ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

На высокую частоту тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиям и на взаимосвязь этих двух заболеваний клиницисты обратили внимание уже давно. Наиболее известными являются наблюдения французского врача Труссо, который отмечал, что мигрирующие, плохо поддающиеся лечению тромбофлебиты поверхностных или глубоких вен могут быть первыми признаками скрыто протекающего злокачественного процесса, нередко опережающими клинические проявления опухоли. Следует отметить, что у самого Труссо развился длительно текущий тромбофлебит, на основании которого он заподозрил и позднее диагностировал у себя рак желудка, от которого спустя несколько месяцев скончался.

Современные многоцентровые исследования показали, что риск ранних тромбоэмболических осложнений у онкологических больных в несколько раз выше по сравнению со здоровыми людьми того же возраста, а немотивированное учащение рецидивов тромбирования вен у больных с варикозной болезнью должно настораживать врачей в отношении наличия у них злокачественного процесса, так как у онкологических больных частота таких рецидивов возрастает с 6-10 до 35%.

Наиболее часто тромботические осложнения развиваются при опухолях яичников, поджелудочной железы, желудка, легких, прямой и толстой кишки, молочной железы и могут носить самый разнообразный характер: от тромбозов глубоких и поверхностных вен нижних конечностей, подключичных вен, тромбозов верхней полой вены, не бактериального тромботического эндокардита и др. до различных форм синдрома ДВС. В настоящее время установлено, что трмбоэмболические осложнения являются второй причиной смерти у больных злокачественными новообразования.

Основную роль в патогенезе различного рода тромботических осложнений, а также синдрома ДВС у онкологических больных играют изменения системы гемостаза, вызываемые как самой опухолью, так и различными (хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным) методами лечения.

Исследования последних лет показали, что у больных злокачественными новообразованиями имеет место активация системы гемостаза, осуществляемая преимущественно по внешнему механизму процесса свертывания крови. Она обусловлена поступлением в кровоток из опухолевых клеток высокоактивного тканевого тромбопластина, образующего комплекс с фактором VII, активизирующего факторы IX и X, запускающего процессы внутрисосудистого свертывания крови. Опухолевые клетки также выделяют в кровь специфический раковый прокоагулянт, представляющий собой Са-зависимую цистеиновую протеазу, которая непосредственно активизирует фактор Х. Кроме того, различные цитокины и, главным образом, туморо-некротический фактор путем сложных взаимодействий с тканевым фактором тромбомодулином существенно повышают прокоагулянтную и снижают антикоагулянтную и фибринолитическую активность сосудистых эндотелиальных клеток. Наряду с активацией прокоагулянтного звена, опухолевые клетки могут непосредственно воздействовать на тромбоцитарное звено системы гемостаза, вызывая агрегацию тромбоцитов и образование опухолево-тромбоцитарных микроэмболов, кроме того, в процессе роста опухоли в кровь выделяются различные индукторы агрегации тромбоцитов, такие как АДФ, тромбин и другие.

Наши собственные исследования системы гемостаза, проведенные у 680 больных с различными злокачественными новообразованиями (легких, яичников, толстой кишки, желудка и др.), показали, что у них имеет место повышение концентрации фибриногена в 2-2,5 раза по сравнению со здоровыми людьми, увеличение содержания РКМФ по данным этаноловой и ортофенантролиновой пробы; одновременно у онкологических больных отмечается существенное (в 4-4,5 раза) повышение концентрации ПДФ, увеличение содержания Д-димера. Отмечаются изменения со стороны тромбоцитарного звена в виде усиления агрегационной способности тромбоцитов с отсутствием дезагрегации у 37% больных. Кроме того, наблюдается извращенная реакция тромбоцитов на малые дозы АДФ, при которой степень агрегации была выше, чем с большой дозой АДФ, что повышает склонность к образованию тромбоцитарных агрегатов.

Указанные изменения свидетельствуют о развитии у онкологических больных I фазы хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Наиболее выраженные признаки внутрисосудистого свертывания наблюдаются у больных с III-IV стадией заболевания. Тромбозы в системе нижней полой вены (синдром Труссо) до начала лечения имел место у 16,5% больных. Наблюдения показали, что на фоне имеющейся гиперкоагуляции такие клинические факторы риска, как длительная иммобилизация в постели, способствующая замедлению кровотока, особенно в сосудах нижних конечностей, частые венепункции, инфекции, сопутствующая патология, предрасполагают к развитию тромботических осложнений у онкологических больных.

Наиболее часто указанные осложнения встречаются на этапах хирургического лечения. Согласно литературным данным послеоперационные тромбозы глубоких вен нижних конечностей, являющиеся основными источниками ТЭЛА, развиваются у 50-70% онкологических больных, причем около половины из них формируется уже на операционном столе и большая часть их протекает бессимптомно.

Мы исследовали состояние системы гемостаза до операции на основных этапах оперативного вмешательства и в динамике в течение двух недель в послеоперационном периоде у больных, оперированных по поводу различных злокачественных новообразований. Диагностику венозных тромбозов осуществляли с помощью фибриногена, меченного J125. Проведенные исследования показали, что оперативные вмешательства независимо от их вида вызывают однотипные изменения системы гемостаза, которые во время операции проявляются укорочением АЧТВ, умеренным повышением содержания РКМФ и ПДФ, а также фактора 4 тромбоцитов. Особое внимание обращает на себя существенное снижение до 60% уровня антитромбина III, расходующегося на инактивацию появившегося в кровотоке тромбина и активированных факторов свертывания крови. Во время операции активизируется фибринолиз как защитная реакция, препятствующая тромбообразованию. В послеоперационном периоде изменения системы гемостаза развивались в виде гиперкомпенсированной формы хронического ДВС. На фоне нарастающей гиперкоагуляции и сниженного уровня антитромбина III фибринолитическая активность резко снижалась, что способствовало усилению процессов тромбообразования. Методом радиоизотопной диагностики тромбозы глубоких вен нижних конечностей были обнаружены у 60% оперированных больных. Большая часть венозных тромбозов (72%) формировалась в 1-3 сутки после операции, и большинство из них протекало бессимптомно. Сравнительный анализ информативности диагностических тестов позволил нам заключить, что наиболее ценными являются определение содержания РКМФ, Д-димера, ПДФ, антитромбина III. Агрегация тромбоцитов у 56% была повышенной, у 44% - сниженной вследствие рефрактерного состояния и перевозбуждения их индукторами агрегации во время операции.

Наряду с тромботическими осложнениями, оперативные вмешательства у онкологических больных часто осложняются кровотечениями, в патогенезе которых также ведущую роль играют нарушения системы гемостаза. Проведенные нами исследования системы гемостаза у 130 больных с интраоперационной кровопотерей от 60 до 467% ОЦК показали, что нарушения системы гемостаза развиваются уже на операционном столе и носят характер острого или подострого синдрома ДВС, сопровождающегося активацией фибринолиза разной степени выраженности, а также в виде гемодилюционной коагулопатии или их сочетания и являются следствием массивных кровопотерь, обусловленных травматичностью хирургических вмешательств у онкологических больных. Острый синдром ДВС характеризовался тяжелой гипокоагуляцией вследствие резкого дефицита факторов свертывания крови (удлинение АЧТВ до 120-180 сек.), снижения концентрации фибриноген до1 г/л, падения числа тромбоцитов до 50000 в 1 мкл и менее с полным отсутствием их способности к агрегации, одновременно при этом определяется высокий уровень Д-димера и фактора 4 тромбоцитов. Особенно важно подчеркнуть, что лабораторные признаки острого синдрома ДВС опережают его выраженную клиническую манифестацию. Гемостазиологический мониторинг с помощью комплекса экспресс методов в процессе длительных травматичных операций позволяет своевременно провести коррекцию выявленных нарушений и избежать развития тяжелых коагулопатических кровотечений.

Химиотерапия, по данным литературы и нашим собственным наблюдениям, повышает риск развития тромботических осложнений, особенно при распространенном процессе. Одним из главных механизмов активации системы гемостаза при химиотерапии является повреждение сосудистых эндотелиальных клеток, прямая активация тромбоцитов, снижение фибринолитической активности и освобождение прокоагулянтов из опухолевых клеток. Наиболее выраженное влияние оказывает применение при гемобластозах L-аспарагиназы, которая повышает образование тромбина с одновременным увеличением концентрации фибриногена, ПДФ, Д-димера, числа тромбоцитов, что приводит к тромботическим осложнениям. При лечении высокими дозами химиопрепаратов, включающих цитозин-арабинозид, было обнаружено увеличение антигена фибринопиптида А, активности ингибитора активатора плазминогена. Литературные данные свидетельствуют также о повышении риска тромботических осложнений при использовании тамоксифена, особенно в сочетании с химиотерапией.

В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями широко используется гепарин, и наиболее эффективными считаются низкомолекулярные гепарины (клексан, фраксипарин, фрагмин). Как показали исследования, гепарины в комплексе с антитромбином III не только блокируют тромбин, а низкомолекулярные их формы в еще большей степени фактор Ха, но и обладают способностью стимулировать выход из эндотелия ингибитора внешнего пути свертывания TFP1, что для онкологических больных имеет особое значение. Низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью, с целью профилактики вводятся 1-2 раза в сутки и в гораздо меньшей степени вызывают тромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровых исследований, профилактика с помощью низкомолекулярных гепаринов послеоперационных венозных тромбозов снижает их частоту в 10-12 раз. Использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля, что делает удобным их применение не только для профилактики, но и лечения венозных тромбозов амбулаторным больным, что особенно важно для улучшения качества жизни онкологических больных. Важно, однако, подчеркнуть, что различные низкомолекулярные гепарины имеют разный клинический эффект, и их профили безопасности и эффективности не могут быть полностью экстраполированы от одного препарата к другому.

Мы использовали низкомолекулярный гепарин Клексан фирмы "Аventis Farma" в дозе 20-40 мг с целью профилактики послеоперационных венозных тромбозов у больных, оперированных по поводу различных злокачественных новообразований, и в дозе 40 мг у больных с выраженной гиперкоагуляцией при проведении химиотерапии. Препарат продемонстрировал высокую эффективность в профилактике тромботических осложнений и хронических форм синдрома ДВС.

В настоящее время ведется разработка новых противотромботических препаратов, которые, взаимодействуя с тканевым фактором и комплексами фактора VIIа/ТФ, по предварительным данным, могут оказывать не только противотромботический эффект, но и приостанавливать первичный рост и метастазирование опухоли.

Таким образом, в профилактике тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями достигнуты существенные успехи, и продолжающиеся научные исследования еще раз подтверждают взаимосвязь между биологией опухоли и системой гемостаза.