Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике

Л.Н. Хахалин

доктор мед. наук, проф., Москва

URL

Парадоксальность ситуации состоит в том, что всякий больной, госпитализированный по поводу какой-либо герпес-вирусной инфекции или ее осложнений, по определению относится к тяжелым и сложным больным, а в амбулаторной практике больные с этими инфекциями, как правило, не привлекают к себе особого внимания. Хотя очевидно, что тех и других больных различает только тяжесть течения инфекции. Более того, практика показывает, что в 99% случаев все проблемы госпитализируемых больных начинаются на амбулаторном уровне.
   В настоящее время из восьми хорошо охарактеризованных герпес-вирусов человека в амбулаторной практике клиническое значение имеют только четыре вида этих вирусов: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ-1, ВПГ-2), вирус варицелла зостер (ВВЗ), цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ).
   Главными биологическими и патогенетическими особенностями герпес-вирусов являются их пожизненное персистирование в организме хоть однажды инфицированного ими человека, сильнейшая зависимость течения хронического инфекционного процесса от состояния иммунитета вирусоносителя и склонность к рецидивированию.
   Пожизненное персистирование герпес-вирусов в организме инфицированного человека обусловлено их уникальной способностью инкорпорировать свои ДНК в нейроны регионарных (по отношению к внешней локализации инфекции) ганглиев чувствительных нервов периферической нервной системы. Этот изящный способ сохранения паразитического генома в организме человека приводит к тому, что во внерецидивный период герпетической инфекции иммунная система, которая всегда распознает только циркулирующие в организме биологически чужеродные антигены и не имеет доступа во внутриклеточные пространства, “не видит” ДНК герпес-вирусов и не реагирует на них.
   Однако, подчиняясь своему, резко индивидуальному для каждого типа и штамма вируса биологическому ритму или под влиянием внешних причин, время от времени герпес-вирусы начинают репродуцироваться, попадают в лимфо- и гемоциркуляцию, входят в контакт с воспринимающими механизмами иммунной системы, и тогда иммунная система отвечает на этот биологический вызов стандартным иммунным ответом: вырабатываются интерфероны, специфические противогерпетические антитела, цитокины и т.д. Однако биологическая эволюция герпес-вирусов дала им феноменальную способность в фазе активной репродукции вырабатывать белки, которые блокируют рецепторы лимфоцитов, координирующих и направляющих иммунный ответ, что при некоторых обстоятельствах приводит к отсрочке и хаотичности противогерпетического иммунного ответа. Такими обстоятельствами прежде всего являются биологические особенности штамма герпес-вируса (вирулентность, цитопатогенность и пр.) и противогерпетический иммунный статус человека. При этом надо иметь в виду, что иммунный статус - сила, темп и полнота иммунного ответа на герпес-вирусы - для каждого человека индивидуальны и генетически детерминированы. Сочетание этих обстоятельств во многом и определяет “герпетический катамнез” каждого из нас.
   Клиническая диагностика большинства типичных острых герпес-вирусных инфекций не является проблемой для любого опытного врача, затруднения могут возникать лишь при атипичном течении инфекций. Рецидивы инфекции также диагностируются без труда, особенно, если не меняется локализация процесса, и эта простота приводит к тому, что профилактикой и лечением герпес-вирусных инфекций занимаются врачи всех специальностей.
   А между тем все вышесказанное об этиопатогенетических основах герпес-вирусных инфекций свидетельствует о том, что они должны рассматриваться как системные инфекционные заболевания. Из этого следует, что основным врачом любого больного с любой герпес-вирусной инфекцией должен быть врач-инфекционист, возможно, специализирующийся в герпетологии. Такая точка зрения поддерживается Международным противогерпетическим центром, по данным которого около 90% практикующих врачей не считают острые или рецидивирующие герпес-вирусные заболевания проблемами своего профессионального профиля и предпочитают направлять таких больных “к специалистам”. Каким? На практике разнообразие клинических проявлений и локализаций приводит к тому, что зачастую люди с острой или рецидивирующей герпес-вирусной инфекцией одной и той же этиологии обращаются к врачам разных специальностей (табл. 1).
   Особенную клиническую проблему представляют собой проявления герпес-вирусных заболеваний у больных с измененным иммунным ответом - иммунодефицитных больных, к числу которых следует относить пожилых людей, онкологических больных, ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, наркоманов с большим стажем и реципиентов трансплантации органов и тканей. После установления диагноза и проведенного курса специфической терапии эти больные нередко остаются под наблюдением только соответствующих специалистов амбулаторной службы, и в таком случае все проблемы диагностики и лечения их герпес-вирусных заболеваний становятся уделом их лечащих врачей.
   Далее представлены данные отечественных специалистов о проявлениях герпес-вирусных инфекций у онкологических больных и больных СПИДом: в табл. 2 - частота развития острых и рецидивирующих герпес-вирусных инфекций у 360 больных с иммунодефицитом, а в табл. 3 - их клинические проявления [1, 2].
   Течение герпес-вирусных инфекций у больных с иммунодефицитом особенно наглядно демонстрирует основные терапевтические проблемы герпес-вирусных инфекций человека. Из приведенных в табл. 2 и 3 данных следует, что на фоне иммунодефицита необычайно резко возрастает частота, тяжесть и осложненность острых герпес-вирусных инфекций и их рецидивов. Естественно, эти характеристики требуют обязательной медикаментозной коррекции. К сожалению, приходится констатировать, что недостаточная информированность многих врачей о современных методах ведения больных с герпес-вирусными инфекциями очень часто приводит к разнобою, а нередко и к неоправданным импровизациям в тактике профилактики и лечения даже самых простых клинических форм герпес-вирусных инфекций. Как у больных с иммунодефицитами, так и людей с неизмененным иммунитетом.
   Как уже указывалось, при герпес-вирусном процессе необходимо учитывать этиологию процесса и состояние иммунитета больного. Обе составляющие инфекционного процесса в каждом конкретном случае могут быть проанализированы лабораторными методами. Однако сроки проведения вирусологических и иммунологических методов обследования нередко делают их бессмысленными при острых и ургентных ситуациях, в межрецидивный период и на фоне какой-либо сложной терапии. Поэтому на практике врачи чаще всего ограничиваются клиническим диагнозом герпес-вирусного заболевания, и в этом они совершенно правы, особенно, если при этом используют современные методы лечения. Таковыми в настоящее время являются специфическая противогерпетическая химиотерапия и неспецифическая иммуномодулирующая терапия.
   К такому взгляду на лечение герпес-вирусных инфекций вел долгий и извилистый путь, а решила дело родившаяся в начале 70-х годов концепция, рассматривающая вирусную инвазию и пролиферацию как своеобразный “онкологический” процесс, требующий химиотерапии, а не как обычный инфекционный процесс, нуждающийся в антибиотикотерапии. Идея цитотоксического или цитостатического воздействия на вирусы открывала некоторые новые возможности в профилактическом и терапевтическом планах лечения, хотя вместе с тем несла целый ряд ограничений и опасностей. Искомые противогерпетические препараты должны были обладать рядом трудно совместимых свойств: высокой биодоступностью; специфичностью противовирусного действия; отсутствием канцерогенности; способностью взаимодействовать только с внутриклеточными включениями-мишенями (вирионами) и не повреждать здоровые клетки организма; обладать дозозависимым эффектом; хорошо выводиться из организма и не иметь общетоксических свойств. Для практики самыми важными среди этих свойств являются противовирусная избирательность действия препарата и отсутствие или минимальная токсичность.
   Такие препараты были созданы на основе революционной, оригинальной и элегантной идеи: противогерпетический препарат должен представлять собой измененный аналог естественного элемента герпес-вирусной ДНК, например, какого-либо нуклеозида - все ДНК построены из комбинаций и повторов нуклеозидов. В таком случае при синтезе ДНК новых поколений герпес-вирусов фальшивка будет подменять собой нормальный нуклеозид. В результате, если будет правильно подобран режим приема и дозы препарата, сформируется поколение новых, “бесплодных” из-за частичной фальшивости их ДНК, герпес-вирусов. Фактически это будет означать подавление репликации герпес-вирусов - остановку пролиферации новых поколений вируса, прекращение развития инфекционного процесса.
   Хронологически первым в ряду противовирусных химиопрепаратов был синтетический ациклический аналог одного из наиболее часто встречающихся нуклеозидов в триплетах ДНК - специфический противогерпетический ацикловир - 9[(2-гидроксиэтокси) - метил]-гуанин, созданный в середине 70-х годов в США и выпущенный в практику под названием “зовиракс”. В инфицированной герпес-вирусом клетке в процессе размножения вирусов этот псевдонуклеозид после трехшагового фосфорилирования вирусной тимидинкиназой подхватывается вирусной ДНК-полимеразой и встраивается в концевые участки вновь собираемых ДНК новой генерации герпес-вирусов. В процессе следующей репликации при создании копии этот начальный участок вирусной ДНК не распознается, копия ДНК не синтезируется, и поэтому процесс размножения вирусов в организме человека приостанавливается. Специфичность действия ацикловира основывается на том, что его могут использовать только ферменты герпес-вирусов. Чрезвычайно важным оказалось то, что этот механизм действия препарата не зависит от стадии заболевания, что делает препарат универсальным и для профилактического, и для лечебного применения. Ацикловир с его уникальным вирусостатическим эффектом по отношению к герпес-вирусам остается непревзойденным препаратом по характеристикам минимальной токсичности, хорошей переносимости и отсутствию серьезных побочных эффектов. К настоящему времени ацикловир - производимый несколькими фармацевтическими фирмами за рубежом и в России - наиболее часто применяемый противогерпетический препарат, особенно в амбулаторной практике.
Таблица 1. Разнообразие этиологии и клинических диагнозов при герпес-вирусных инфекциях

Таблица 2. Частота развития герпес-вирусных инфекций у больных с иммунодефицитами

Таблица 3. Клинические проявления герпес-вирусных заболеваний у больных с иммунодефицитами

Таблица 4. Современные химиотерапевтические

противогерпетические препараты и показания к их применению в амбулаторной практике

Таблица 5. Рекомендуемые дозы и режимы приема противовирусных препаратов для лечения герпес-вирусных инфекций

Таблица 6. Применяемые в клинической практике иммуномодуляторы*

   Лечебная и профилактическая эффективность химиотерапии ацикловиром в среднем при ВПГ-инфекциях составляет 75-90%, ВВЗ-инфекциях - 60-80%, ЦМВ-инфекциях - 30-70%.
   Валацикловир (валтрекс) представляет собой L-валиловый эфир ацикловира. Эфирная “надстройка” обеспечивает высокий уровень всасываемости принятого внутрь препарата, повышая его биодоступность в 4-5 раз по сравнению с ацикловиром, при полном сохранении уникально высокого уровня безопасности и переносимости ацикловира. Препарат предпочтителен у больных с герпес-вирусными инфекциями, у которых имеются нарушения кишечного всасывания, - пожилым людям, онкологическим больным, ВИЧ-инфицированным.
   Фамцикловир (фамвир) также является аналогом гуанина и по клинической эффективности отличается от ацикловира тем, что существенно более тропен к вирусной тимидинкиназе. Этот препарат особенно показан больным с ацикловир-резистентными штаммами герпес-вирусов.
   Официальных рекомендаций по выбору противогерпетических препаратов для лечения и профилактики тех или иных герпес-вирусных заболеваний в амбулаторной практике нет, поэтому лечащий врач свободен в своем выборе (табл. 4). В табл. 5 указаны официально рекомендуемые дозы препаратов и длительность курсов терапии, однако согласно инструкциям и многолетнему опыту их использования при хорошей индивидуальной переносимости какого-либо препарата его доза и длительность курса могут быть увеличены в 2-3 раза. Обычно увеличение доз и продолжительности курса лечения требуется у больных с герпес-вирусными инфекциями на фоне иммунодефицита.
   Самые частые ошибки недостаточно информированных врачей при лечении герпес-вирусных инфекций - опоздание в сроках назначения препарата, замена специфического противогерпетического препарата на какой-либо неспецифический противовирусный препарат (ремантадин, амиксин, полудан, ридостин и пр.), а также уменьшение доз препарата или сокращение продолжительности курса лечения. Эти ошибки в большинстве случаев и являются причиной осложненного течения инфекции или неэффективности проводимого лечения. Разочарование, испытываемое больным и врачом в таких случаях, нередко становится основанием для негативного отношения к специфическому противогерпетическому препарату (препаратам) и попыток применить другой метод лечения, чаще всего - иммуномодуляцию.
   Иммуномодуляция ставит своей целью изменить (чаще усилить) иммунный ответ больного, желательно - специфический, в нашем случае - противогерпетический. Однако такие препараты еще не разработаны, поэтому врачи применяют универсальные иммуномодуляторы. Этим понятием в России обозначают природные вещества и большой ряд лекарственных средств, которые в лабораторных тестах проявляют способность изменять активность некоторых клеток иммунной системы: например, усиливать образование антител, пролиферацию клонов клеток, стимулировать выработку интерферонов и пр.
   Иммуномодуляторы представлены тремя классами препаратов: эндогенные цитокины, к которым относят интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактор активации макрофагов, фактор некроза опухолей, эритропоэтины и др.; экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, в том числе вирусы, микроорганизмы, их эндотоксины, липополисахариды, глюканы и биологически активные вещества; синтетические высоко- и низкомолекулярные препараты, среди которых поверхностно- активные вещества (адаптогены), производные пирана, имидазола, флуореона, фосфорорганические соединения и пр., всего более тысячи. В табл. 6 систематизированы иммуномодуляторы, наиболее часто применяемые в амбулаторной практике.
   Назначение иммуномодуляторов целесообразно у тех больных, которые находятся в пролиферативной фазе противогерпетического иммунного ответа, т.е. не раньше 21-го дня при остром и 14-го дня при рецидивирующем процессе. В других фазы инфекционного процесса влияние иммуномодуляторов на специфический иммунный ответ несопоставимо мало по сравнению с прямым иммуномодулирующим эффектом самих герпес-вирусов и сопутствующему любой вирусной инфекции выбросу в гемоциркуляцию естественных цитокинов. Поэтому надежду на успех лечения следует связывать с применением специфических противогерпетических препаратов, что за последние двадцать лет подтверждено десятками миллионов случаев успешного лечения острых и рецидивирующих герпес-вирусных инфекций, а применение иммуномодуляторов ограничить межрецидивными и репаративными фазами этих необычных персистирующих заболеваний.
   Литература:
   1. Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997; 157.
   2. Хахалин Л.Н. Вирусы простого герпеса у человека. // Consilium medicum. - 1999; 1(1): 5-17.
   3. Ершов Ф.И. Противовирусные средства. // Клин. фармакол. и тер. 1995; 4: 72-5.
   4. Rosen F.S., Gaha R.S. Case Studies in immunology: a clinical companion. CB/GP. 1998; 1-134.