Опухолевые супрессоры и мутаторные гены

Б.П.Копнин

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

01 02 03 04 05 06 07
Введение

Ключевую роль в возникновении важнейших свойств неопластической клетки играют нарушения функции протоонкогенов, опухолевых супрессоров и так называемых мутаторных генов. Термином опухолевые супрессоры (другие названия - антионкогены, рецессивные опухолевые гены) принято обозначать гены, инактивация функции которых ведет к возникновению и/или прогрессии новообразований. И, наоборот, восстановление экспрессии некоторых из таких генов в опухолевых клетках может подавить их дальнейшее размножение. Мутаторными называют гены, нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений. Следует заметить, что многие из опухолевых супрессоров являются одновременно и мутаторными генами. Инактивация таких генов столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени. Действительно, врожденные мутации даже в одном из аллелей некоторых из опухолевых супрессоров/мутаторных генов делает очень вероятным возникновение в молодом возрасте определенных форм новообразований: сарком, лейкозов, опухолей мозга или раков молочной железы (синдром Ли-Фраумени) - при мутациях р53; раков молочной железы и яичников - при мутациях генов BRCA1 и BRCA2; и т.д. (см. Табл. 1).

Ген	Хромо- сомная локали- зация	Новообразования*	Функция белка
p53	17p13	Синдром Ли-Фраумени (разделII.3.3.1) и большинство форм спорадических опухолей	Регуляция клеточного цикла, апоптоза, репарации ДНК; поддержание целостности генома
INK4a**	9p21	Наследственная меланома имногие спорадические опухоли	Ингибирование Cdk4 (p16INK4a), активация р53 (p14ARF)
Rb	13q14	Наследственная ретинобластома и остеосаркома; многие формы спорадических опухолей	Контролирует вход в S-фазуи дифференцировку клеток
TbR-II	3p22	Наследственный и спорадический рак толстой кишки	Рецептор второго типа для TGF-β
SMAD2, SMAD 3	18q21 15q21-22	Рак толстой кишки, легкого, поджелудочной железы	Передают сигнал от активирован-ных рецепторов TGF-β к Smad4
SMAD4/ DPC4	18q21	Ювенильный гамартоматозный полипоз желудка и кишечника; различные формы спорадических опухолей	Транскрипционный фактор, опосредует действие TGF-β
СDH1 (Е-кадгерин)	16q24	Наследственный рак желудка и многие формы спорадические опухоли	Участвует в межклеточных взаимодействиях, регулирует активность β-катенина
APC	5q21	Наследственный аденоматозный полипоз и спорадические опухоли толстой кишки	Регулирует стабильность и транскрипционную активность β-катенина
AXIN	16p13.3	Гепатоцеллюлярный рак, опухоли толстой кишки	-
VHL	3р25-26	Синдром фон Хиппеля-Линдау (раздел II.3.8); светлоклеточная карцинома почки	Подавляет экспрессию гена VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и других генов, активируемых при гипоксии
WT1	11p13	наследственная нефробластома (опухоль Вилмса)	Регуляция урогенитальной дифференцировки
PTEN/ MMAC1	10q23.3	Болезнь Коудена, (раздел II.5.5), многие спорадические опухоли	Стимуляция апоптоза, ингибирование входа в S-фазу клеточного цикла
NF1 (нейро- фибромин)	17q11.2	Нейрофиброматоз 1-го типа	Переводит гены ras из активной в неактивную форму
NF2 (мерлин)	22q11.1	Нейрофиброматоз 2-го типа; менингиома, мезотелиома и др. опухоли	Осуществляет связь мембраны с цитоскелетом, обеспечивает контактное торможение деления
ATM	11q23.1	Атаксия-телеэктазия (разд.II.3.11) спорадические лимфолейкозы	При повреждениях ДНК активи-рует р53, NBS1, BRCA1/2 и др.
NBS1	8q21	Ниймегенский синдром (разд.II.3.11), спорадические лимфолейкозы	При повреждениях ДНК активирует CHK2, BRCA1 и др.
CHK2	22q	Вариант синдрома Ли-Фраумени	При повреждениях ДНК активирует р53 и BRCA1
BRCA1	17q21	Наследственные опухоли молочной железы и яичников	Модулирует активность многих факторов транскрипции, участвует в репарации ДНК
BRCA2	13q12	Наследственные опухоли молочной железы и яичников	Модулирует транскрипцию генов, участвует в репарации ДНК
MSH2, MSH6, MLH1, PMS2	2p-162 p15-163 p21.37 p22	Неполипозный рак толстой кишки и яичников; многие спорадические опухоли	Репарация неспаренных участков ДНК (mismatch repair)

*Подчеркнуты наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках. ** Ген INK4a кодирует два белка: p16INK4a и p14ARF (Alternative Reading Frame) - продукт альтернативной рамки считывания. Делеции и многие точечные мутации в гене INK4a вызывают одновременную инактивацию супрессорных активностей обоих этих белков. Доказательством причинной роли таких мутаций в канцерогенезе являются результаты экспериментов по созданию линий трансгенных мышей, во всех клетках которых инактивированы ("нокаутированы") один или оба аллеля какого-либо из опухолевых супрессоров или мутаторных генов. Если такие изменения не вызывают внутриутробную гибель, то у рождающихся животных возникает сильная предрасположенность к развитию определенных новообразований. Так, мыши с инактивированным р53 характеризуются почти 100%-ной вероятностью развития в молодом возрасте новообразований, спектр которых сходен с наблюдаемым при синдроме Ли-Фраумени. Геном человека содержит по меньшей мере несколько десятков опухолевых супрессоров и мутаторных генов. Более 30 из них уже идентифицированы, для многих известны выполняемые в клетке функции (см. Табл. 1). Кроме того, выявлено еще несколько десятков участков хромосом, потери которых обнаруживаются во многих случаях какой-то определенной формы опухолей или в различных новообразованиях, что указывает на возможную локализацию в них потенциальных опухолевых супрессоров. Ниже будут рассмотрены основные сведения о функциях известных опухолевых супрессоров/мутаторных генах и возможных механизмах возникновения новообразований при их нарушениях.