Антибактериальная терапия инфекционных заболеваний в отделениях реанимации и интенсивной терапии

В.Б. Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

URL

Антибактериальная терапия (АБТ) является одним из важнейших компонентов лечения пациентов отделений интенсивной терапии и реанимации (ОИТР). Применение АБТ в условиях ОИТР преследует, как правило, две цели: лечение ведущего патологического процесса и/или нозокомиальной инфекции. В обоих случаях эффективность АБТ может существенно влиять на течение и исход заболевания.

Появление в 70-е годы специализированных ОИТР для больных инфекционными заболеваниями было объективной необходимостью, связанной с появлением новых возможностей лечения. Роль АБТ бактериальных инфекций существенно возрастала в связи с тем, что основной причиной развития жизнеугрожающих состояний был именно инфекционный процесс. Развитие жизнеугрожающего состояния было тесно связано с этиологией возбудителя, его вирулентностью и способностью макроорганизма адекватно реагировать на агрессию. Поэтому эффективное подавление патогенной бактериальной флоры являлось одним из важнейших условий лечения. Естественно, что определенные особенности физиологии ответа макроорганизма на инфекцию, например, закономерные иммунологические нарушения, связанные с возрастом (маленькие дети и пожилые пациенты), также играли важную роль и являлись независимым прогностическим фактором исхода заболевания.

Особенности применения АБТ в инфекционной патологии

Огромный опыт применения АБТ у инфекционных больных был накоплен в процессе развития инфекционной патологии как клинической дисциплины. Сопоставление клинических и бактериологических данных привело к формированию феномена этиологической диагностики. Она подразумевает систему клинико-этиологических сопоставлений и выявление клинических признаков, тесно связанных с этиологией возбудителя. Применение этого подхода в дальнейшем позволило на основании клинических признаков с высокой вероятностью предполагать этиологию возбудителя. Необходимо отметить, что внедрение современных технологий микробиологических исследований в неинфекционной клинике на современном этапе может способствовать развитию аналогичного подхода в общемедицинской практике.

С другой стороны, большой опыт проведения этиотропной терапии ряда инфекционных заболеваний указал на невысокую эффективность или опасность развития неблагоприятного течения заболевания. Это касается, в первую очередь, пациентов c острыми кишечными инфекциями. Были доказаны два основополагающих положения: тяжесть состояния пациентов напрямую связана со степенью выраженности водно-электролитных расстройств, и применение АБТ может приводить к хронизации процесса и формированию носительства патогенных бактерий. Проведение этих исследований совпало по времени с внедрением в клиническую практику антибактериальных препаратов нитрофуранового ряда и левомицетина.

Эффективность АБТ в лечении анаэробной клостридиальной инфекции оценивается противоречиво. Убедительно показана первостепенная важность проведения хирургической обработки и полноценного удаления пораженных тканей в плане прогноза исхода заболевания и купирования клинических признаков (например, столбняка и газовой гангрены). Несмотря на доказанную чувствительность возбудителей этих заболеваний in vitro к ряду антибактериальных препаратов и обязательность их применения, в большинстве случаев эта мера не позволяет контролировать распространение инфекции на окружающие ткани. Развитие инфекции преимущественно в нежизнеспособных тканях, которые не перфузируются кровью, а стало быть, лишены главного пути доставки антибактериальных препаратов, ставит под сомнение эффективность АБТ. Тем более, учитывая, что важнейшим патогенетическим звеном этих инфекций является действие экзотоксинов, а не самих бактерий.

В некоторых случаях локализация возбудителей также может оказывать влияние на эффективность АБТ. Так, известна высокая эффективность пенициллинов и макролидов в отношении Corinebacterium diphtheriae. Однако локализация микроорганизмов в толще многослойных фибриновых пленок на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей, в условиях гибели подлежащего эпителия, также является важным фактором ограничения доставки антибактериальных препаратов, вероятности создания ингибирующих рост микроорганизмов концентраций антибиотиков. Применение специфических антитоксической сыворотки или иммуноглобулина для связывания экзотоксина и профилактика цитотоксических эффектов, местное применение антисептиков оказываются намного более эффективными средствами лечения по сравнению с системным применением антибиотиков.

Таким образом, в ряде инфекционных заболеваний недостаточная эффективность АБТ связана с особенностями патогенеза, локализаций возбудителя или ограниченной возможностью создания бактерицидных концентраций в области персистенции патогена.

Особенности применения АБТ при генерализованных инфекциях

Некоторые инфекционные заболевания при определенных условиях могут протекать в виде генерализованных форм. К таким заболеваниям относятся сепсис, брюшной тиф, менингококковая инфекция, лептоспироз и др. Отличительной особенностью этих инфекций является наличие бактеремической фазы, когда возбудители способны размножаться в кровотоке, вызывать генерализованную воспалительную реакцию, поражение сосудистого эндотелия и органную патологию.

Необходимость применения АБТ в случае этих наиболее тяжелых инфекционных заболеваний не вызывает сомнения. Однако ее эффективность будет зависеть от нескольких факторов: своевременности начала и высокой эффективности эмпирического выбора антибиотика. Острое начало инфекции и раннее развитие полиорганной недостаточности, иногда на догоспитальном этапе, являются основными факторами недостаточной эффективности лечения вообще и АБТ - в частности.

АБТ генерализованных инфекций предполагает вероятность двух ситуаций: лечения микробной инфекции с известной или неизвестной антибиотикорезистентностью. Это определяется наличием или отсутствием клинических признаков, указывающих на этиологию возбудителя до получения данных микробиологического исследования. Типичным примером первой ситуации (известная этиология и антибиотикорезистентность) является менингококковая инфекция. Наличие типичного анамнеза заболевания, характерной геморрагической сыпи и других клинических симптомов позволяет с высокой вероятностью заподозрить именно менингококковую инфекцию и выбрать подходящий по спектру антибактериальный препарат (например, пенициллин или левомицетин). Однако раннее развитие полиорганной недостаточности (часто на догоспитальном этапе) и смерть 60% из всех умерших пациентов в течение 8 ч после поступления ограничивают эффективность АБТ.

Еще одной особенностью является применение АБТ у пациентов с острой печеночно-почечной недостаточностью, например, при иктерогеморрагическом лептоспирозе. В этой ситуации АБТ проводится на фоне органозаместительной терапии (продленная ультрафильтрация, гемодиализ). Характерная клиническая картина и известная чувствительность лептоспир к антибиотикам позволяют проводить эффективную эмпирическую АБТ (пенициллин, ампициллин). При этом дозировка и кратность введения антибиотиков тесно связаны со степенью выраженности почечной недостаточности и характером проведения органозаместительной терапии. В ряде случаев (например, при проведении непрерывной гемофильтрации в течение нескольких суток) выбор дозировки препарата представляет определенную проблему из-за отсутствия информации о реальной концентрации препарата в крови из-за его выделения через мембрану гемофильтра в экстракорпоральный контур.

Отсутствие характерных клинических данных, указывающих на этиологию возбудителя, резко снижает эффективность эмпирической терапии и требует применения комбинации препаратов для максимального расширения спектра антимикробной активности.

В случае развития сепсиса выбор АБТ является достаточно сложным. Это связано с многообразием клинической картины сепсиса и крайней ограниченностью клинических симптомов, позволяющих с высокой степенью вероятности предположить этиологию заболевания. Тяжесть состояния пациентов, высокая вероятность развития органной недостаточности и септического шока диктуют необходимость применения АБТ. Важными факторами, облегчающими выбор антибиотиков, являются данные микробиологического мониторинга этиологии сепсиса в конкретном регионе или стационаре. Основной тенденцией эмпирического выбора препаратов является применение комбинированной терапии (цефалоспорины III-IV поколения + аминогликозиды) или монотерапии препаратом с ультрашироким антибактериальным спектром (карбапенемы). Важным фактором выбора именно этих препаратов является их спектр антибактериальной активности и наличие достоверных данных об их эффективности именно у пациентов ОИТР.

Существенную проблему для АБТ сепсиса, особенно нозокомиального, представляют метициллинрезистентный S.aureus, коагулазонегативные стафилококки и резистентные энтерококки. Особенностью этих возбудителей является наличие резистентности к b-лактамным антибиотикам, исключающей применение природных и полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов. Высокая вероятность развития сепсиса, вызванного именно этими возбудителями, диктует необходимость включения в схему эмпирической терапии ванкомицина или тейкопланина - препаратов выбора для лечения инфекций данной этиологии.

В отсутствие бактериологических данных о возбудителе сепсиса эффективность и длительность комбинированной терапии оцениваются по клиническим данным, важнейшими из которых являются снижение интенсивности генерализованной воспалительной реакции (температуры, лейкоцитоза, палочкоядерного сдвига, тахикардии, одышки, уровня белков острой фазы). В случае проведения комбинированной терапии развитие в процессе лечения резистентности возбудителя сепсиса маловероятно, поэтому при получении позитивного клинического эффекта переход к применению других антибактериальных препаратов нецелесообразен.

После выделения возбудителя сепсиса и определения его антибиотикорезистентности АБТ может претерпеть существенные изменения. Основными принципами выбора целенаправленной АБТ являются высокая эффективность, возможность монотерапии, применение препаратов с низкой токсичностью, применение менее дорогостоящих препаратов. При подтверждении высокой эффективности одного из препаратов, выбранных для проведения комбинированной эмпирической терапии, возможен также переход на монотерапию. Последующий переход на другой препарат в процессе АБТ нецелесообразен. Принципиальное изменение АБТ у больных сепсисом может потребоваться при развитии нозокомиальной инфекции.

Особенности применения АБТ у больных гнойными менингитами

Пациенты с гнойными менингитами являются одной из наиболее тяжелых категорий пациентов инфекционных ОИТР. Это связано с несколькими проблемами: быстрым развитием патологического процесса, значительной продолжительностью догоспитального периода, крайней тяжестью при поступлении, необходимостью поддержания ингибирующей концентрации препарата в субарахноидальном пространстве. Необходимо отметить, что все пациенты ОИТР с гнойными менингитами имеют различную степень нарушения сознания, высокую внутричерепную гипертензию, симптомы дислокации структур мозга. Высокая внутричерепная гипертензия связана с несколькими факторами: развитием местной воспалительной реакции, поражением капилляров с формированием интерстициального (вазогенного) отека головного мозга. В последующем это приводит к нарушению капиллярного кровотока с развитием метаболических (гипоксических) нарушений в клетках головного мозга, снижением доставки и пенетрации антибиотиков

Этиологическая структура так называемых первичных, гнойных менингитов не сложна. Особую актуальность представляют три возбудителя: Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophillus influenzae type B. В случае возникновения гнойного менингита у пациентов с иммуносупрессией важную роль играют Listeria monocytogenes и грибы рода Candida. В случае возникновения менингитов, связанных с нейрохирургическими операциями или вмешательствами на ЛОР-органах, резко возрастает актуальность грамположительной флоры (Staphylococcus aureus, коагулазонегативные стафилококки).

В соответствии с представлениями о чувствительности менингококков и пневмококков к антибиотикам до недавнего времени выбор эмпирической терапии был прост - применялся бензилпенициллин в высоких дозировках (200-400 тыс ЕД на 1 кг массы тела). Лечение менингитов, вызванных гемофилами, проводилось ампициллином или левомицетином. Появление штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину, и гемофилов, резистентных к ампициллину, привело к модификации эмпирической терапии гнойных менингитов. Многоцентровыми контролируемыми исследованиями была показана высокая эффективность эмпирической монотерапии цефалоспоринами III (цефтриаксон и цефотаксим) и IV (цефепим) поколения, карбапенемами (меропенем). При выявлении возбудителя и определении его чувствительности к антибиотикам возможен последующий переход на монотерапию указанными препаратами. Применение и пенициллинов, и цефалоспоринов требует соответственного увеличения дозировок, что обусловлено особенностями пенетрации препаратов в субарахноидальное пространство. На фоне эффективной АБТ и улучшения состояния пациента доза препарата не может быть уменьшена из-за снижения проницаемости гематоэнцефалического барьера, и лечение должно проводиться в первоначальной дозировке вплоть до отмены препарата. Обычно длительность АБТ менингококкового менингита составляет 7-10 сут, пневмококкового и гемофильного - 10-14 сут. Вопрос о продолжительности применения антибактериальной терапии у пациентов с длительным коматозным состоянием должен решаться на основании динамики показателей ликвора. Прекращение АБТ производится при стерильном ликворе, снижении количества лейкоцитов (менее 100 клеток/мкл), нормализации уровня белка и глюкозы в ликворе.

В случае вторичных менингитов у нейрохирургических и ЛОР-пациентов эмпирическая антибактериальная терапия должна учитывать актуальность резистентных пневмококков, метициллинрезистентного S.aureus и коагулазонегативных стафилококков. Поэтому эмпирической терапией является комбинация ванкомицина и цефалоспорина III поколения. Применение ванкомицина для лечения менингита требует дополнительного обсуждения. Это связано с очень низкой проницаемостью препарата через гематоэнцефалический барьер. Идеальным является исследование концентрации ванкомицина в ликворе в процессе проведения терапии с возможной коррекцией уровня с помощью интратекального введения препарата. Доказанная эффективность применения кортикостероидов в комплексе лечения гнойных менингитов также способствует снижению пенетрации ванкомицина.

Особенности применения АБТ при нозокомиальных инфекциях

Нозокомиальные инфекции являются неизбежным злом длительного лечения пациентов в ОИТР. Первым этапом этого процесса является колонизация кожи и слизистой госпитальными штаммами микроорганизмов. Особенностью этих штаммов является приобретение непредсказуемой антибиотикорезистентности в соответствии с практикой применения антимикробных препаратов в данном отделении или учреждении.

Факторами, способствующими переходу колонизации в нозокомиальную инфекцию, являются повреждение слизистых оболочек и кожи, длительная катетеризация сосудов и мочевых путей, имплантация инородных тел и протезов, недостаточное кормление, снижение резистентности организма и др.

Многочисленными исследованиями, проведенными в различных стационарах, показана возможность снижения количества нозокомиальных инфекций только на одну треть даже при оптимальной организации лечебного процесса. Применение антибиотиков с целью профилактики нозокомиальных инфекций оказалось неэффективным.

Особенностью нозокомиальных инфекций в инфекционных ОИТР является то, что они развиваются у пациентов, уже страдающих тяжелым или осложненным инфекционным заболеванием. В этих случаях наличие клинических признаков тяжелой инфекции приводит к стиранию остроты появления клинических симптомов присоединения нозокомиальной инфекции. Поэтому диагностика нозокомиальной инфекции является ответственным и непростым делом. Наличие клинических данных позволяет диагностировать нозокомиальную инфекцию, однако данные микробиологического исследования и антибиотикограммы играют принципиальную роль для выбора АБТ. Необходимо помнить о высокой вероятности выделения штаммов микроорганизмов, не играющих этиологической роли в отношении данного вида нозокомиальной инфекции (контаминация). Даже в том случае, когда по результатам исследования антибиотикорезистентности они могут быть расценены как нозокомиальные. Поэтому от правильности проведения забора материала, проведения микробиологического исследования и адекватной клинической интерпретации полученных результатов зависит в целом эффективность лечения нозокомиальной инфекции. Необходимо напомнить, что только повторные высевы коагулазонегативных стафилококков во всех или подавляющем количестве образцов крови, взятых, по крайней мере, из двух периферических вен (не из катетеров), могут с высокой достоверностью указывать на этиологическую роль данного возбудителя. Применение бронхоальвеолярного лаважа или взятие образца для посева из трахеи под визуальным контролем с использованием специальных защищенных щеточек являются обязательным условием в определении этиологической значимости выделения возбудителя нозокомиальной пневмонии. Получение возбудителя из стерильного, только что введенного катетера из мочевых путей является подтверждением роли данного микроорганизма в этиологии инфекции. Эти методические приемы должны стать рутинными для проведения забора материала на микробиологическое исследование. Обсуждение роли отдельных микроорганизмов в этиологической структуре нозокомиальных инфекций, их антибиотикорезистентность и рекомендации по использованию антибактериальных препаратов могут проводиться только с использованием достоверных данных.

Таблица. Наиболее частые возбудители нозокомиальных инфекций в США

Этиология нозокомиальной инфекции, как правило, коррелирует с определенной локализацией процесса. В США получены данные, подтверждающие этот факт (табл.). Выбор эмпирической терапии в случае нозокомиальной инфекции является крайне затруднительным из-за разнообразия потенциальных возбудителей и непредсказуемости антибиотикорезистентности. Важнейшей информацией для выбора АБТ могут быть данные мониторного наблюдения нозокомиальной инфекции в конкретном отделении. Тем не менее существуют определенные стандартные решения, которые являются достаточно эффективными, хотя и не бесспорными с точки зрения соотношения стоимости и эффективности, токсичности и подавления собственной флоры. Если не обсуждать локализацию нозокомиальной инфекции, то комбинацией "на все случаи жизни" может быть применение цефтазидима, флуконазола и ванкомицина до получения данных микробиологического исследования. В том случае, когда устанавливается топический диагноз нозокомиальной инфекции, комбинация препаратов становится более целенаправленной. При нозокомиальных инфекциях кровотока на первый план выступает ванкомицин, при пневмонии - комбинация цефтазидима и ванкомицина, при инфекциях мочевыделительных путей - цефтазидима и флуконазола. В условиях низкой чувствительности P. aeruginosa к цефтазидиму рекомендуется его замена меропенемом или имипенемом.

В заключение необходимо отметить, что электрофизиологический и лабораторный мониторинг пациентов ОИТР играет важную роль для контроля состояния пациентов, планирования объема необходимого лечения и прогноза заболевания. Важность микробиологического мониторинга пациентов ОИТР с применением современных методик неизмеримо возрастает при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами с неизвестной антибиотикорезистентностью. Недостаточное внимание к этой серьезнейшей проблеме специалистов, проводящих комплексное лечение наиболее тяжелых пациентов, может сводить на нет огромные затраты, связанные с оказанием разнообразной специализированной помощи. С другой стороны, внедрение мер по профилактике и оптимизации этиотропной терапии инфекционных заболеваний и осложнений может существенно расширить возможности и повысить эффективность оказания помощи пациентам ОИТР. Нерациональная АБТ является экономически невыгодной и снижает эффективность как интенсивной терапии, так и всего комплекса лечения тяжелых больных.