 420С и выше составила 60%, а при температуре ниже 420С - 22% (Yoshida et al., 1996).

Исследования ответной реакции опухоли не показали четкой зависимости между эффективностью ТЛТ и гистологическим строением опухоли. По данным ряда авторов (С.И. Ткачев, 1994; Bicher et al., 1981; Corry et al., 1982 и др.), наибольший непосредственный эффект ТЛТ наблюдается при лимфоме и аденокарциноме, наименьший - при саркоме. Реакция плоскоклеточного рака и меланомы занимает промежуточное положение. Oleson et al. (1984) при многофакторном анализе результатов лечения более 400 больных не обнаружили корреляций между непосредственной реакцией опухоли на термолучевое воздействие и ее гистологическим строением. Tanaka et al. (1987) при анализе продолжительности жизни 273 больных с опухолями различных локализаций и гистологического строения после ТЛТ выявили более высокую 3-летнюю выживаемость больных плоскоклеточным раком (60%) и низкую при мягкотканной саркоме (22%); больные с аденокарциномой занимали промежуточное положение (35%). Однако при увеличении продолжительности жизни до 5 лет выживаемость почти выравнивалась и равнялась 35, 20 и 32% соответственно.

Основными факторами, определяющими эффективность ТЛТ, является уровень температуры в опухоли, объем и глубина залегания последней. В табл. 2 представлены сводные данные о реакции опухолей разных объемов при ТЛТ. Как видно из табл. 2, данные литературы по этому вопросу весьма разноречивы. Так, ряд исследователей (Kim et al., 1979; Ingler et al., 1987; Valdagni et al., 1987) не наблюдали существенных различий в эффективности ТЛТ в зависимости от объема новообразований, тогда как, по данным других авторов (Perez et al., 1983; Hiraoka et al., 1984; Luk et al., 1984; Arcangeli et al., 1987; Kapp et al., 1987; Seegenschmiedt et al., 1987; Urbon et al., 1990), такая зависимость имела место.

Таблица 2. Непосредственная реакция опухолей разных объемов на ТЛТ.

Локализация опухоли	Размер опухоли	ПР*, %	Автор
Метастазы плоскоклеточного рака в лимфоузлах шеи	2-10 см3 13-54 см3	100 60	Arcangeli et al., 1987
Метастазы плоскоклеточного рака в лимфоузлах шеи	<3 см >3 см 6-52 cм	75 43-45 80-83	Perez et al., 1983
Метастазы плоскоклеточного рака в лимфоузлах шеи	<6 cм 6-7 см 52 см	83 80 82	Valdagni et al. ,1988
Рецидивы рака молочной железы	<5 см >5 см	94 29	Dragovic et al., 1989
Рецидивы рака молочной железы	<3 см >3 см	90 62	Perez et al., 1984
Рецидивы рака молочной железы	0,5 см 30,5-1,5 см3 15-65 см3 >65 см3	83 82 30 25	Van der Zee et al.,1985
Меланома	<3 см 3-6 см >6 см	89 80 65-73	Gonzalez et al., 1986; Kim et al., 1982
Поверхностные опухоли различной локализации	<5 см3 >5 cм3	81 25	Kapp et al., 1987
Поверхностные опухоли различной локализации	<4 см2 >4 cм2	70 48	Luk et al., 1984
Поверхностные опухоли различной локализации	7,4-19,5 см3 100-106 cм3 520-540 cм3	50-67 17-18 0-9	Urbon et al., 1990
Рак молочной железы	<100 см2 >100 cм2	9344	Seegeschmiedt et al., 1987
Опухоли внутренних органов различной локализации	<4 см 4-10 см >10 см	100 59 0	Hiraoka et al., 1984, 1987

* - ПР (полная регрессия опухоли).

Рядом авторов (Tanaka et al., 1996, Yosida et al., 1996 и др.) показано, что результаты ТЛТ зависят также и от числа сеансов ЛГ. При ТЛТ метастазов опухолей головы и шеи в регионарных лимфатических узлах частота полной резорбции опухоли спустя 6 мес. после дробно-протяженного облучения (СОД 50 Гр) при 10 сеансах нагревания составила 78%, а при 5 сеансах - 57% (Archangeli et al., 1987). У 25% больных раком поджелудочной железы положительная динамика опухоли была отмечена уже при 4 сеансах ТЛТ со средней продолжительностью жизни 8,2 мес., а при 5 и более сеансах ЛГ эти показатели составили 56% и 11,8 мес. (Yoshida et al., 1996). В то же время, по данным Tanaka et el. (1996), число сеансов ЛГ в определенном диапазоне не влияло на продолжительность жизни больных. Так, при количестве сеансов ЛГ 1-3; 4-6; 7-9 или более 10 средняя продолжительность жизни больных составила 18,5; 17,1; 23,0 и 23,1 мес. соответственно.

По данным С.И. Ткачева (1994), изменение временных интервалов и последовательности лучевого и гипертермического воздействий не влияет на выраженность регрессии рака предстательной железы, плоскоклеточного рака анального канала, рецидивов аденогенного рака прямой кишки. В то же время она зависит от уровня температуры в опухоли, особенно при нагревании после облучения. Анализируя эти данные, С.И. Ткачев также делает вывод, что в случаях достижения температуры в опухоли 420С гипертермическое воздействие необходимо проводить через 3-4 ч после ЛТ или перед второй фракцией радиации при дроблении суточной дозы на две фракции с интервалом в 4 ч. При невозможности создать в опухоли температуру 420 С нагревание должно предшествовать ЛТ.

Таким образом, несмотря на целый ряд нерешенных вопросов в проблеме клинического применения ЛГ в онкологии (контроль температуры в объеме опухоли, полноценный нагрев, особенно глубокорасположенных опухолей и др.), она является одним из мощных адъювантов ЛТ опухолей при сравнении с другими имеющимися в клинике физическими и химическими радиомодификаторами.