Онкология-
РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(значение проблемы, возможности лечения)
А.М.Гарин, И.С.Базин
источник RosOncoWeb.Ru
01 02 03 04 05 06 075. Предрасполагающие болезни и состояния
В первую очередь следует назвать диабет. В больших исследованиях оказалось, что среди больных РПЖ диабетиков было 22,8%, а в контрольной когорте людей того же возраста - 8,3% (44).
В дальнейшем была показана связь между двумя болезнями, лишь при диабете, имевшем короткую историю (несколько месяцев) (45).Не ясно - диабет ли предрасполагает к развитию РПЖ или рак поджелудочной железы приводит к вторичному диабету (34).
Хронический панкреатит, особенно застарелый, повышает риск развития РПЖ в 2 раза чаще по сравнению с контрольной когортой. В одном международном исследовании оказалось, что среди 2015 пациентов с хроническим панкреатитом (анамнез в среднем 7,5 лет) рак поджелудочной железы возник у 2,7% (46). Известно, что раки и в других органах пораженных, длительным хроническим воспалением, возникают достоверно чаще - в печени на фоне циррозов, в легких на фоне туберкулеза и т.д. При хроническом воспалении поджелудочной железы часто наступают запустевание или сдавление панкреатических протоков, в которых создаются условия для последующего развития рака. У 3% больных РПЖ обнаруживаются признаки кальцификации, связанные с хроническим панкреатитом. Алкоголь, как мы писали, повышает частоту развития хронических панкреатитов. Т.о. его роль по-видимому опосредованная (47).
Гастрэктомии или резекции желудка, проведенные по поводу пептических язв, доброкачественных опухолей желудка, в 3-5 раз повышают риск развития РПЖ. Существует несколько теоретических объяснений этих наблюдений. Желудок участвует в деградации канцерогенных агентов. При отсутствии желудка более активно секретируются слизистой тонкой кишки холецистокинин и слизистой привратникого отдела желудка гастрин (полипептид), обуславливающие гиперсекрецию сока поджелудочной железы и нарушающие регуляцию функционирования этого органа (48,49). Аналоги соматостатина наоборот являются антагонистами холицистокининов и они тормозят развитие РПЖ в эксперименте (50).
Заканчивая изложение эпидемиологических и этиологических аспектов проблемы подчеркнем также промоторную роль холицистокинина, андрогенов, эпидермального фактора роста, солей желчных кислот, холецистэктомий (51, 52).
6. Молекулярно-биологические изменения при РПЖ.К генетическим аномалиям, обнаруженным при РПЖ, относят мутации супрессорного гена р-53 и онкогена К-ras, генов С-Erb B-2, DPC 4, P-16.
Р-53 - ядерный белок, который действует как ДНК зависимый транскрипционный активатор на переходе от G1 к S фазе. При повреждениях ДНК под влиянием нормального гена р-53 этот период продлевается на время ее репарации. Кроме того, р-53 принадлежит биологическая роль в индукции апоптической смерти клеток. Мутации гена р-53 сообщаются в среднем в 78% случаев при РПЖ. Они обнаруживаются в высоком проценте случаев и в ксенографтах и клеточных культурах человеческого рака поджелудочной железы. Мутации гена р-53 отмечаются при РПЖ в эвалюционно стабильных доменах на участках пиримидин-пиримидин, пуринпурин. Дефекты гена р-53 приводят к ослаблению контроля клеточной пролиферации и снижению дифференцировки клеток и укорочению сроков жизни больных этой формой рака (21, 53, 54).
К-ras является онкогеном , чья биологическая активность усиливается в результате мутации. В норме он относится к факторам роста, обуславливающим перенос сигналов эффекторов пролиферации с клеточной поверхности в ДНК. Большинство мутаций гена К-ras отмечаются в 12 кодоне. Мутации этого гена встречаются у 95% больных РПЖ. Не найдено связи между степенью распространения рака (зависимости от стадийности, мутации выявляются даже при предраке) и характером течения (очень агрессивное или медленное). Мутация К-ras онкогена является диагностическим маркером болезни (55,56,57).
Тем не менее, в 1999 году прозвучал тезис о прогностическом значении К-ras мутации . Японские исследователи задались целью в группе больных с не очень распространенным РПЖ выяснить, кто имеет хоть небольшие шансы выжить. Из 35 больных у 27 был выделен мутированный ген К-ras из белков плазмы. Медиана выживаемости этой группы больных - 8,2 месяцев, а 8 пациентов с необнаруженной мутацией этого гена - 12,5 мес. У 6 из 9 (67%) леченных с эффектом больных мутированный ген исчез из плазмы (58).
Ген С-erb B-2 при раке молочной железы ответственен за плохой прогноз, при РПЖ за хороший (59).
Реже отмечается снижение экспрессии гена DPC 4, являющегося медиатором трансформирующего фактора роста бета (60) и гена р-16, относящегося к семейству белков, связывающих комплекс циклинов с циклинзависимыми киназами (CDK) (61).
При раке поджелудочной железы наблюдается также повышенная экспрессия эпидермального и инсулиноподобного факторов роста и их рецепторов, что возможно объясняет злокачественность и скоротечность этого заболевания (62,63).
Прогностическое значение имеет высокая частота анеуплоидности
раковых опухолей панкреас. У больных в 4 стадии они найдены в
53% , при первой стадии - в 22%. Больные с анеуплоидными опухолями
живут в среднем на 3 месяца меньше, чем с диплоидными. (64).
Опухоли панкреас возникают из эндокринной и экзокринной паренхимы железы. 95% опухолей имеют экзокринное происхождение. 5% - эндокринное ( многие из них доброкачественные).
Самой частой злокачественной опухолью поджелудочной железы является протоковая аденокарцинома. Такой морфологический вариант встречается у 80% больных РПЖ. У одной четверти больных кроме основного очага наблюдаются участки с карциномой in situ. Т.о. возможно полифокальное возникновение очагов. Средний размер опухоли при диагностике - 5 см. Медиана выживаемости - 16 недель. 1 год живут 17% больных, 5 лет - 1%. В 61% опухоль локализуется в головке, в 18% в теле и 21% - в хвосте.
В 6% случаев диагностируются гигантоклеточные аденокарциномы (по внешнему виду они выглядят как геморрагические кисты). Встречаются у разных полов в соотношении 1,5:1 (чаще у мужчин). Опухоли при первичной диагностике имеют крупные размеры до 11 см. Медиана выживаемости - 8 недель. Никто не живет более 1 года. 50% гигантоклеточных аденокарцином локализуется в головке, другая половина в остальных отделах железы.
Железисто-плоскоклеточный рак составляет 4% от всех опухолей, у мужчин отмечается в 3 раза чаще. Редко диагностируется в хвосте; в головке - 60% всех опухолей. Медиана выживаемости- 24 недели. Этот вариант имеет тенденцию к множественности очагов в панкреас. 5 лет никто не выживает, 1 год живут 5% больных.
Муцинозная аденокарцинома составляет 2% от всех опухолей панкреас. 78% локализуются в головке, 22% - в остальных отделах железы. Размер опухоли при первичной диагностике - 6 см. Медиана продолжительности жизни - 44 недели. 33% живут 1 год.
Муцинозная цистоаденокарцинома встречается в 1 % всех случаев РПЖ. Поражаются чаще женщины. В 60% опухоль локализуется в теле железы, по 20% в головке и хвосте. Во время первичной диагностики опухоли достигают 16 см в диаметре , 50% могут быть излечены хирургическим путем (живут до 5 лет). От доброкачественных кист, отличаются присутствием стенок и перегородок. В ряде случаев встречается анаплазированный, трудно классифицируемый рак, иногда напоминающий лимфому.
У детей описываются панкреатобластомы.
Ацинарный рак (гроздьевидный) отмечается у 1,5% больных. У мужчин
в 2,5 раза чаще. Типичен для лиц более молодого возраста. В головке
и теле опухоль локализуется одинаково часто - по 43%. Средний
размер опухоли во время первичной диагностики - 5 см., иногда
больших размеров. Медиана выживаемости - 28 недель. 1 год живут
14% больных, 5 лет - никто. (65, 66, 67).
В научных исследованиях широко используются 3 системы стадирования РПЖ: TNM- классификация, разработанная Международным Противораковым Союзом; Классификация Американского Объединенного Комитета по стадированию и отдаленным результатам и Классификация постхирургического стадирования, разработанная в Слоан-Кеттеринг Раковом Центре в Нью-Йорке.
По системе TNM градации Т различаются следующим образом:
Т1- первичная опухоль не распространяется за пределы поджелудочной железы. Маленькая первичная опухоль не гарантирует от раннего метастазирования по лимфоузлам. Wanabe и соавторы обнаружили метастазы в регионарных лимфоузлах у 75% больных с Т1 (68).
На самом деле клинически ранние раки поджелудочной железы являются биологически поздними. Выявляемая опухоль поджелудочной железы самых малых размеров содержит 109 опухолевых клеток. Клон раковых клеток уже прошел не менее 30 удвоений. Несовместимость с жизнью отмечается после 40 удвоений. Таким образом, опухоль уже просуществовала три четверти "отмеренной ей жизни" к моменту первичной диагностики.
Ранний клинический панкреатический рак также является генетически поздним. В большинстве опухолей аккумулируется большое число молекулярных изменений (мутации ранее упомянутых генов) (69).
Т2 - ограниченное распространение на двенадцатиперстную кишку, желудок и желчный проток.
Т3 - распространение рака по окружающим органам, исключающее возможность резекции.
Градации N и M стандартные.
N1- определяются опухоли в регионарных лимфоузлах. Метастазы могут быть найдены в верхних и задних панкреатодуоденальных группах лимфоузлов, менее часто в нижних и передних панкреатодуоденальных лимфоузлах.
No - их клинически нет в лимфоузлах,
Мо - нет отдаленных метастазов,
М 1 - отдаленное метастазирование.
Панкреатический рак метастазирует не только по лимфатическим сосудам, но и через систему воротной вены, а кроме того периневрально. Отдаленные метастазы описываются в печени, легких, по брюшине у 60% больных во время первичной диагностики.
Американский Комитет по стадированию и отдаленным результатам различает 4 стадии болезни:
I стадия - опухоль располагается интракапсулярно.
II стадия - присутствует локальная инвазия двенадцатиперстной кишки и перипанкреатических мягких тканей. Эта стадия свидетельствует о нерезектабильности.
III стадия - в опухолевый процесс вовлечены регионарные лимфоузлы.
IV стадия - имеются отдаленные метастазы.
В соответствии с разработками Слоан-Кеттеринг Института дополнена система TNM и она адаптирована к 3-стадийной системе.
Т1 - первичная опухоль 2 см или менее;
Т2 - первичная опухоль 2-6 см;
Т3 - первичная опухоль более 6 см;
Т4 - первичная опухоль распространяется на окружающие структуры;
No - лимфоузлы в опухолевый процесс не вовлечены;
N1 - поражение передних, задних, верхних или нижних панкреатических
лимфоузлов:
а) Микроскопический фокус в одном их них
в) Солитарное макроскопическое поражение
с) Множественное поражение упомянутых лимфоузлов (микроскопичекое
или макроскопическое).
N2 - поражение портальных , общих печеночных, чревных, проксимальных верхнебрыжеечных лимфоузлов:
а) Микроскопический фокус в одном из них
в) Солитарное макроскопическое поражение
с) Множественное поражение упомянутых лимфоузлов
N3 - вовлечение периаортальных лимфоузлов, дистальных верхнебрыжеечных или других абдоминальных лимфоузлов.
М0 - нет отдаленных метастазов
М1 - метастазы определяются только в печени
М2 - другие внутрибрюшинные метастазы
а) Без поражения печени
в) С поражением печени
М3 - множественные имплантанты по брюшине, асцит
М4 - экстраабдоминальные метастазы.
Стадия I - T1-4 - N0 M0
Cтадия II - T1-4 - N1-2M0
Стадия III - Т1-4 - N0-3 M1-4 (67,70,71).