АДЬЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ МЕЛАНОМЫ

А.С. Барчук

НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург

источник RosOncoWeb.Ru

Как известно, меланома кожи является одной из агрессивных форм злокачественных опухолей, обладающей высокой потенцией местного роста, регионарного метастазирования, способностью к диссеминации по коже, множественному метастазированию. Статистика меланомы кожи говорит о существенном росте ее абсолютных и относительных величин заболеваемости.

К сожалению, возможности самостоятельного хирургического лечения меланом, особенно у больных с повышенным риском метастазирования, являются весьма ограниченными. При планировании адекватной лечебной тактики должен иметь принципиальное значение тот факт, что "скрытая диссеминация" может иметь место при любой стадии развития меланомы. По нашим данным, у 10-15% больных меланомой кожи I-II стадии в течение 5 лет после радикальной операции наступает генерализация процесса. Безудержная тенденция этой злокачественной опухоли к быстрому и неуловимому распространению дает основание рассматривать ее как системное заболевание, которое требует не только местного, но и системного контроля.

Следовательно, радикальность вмешательства при меланомах, особенно у больных с опухолями II и III стадии весьма условна, причем не столько в хирургическом, сколько в биологическом отношении из-за наличия субклинических метастазов. Поэтому для повышения эффективности лечения меланом оправданы комбинированные подходы, предусматривающие сочетание радикальной операции с лучевым, лекарственным и иммунотерапевтическим воздействием.

Адъювантная лучевая терапия занимает весьма скромное место в комбинированном лечении меланом, в первую очередь, из-за общепринятого мнения о радиорезистентности данной опухоли. Однако, взгляды на значение облучения при меланомах далеко не однозначны, а иногда и прямо противоположны. Несмотря на теоретическую "привлекательность" предоперационного облучения, которое имеет своей целью обеспечить "радиационную" абластику при последующей операции, большинство сторонников комбинированного лечения меланомы предпочитают послеоперационную лучевую терапию. Задачи последней вытекают из неудач хирургического лечения и сводятся к воздействию на опухолевые клетки, рассеянные в операционной ране, а также на субклинические метастазы в местно-регионарной зоне, которые могут служить источником развития рецидивов. Это особенно важно при локализации меланомы в местах (глаза, слизистые оболочки полости рта и т.д.), где соблюдение абластики затруднительно.

В целом же, за почти 43-летний период со времени публикации первой работы по хирургически-лучевому лечению меланом (Dickson R.S.,1958) исследователи не пришли к единому мнению об эффективности адъювантного облучения. Это связано, в первую очередь, с отсутствием серьезных законченных рандомизированных исследований. Из заслуживающих внимания ретроспективных работ с историческим контролем можно выделить публикацию клиницистов Сиднейского меланомного центра (Stevens G. et al.,2000). Авторы подвергли послеоперационному облучению 174 больных I-III стадии меланом /30-36 Гр в течение 18 дней/. При сопоставлении результатов лечения облученных больных с аналогичной группой пациентов исторического контроля, подвергшихся только операции, отмечено достоверное улучшение безрецидивной выживаемости после комбинированного лечения.

По мнению же большинства исследователей, адъювантная лучевая терапия показана лишь при меланомах кожи IIIB стадии, локализующихся на голове и шее, особенно при множественных экстракапсулярных метастазах в лимфатических узлах. Что касается меланом I-II стадии, то адъювантная лучевая терапия не оказывает существенного влияния на отдаленные результаты.

Как уже отмечалось, неудачи хирургического лечения связаны, в первую очередь, с развитием отдаленных метастазов. Поэтому главный акцент в лечении меланом делается на системном контроле заболевания. Появление новых химиопрепаратов, эффективных при метастатических формах меланомы, побудило исследователей использовать их с целью "химической антибластики". Так, в нерандомизированном исследовании Serrou B. и соавт. (1979) показано, что адъювантная полихимиотерапия (винкристин + дакарбазин + кармустин) приводит к значительному улучшению выживаемости по сравнению с больными, подвергшимися только оперативному вмешательству.

В то же время, несмотря на серьезные теоретико-экспериментальные обоснования, расширение диапазона дополнительных терапевтических воздействий при лечении меланом, широкое применение адъювантной химиотерапии при этом заболевании сдерживается серьезными разногласиями не только во взглядах по частным вопросам методики, но и сомнениями в целесообразности применения ее вообще.

Сравнительно высокая эффективность дакарбазина при лечении метастатической меланомы определяет многочисленные попытки использовать его в адъювантном режиме. Рандомизированное проспективное исследование меланомной группы ВОЗ (протокол ? 6), в котором принимал участие НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, дало отрицательный ответ на целесообразность адъювантного использования данного препарата. Так, 192 больных получали в послеоперационном периоде дакарбазин по 200 мг/м2 в 1-5 день каждые 4 недели в течение 24 недель. Безрецидивная и общая выживаемость этих больных не отличалась от аналогичных показателей у пациентов контрольной группы, получавших плацебо. По данным Центральной онкологической группы (США), применение дакарбазина в послеоперационном периоде у больных меланомой II-III стадии (4,5 мг/кг в 1, 2, 5, 8 и 11 дни) привело даже к ухудшению выживаемости по сравнению с контролем.

Несмотря на удручающие результаты этих исследований, ряд авторов считают оправданным продолжить изучение адъювантной химиотерапии при меланомах с высоким риском метастазирования, возлагая надежды на новые, более эффективные препараты и технологии. В этом плане заслуживает внимания отчет Университетского медицинского центра Двюка (Mensenbera B. et al.,1993) по использованию адъювантной высокодозной химиотерапии (циклофосфан 1875 мг/м2 3 дня, цисплатин 55 мг/м2 3 дня, кармустин 600 мг/м2 в 4-й день) с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, который забирался за 2 недели до начала химиотерапии и вводился через 3 дня после завершения лечения. Сравнение выживаемости у 39 больных меланомой кожи III стадии, имевших не менее 5 метастатических лимфатических узлов, не выявило значительных различий по сравнению с контролем, но время до прогрессирования процесса в основной группе было в 2 раза больше (соответственно 16 и 35 недель).

С целью повышения эффективности адъювантного лечения предпринимаются попытки сочетать химиотерапию с иммунологическим воздействием. В Онкологическом центре Хьюстона (Buzaid A. C. et al.,1998) изучали эффект пред- и послеоперационной биохимиотерапии у 64 больных меланомой кожи IIIB стадии. Режим биохимиотерапии: цисплатин - 20 мг/м2 в/в 1-4 день, винбластин - 1,5 мг/м2 в/в 1-4 день, дакарбазин - 800 мг/м2 в/в 1-й день, интерлейкин - 2-9 млн. Ед./м2 в/в 1-4 день и интерферон альфа-2а - 5 млн. Ед./м2 п/к 1-5 день; 21-дневный цикл; 2 курса проводили до операции, при наличии регресса - еще 2 курса после операции. Авторы подчеркивают перспективность данного режима адъювантной терапии, отмечая некоторую тенденцию в удлинении безрецидивного периода среди леченных больных.

Системное использование химиотерапии, в том числе в адъювантном режиме, серьезно сдерживается токсическими эффектами, что препятствует назначению цитостатиков в больших дозах. В то же время, регионарное перфузионное введение лекарств позволяет значительно повысить их концентрацию в крови и в опухоли. Наибольший опыт перфузионной химиотерапии меланом кожи конечностей накоплен в Туланском университете Нового Орлеана (Muchmore S. et al.,2000). С 1957 г. такое лечение было проведено у 1088 больных меланомой конечностей с высоким риском метастазирования. Авторы использовали мелфалан в дозе от 0,6 до 1,0 мг/кг для верхних конечностей и от 1,0 до 1,4 мг/кг для нижних конечностей. Результаты исследования показали уменьшение частоты местных и регионарных рецидивов у больных меланомой IIIB стадии по сравнению с контрольной группой. Улучшение безрецидивной и общей выживаемости было статистически не значимо.

Анализ двух крупных Европейских многоцентровых рандомизированных исследований, проведенных в рамках EORTC (18832) и Меланомной группой ВОЗ (протокол ? 15) позволил дать объективную оценку этому технологически сложному методу терапии (Lejeune F.,2001). В исследования были включены 832 больных из 17 центров Западной Европы. В целом отмечена только некоторая тенденция к увеличению безрецидивного периода и уменьшению частоты транзитных метастазов у больных основной группы. Авторы пришли к выводу о нецелесообразности использования адъювантной регионарной перфузии в качестве стандарта при лечении меланом. Такая процедура оправдана лишь при лечении рецидивов и множественных транзитных метастазов меланомы.

Таким образом, результаты проведенных исследований и собственный опыт позволяют нам сделать вывод о том, что проведение адъювантной химиотерапии у больных меланомой кожи I-II стадии не оправдано. Что касается больных меланомой III стадии, то более точная оценка прогностических и предсказывающих факторов позволит выделить группу больных, для которых адъювантное введение цитостатиков позволит улучшить результаты лечения. Так, например, мы убедились в оправданности профилактической химиотерапии у пациентов, имевших более 3 метастатических узлов. На наш взгляд, именно эта категория больных получает наиболее выраженный эффект от адъювантной химиотерапии.

Важнейшей составляющей лечения меланом является иммунотерапия. Благодаря накоплению огромного экспериментального и клинического материала, его переосмыслению сложились четкие теоретические предпосылки, определяющие принципиальную обоснованность адъювантной иммунотерапии при данной опухоли. В 60-70 гг. наибольшее распространение при комбинированном лечении меланом получила адъювантная иммунотерапия природными и синтетическими средствами /вакцина БЦЖ, Corynobacterium parvum, левамизол, макадин и др./. К сожалению, первый клинический опыт применения вакцины БЦЖ выявил противоречивость полученных результатов. Это потребовало проведения рандомизированных исследований. В одном из таких исследований (WHO, ? 6), в котором мы принимали участие, профилактическая иммуностимуляция вакциной БЦЖ у больных меланомой I-II стадии оказалась неэффективной. Не оправдало надежду и адъювантное использование неспецифического стимулятора Corynobacterium parvum. В контролируемых исследованиях не отмечено статистически достоверного увеличения продолжительности жизни больных при иммуностимуляции данным препаратом по сравнению с леченными только хирургическим методом.

Большое число публикаций посвящено адъювантному применению у больных меланомой кожи левамизола. Spitler L. и соавт. (1980) в рандомизированном исследовании не отметили влияния данного препарата на безрецидивную и общую выживаемость больных. В то же время, Quizt J. и соавт. из Национального ракового института Канады в 1991 году опубликовали результаты кооперированного исследования, результаты которого дали авторам основания рекомендовать левамизол в послеоперационном периоде у больных меланомой кожи с высоким риском метастазирования. Однако в большинстве онкологических центров не подтверждается эффективность левамизола в комбинированном лечении меланом.

На протяжении последних 20 лет во всем мире идет активное изучение эффективности адъювантного применения интерферонов при меланомах кожи с высоким риском метастазирования. При этом основное внимание уделяется интерферонам-?, которые обладают антипролиферативным действием на опухолевые клетки, стимулируют клеточную дифференцировку, повышают активность клеток-киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов, участвуют в подавлении онкогенеза, регулируют процесс восстановления структурных дефектов ДНК (Kirkwood J.,1984). Первоначальный успех интерферонов при метастатической меланоме (лечебный эффект 15-20%) способствовал значительному росту их популярности в клинической практике и послужил основанием для изучения возможности их адъювантного применения на более ранних стадиях заболевания с целью снижения частоты дальнейшего метастазирования (таблица 1).

Таблица 1.
Рандомизированные исследования по оценке эффективности адъювантной терапии интерферонами при меланоме кожи.

Препарат	Прото- колавтор	Число больных	Результаты		Схема лечения
			БРВ	ОВ
II стадия
ИФ-a-2b	ECOG 1684 Kirkwood	31	-	-	20 млн. МЕ/м2 в/в 5 дней, 4 недели; затем 10 млн. МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю, 48 нед.
ИФ-a-2a	NCCTG83 -7052 Creagan	102	+/-	-	20 млн. МЕ/м2 в/м 3 раза в неделю, 3 мес.
ИФ-a-2b	ECOG 1690	112	-	-	20 млн. МЕ/м2 в/в 5 дней 4 недели; затем в той же дозе 3 раза в неделю, 2 года
ИФ-a-2a	Франция- Grob	499	+	+/-	3 млн. МЕ п/к 28 дней; затем в той же дозе 3 раза в неделю, 1 год
ИФ-a-2a	Австрия Rehamberger	311	+	+/-	3 млн. ЕД п/к 21 день; затем в той же дозе 3 раза в неделю, 12 мес.
ИФ-a-2b	Шотландия Cameron	99	+	-	3 млн. МЕ п/к 3 раза в неделю, 6 мес.
ИФ-a-2b	EORTC 18871 Eggermont A.	340	-	-	1 млн. МЕ п/к через день, 12 мес
ИФ-a-2b	EORTC 18952	380	+/-	-	10 млн. МЕ п/к 5 раз в неделю, 4 недели; затем 10 млн. МЕ п/к 3 раза в неделю, 11 месяцев; 5 млн. МЕ п/к 3 раза в неделю, 2 года
III стадия
ИФ-a-2a	NCCTG Creagan	160	-	-	20 млн. МЕ/м2 в/м 3 раза в неделю, 3 мес.
ИФ-a-2b	ECOG 1684 Kirkwood	299	+	+	как и при II стадии
ИФ-a-2b	ECOG 1684 Kirkwood	314	+	-	как и при II стадии
ИФ-a-2a	WHO 16 Cascinelli	427	-	-	3 млн. МЕ п/к 3 раза в неделю, 3 года
ИФ-a-2b	EORTC 18871 EggermontA.	490	-	-	как и при II стадии
ИФ-a-2b	EORTC 18952 Eggermont A.	1038	+/-	-	как и при II стадии

БРВ - безрецидивная выживаемость, ОВ - общая выживаемость
На этом пути, однако, встретилось много трудностей, которые не преодолены до настоящего времени. При анализе данных, представленных в табл. 1, обращает на себя внимание противоречивость результатов клинических испытаний, проведенных в США и в ведущих онкологических центрах Европы. Первое серьезное контролируемое исследование было проведено Восточной кооперативной группой (ECOG) в США с целью оценки переносимости и эффективности высоких доз интерферона-a-2b (интрон-А) у оперированных больных меланомой кожи IIB-III стадий (Kirkwood S.M.,1996, протокол ? 1684). В исследование были включены 287 больных. Из них 143 получали адъювантно интрон-А в индукционном и поддерживающем режимах в течение 1 года. Средняя длительность наблюдения - 7 лет. Подчеркивалась хорошая сбалансированность основной и контрольной групп по прогностическим и предсказывающим признакам. Эффект от проведенной адъювантной иммунотерапии коррелировал не только с продолжительностью безрецидивного периода, но и оказывал влияние на общую продолжительность жизни больных. Так, безрецидивный интервал в лечебной группе оказался равен 1,70 года, а в контрольной - 0,98 года (р<0,005) и медиана выживаемости повысилась с 2,8 до 3,8 лет (р=0,047). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили: в основной группе - 37%, в контрольной - 26%, общая 5-летняя выживаемость - 47% и 36% соответственно. На основании результатов данного исследования в июле 1995 г. в США FDА рекомендовала адъювантное лечение интроном-А у всех больных меланомой кожи, имеющих толщину свыше 4 мм и/или метастазы в регионарных лимфатических узлах.

К сожалению, данный алгоритм профилактической иммунотерапии не стал стандартом лечения в других странах, в первую очередь, из-за чрезвычайно высокой токсичности. Высокодозная иммунотерапия плохо переносилась больными и давала много побочных эффектов. Так, по данным протокола ? 1684, у 78% больных основной группы имелась 3 и 4 степени токсичности. У половины больных пришлось уменьшать первоначально запланированную дозу. Наиболее частыми побочными явлениями были гриппоподобные симптомы, потеря аппетита, симптомы нейро- и гематологической токсичности. В итоге только 60% больных были в состоянии продолжить лечение и получили около 80% от первоначально запланированной дозы.

Учитывая столь удручающую токсичность, та же группа ECOG провела дополнительное проспективное исследование (протокол ? 1690), в котором была сделана попытка определить эффективность более низких и, следовательно, менее токсичных доз интрона-А. В протоколе сравнивались две схемы адъювантной иммунотерапии: а) высокодозная, как в протоколе 1684, б) низкие дозы, по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 2 лет. Из 642 включенных в исследование больных анализу подвергнуты данные 608 пациентов. Медиана наблюдения - 52 мес. В результате анализа было показано, как и в протоколе 1684, увеличение безрецидивного периода у больных, леченных высокими дозами интрона-А, по сравнению с малыми дозами и группой контроля (соответственно 44%, 40% и 35%). В то же время, 5-летние показатели общей выживаемости существенно не отличались во всех трех группах (53%, 52% и 55% соответственно). Более тщательный анализ этих протоколов группы ECOG дал основание некоторым авторам (Eggermont A., 2001) высказать мнение о том, что повышение безрецидивной выживаемости при высокодозной иммунотерапии обусловлено, возможно, не столько эффективностью лечения, сколько отбором больных. Об этом, в частности, могут свидетельствовать серьезные различия общей и безрецидивной выживаемости в контрольных группах протокола 1684 и 1690.

Параллельно с исследованиями ECOG меланомная группа ВОЗ проводила многоцентровое проспективное исследование по оценке эффективности низких доз интерферона-a-2a (роферон) у больных меланомой кожи с метастазами в регионарных лимфатических узлах (протокол ? 16). За период с 1990 по 1993 гг. в исследование были включены 426 больных из 23 центров (в том числе из РОНЦ им. Н.Н. Блохина и НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова). 218 пациентов в послеоперационном периоде получали подкожно интерферон (rIFN-a-2a или роферон) 3 раза в неделю в течение 3 лет. Контрольную группу составили 208 больных, получивших только хирургическое лечение. Средняя длительность наблюдения - 88 мес. Группы были хорошо сбалансированы по основным прогностическим факторам: полу, возрасту, количеству метастатических узлов, наличию или отсутствию экстракапсулярной инвазии лимфатических узлов. Исследователями не было отмечено серьезных токсических эффектов при введении роферона. При первом анализе результатов лечения через 1 год после завершения протокола (Caschinelli N.,1994) было показано, что среди больных, получавших лекарственную терапию, имеет место увеличение безрецидивного периода в отдельных клинических подгруппах. В то же время, окончательное подведение итогов исследования (Caschinelli N.,2001) не показало существенного различия общей и безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах больных: 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных, получавших роферон, составила 28,3% (22,4%-34,5%), в контрольной группе - 29,2% (23,1%-35,5%) (р=0,47), общая выживаемость - соответственно 35,9% и 38,5% (р=0,73).

На наш взгляд, анализ результатов исследований меланомной группы ВОЗ и американской группы ECOG еще не означает, что низкодозная адъювантная иммунотерапия интерфероном не имеет перспектив. Проведенные во Франции клинические рандомизированные исследования (Crob J.S. et al.,1999) показали, что низкие дозы интерферонов могут быть использованы в адъювантной терапии при локализованных формах меланом II стадии. В протокол были включены 499 больных, у которых толщина опухоли была более 1,5 мм, но без метастазов в лимфатических узлах. Интерферон в дозе 3 млн. МЕ вводился подкожно 3 раза в неделю в течение 18 мес. (244 больных). Авторы сообщают о достоверном увеличении безрецидивного интервала в группе больных, получавших лекарственную терапию, и явной тенденции к улучшению общей выживаемости. Так, смертность после трех лет наблюдения в основной группе составила 13%, в контрольной - 21%. Аналогичный дизайн протокола использован Австрийской онкологической группой (Rehamberger H. et al.,1998). В проспективное рандомизированное исследование включены 311 больных меланомой II стадии, из них 154 получали роферон по 3 млн. ЕД 3 раза в неделю (1 год), 157 пациентов составили контрольную группу. Средний срок наблюдения - 41 мес. Авторы отметили статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости у больных, леченных рофероном, по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, результаты проведенных во Франции и Австрии исследований дают основание говорить о том, что адъювантное применение низких доз интерферонов оказывается эффективным лишь у больных меланомой кожи, не имеющих метастазов в регионарных лимфатических узлах (II стадия).

Серьезная попытка внести ясность в проблему профилактического лечения интерферонами была предпринята меланомной группой EORTC (Eggermont A.,2001). В 1996 г. ею было инициировано проспективное рандомизированное исследование (протокол ? 18952). Изучалась переносимость и эффективность двух схем адъювантной иммунотерапии у 1418 больных меланомой кожи IIB-III стадии. Пока это самое крупное исследование по числу включенных больных. В группе А (565 больных) интерферон вводили первые 4 недели подкожно ежедневно по 10 млн. МЕ, затем 3 раза в неделю до 1 года. В группе В (567 больных) использована такая же индукционная схема, а затем - по 5 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 2 лет. Контрольную группу составили 286 больных. Суммарная доза интерферона в обеих схемах лечения составила 1760 млн. МЕ. Наряду с анализом эффективности лечения, авторы предполагают изучить экономические аспекты адъювантной терапии высокими дозами интерферона. Средний период наблюдения - 1,6 года. Лечение хорошо переносилось больными: 3 и 4 степень токсичности наблюдалась только у 2% больных. Небольшой срок наблюдения не позволяет сделать выводы относительно общей выживаемости, однако безрецидивный период лучше в группе В (5 млн. МЕ). В обеих группах эффективность интерферона коррелировала со стадией заболевания. Только больные со II стадией демонстрировали лучшие результаты безрецидивной выживаемости.

Таким образом, к концу 20 века накоплен значительный опыт адъювантной иммунотерапии у больных меланомой кожи, имеющих неблагоприятный прогноз. Тем не менее, до настоящего времени вопрос о стандартах такого лечения остается открытым.

Какие же пути способны повысить эффективность адъювантной иммунотерапии?

Поскольку серьезным препятствием для высокодозной иммунотерапии является выраженная токсичность, особого внимания заслуживает новая синтетическая форма интерферона-a-2b, дополнительно включающая молекулу полиэтиленгликоля (PEG). Первые клинические испытания препарата показали его хорошую переносимость, биодоступность, клиническую безопасность. Для определения его эффективности группой EORTC начато новое рандомизированное исследование 18991 (Eggermont A.,2001). В исследование предполагается включить 900 больных меланомой кожи, адъювантное введение PЕG-интерферона будет проводиться в течение 5 лет.

Среди методов неспецифической иммунотерапии привлекает внимание попытка иммунокоррекции с помощью рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). В работе Spitler L. и соавт. (2001) было показано, что адъювантное применение GM-CSF повышает безрецидивную выживаемость больных меланомой кожи III стадии по сравнению с историческим контролем. Схема лечения предполагает введение 125 мг в 1-14 дни в течение 12 месяцев или до появления рецидивов. Средняя выживаемость в основной группе составила 37,5 мес. против 12,5 мес. в контроле (р<0,001). Отмечается хорошая переносимость лечения, планируется проведение проспективного исследования.

В последние годы нарастает число публикаций по оценке эффективности вакцин в качестве адъюванта при хирургическом лечении меланом. Вакцины применяются как самостоятельно, так и в комбинации с интерферонами, химиопрепаратами и т.д. К сожалению, в серьезных проспективных исследованиях (Berd D. et al.,2000, Weber S. et al.,1997, Wallach M. et al.,1997) пока еще не получено убедительных данных, свидетельствующих об улучшении отдаленных результатов у больных, получавших в послеоперационном периоде адъювантное лечение вакцинами.

Тем не менее, будущее адъювантной терапии меланом большинство исследователей связывает в первую очередь с дальнейшей разработкой вакцин, их комбинацией с цитокинами, цитостатиками. Возросший интерес к использованию биотерапевтических подходов требует поиска новых прогностических и предсказывающих факторов для адекватного планирования лечебной тактики. Можно надеяться, что проводимые в настоящее время кооперативными группами ECOG и EORTC исследования позволят более четко определить стандарты адъювантной терапии у больных меланомой кожи.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Dickson R. Malignant melanoma: A combined surgical and radiotherapeutic approaches. Amer. J. Roentgewol.-1958.-79.-1063.

2. Stevens G., M. Carthy et al. Locally advanced melanoma: results of postoperative hypofractioneited radiation therapy. Cancer.-2000.-1.-88.-94.

3. Balch C. et al. Cutaneous melanoma. St.Louis.-1998.-596.

4. Buzaid A. et al. Phase II study neoadjuvant concurrent biochemotherapy in melanoma patient with local-regional metastases. Melanoma res.-1998.-8.-6.-549-556.

5. Muchmore J. et al. Isolating hyperthermic perfusion for limb melanoma. Melanoma res.-2000.-11.-1.-210.

6. Kirkwood J., Ernstoff M. Interferons in the treatment of human cancer. J. Clin. Oncol.- 1984.-2.-336.-52.

7. Kirkwood J. Adjuvant therapy of high-risk resected melanoma. ASCO.-2001.-Education Book, San Francisco.-95-101.

8. Eggermont A. EORTC melanoma group trial experience with more then 2000 patients, evaluating adjuvant treatment with low or intermediate doses of interferon alpha-2b. ASCO.-2001.- Education Book, San Francisco.-88-94.

9. Caschinelli N. et al. Results of adjuvant interferon study in WHO melanoma program. Lancet.-1994.-343.-913-914.

10. Crob J. et al. Randomized trial of interferon alpha-2a in resected primary melanoma thicker then 1,5 mm without clinically detectable node metastases: French cooperative group on melanoma.-Lancet.-1998.-27.-351.-1901-3.-Lancet.-1999.-23.-353.-328.

11. Rehamberger H. et al. Adjuvant interferon alpha-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. J. Clin. Oncol.-1998.-16.-4.-1425-9.

12. Spitler L. A randomized trial of levamisole versus placebo as adjuvant therapy in malignant melanoma. J. Clin. Oncol.-1991.-9.-736-740.

13. Spitler L. et al. Adjuvant therapy of stage III-IV malignant melanoma using granulocyte macrophage colonystimulating factors. J. Clin. Oncol.-2000.-18.-8.-1614-21.

14. Berg D. et al. Autologous hapten melanoma vaccine as postsurgical adjuvant treatment after resection of nodal metastases. J. Clin. Oncol.-1997.-15.-6.-2359-70.

15. Wallack M. et al. Surgical adjuvant active specific immunotherapy for patients with stage III melanoma. L. Am. Coll. Surg.-1998.-187.-1.-69-77.

16. Weber S. et al. A phase I trial of an HLA-AI restricted MAGI-3 Episod-peptide with incomplete freund`s adjuvant in patients with resected high-risk melanoma. J. Immunotherapy.-1999.-22.-5.-431-440.