Актуальные вопросы диагностики и лечения сепсиса

В.Б.Белобородов

Кафедра инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава РФ, Москва

URL

Сепсис, генерализованное воспаление и септический шок
   Сепсис является наиболее частой причиной летальных исходов в отделениях реанимации и интенсивной терапии, в США он занимает 13-е место среди причин смерти и является самой распространенной причиной шока. Бактериальные инфекции наиболее часто становятся причиной септического шока. В год диагностируется 300–500 тыс. случаев сепсиса, при этом шок развивается примерно у 40% пациентов. Несмотря на возросшие возможности интенсивной терапии, летальность составляет от 16% у пациентов с сепсисом до 60% у пациентов с септическим шоком.   

Этиология наиболее частых причин сепсиса:
   Escherichia coli (наиболее частый возбудитель), Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas (часто связана с предшествующей антибактериальной терапией и ожогами; наиболее высокая летальность), Bacteroides fragilis (наиболее частый возбудитель анаэробных бактериемий), Staphylococcus aureus (некоторые штаммы способны продуцировать токсин синдрома токсического шока), Streptococcus pneumoniae.
   Сепсис новорожденных - E.coli, S.agalactiae (стрептококки группы B являются основной причиной неонатального сепсиса).
   Грибы и вирусы – (например, вирус иммунодефицита человека – ВИЧ) способны вызывать генерализованные поражения эндотелия капилляров, которые могут клинически проявляться состояниями, напоминающими септический шок, хотя и не являются таковыми.   

Эпидемиология
   Грамотрицательный септический шок: впервые описали в 1951 г., развивается примерно у половины пациентов с грамотрицательным сепсисом, летальность достигает 50%, является причиной 115 000 случаев летальных исходов в год в США.
   Грамположительный септический шок: наиболее частые причины – пневмонии и использование сосудистых катетеров, развивается примерно у половины больных, летальность не превышает 20%.
   Факторы, способствующие повышению заболеваемости сепсисом:
   1. Агрессивная химиотерапия и лучевая терапия онкологических больных.
   2. Возрастающее применение кортикостероидных и иммуносупрессивных препаратов у пациентов с небактериальными воспалительными заболеваниями и трансплантацией органов.
   3. Динамика демографических показателей: увеличение продолжительности периода высокого риска возникновения сепсиса – выхаживание новорожденных с высокой степенью недоношенности, увеличение продолжительности жизни и численности пожилых лиц, онкологических больных и пациентов с тяжелыми соматическими заболеваниями, диабетом, гранулоцитопенией.
   4. Развитие медицины, расширение использования инвазивных устройств: хирургических протезов, оборудования для дыхательной и ингаляционной терапии, внутрисосудистых и мочевых катетеров, парентерального питания.
   5. Нерациональное применение антимикробных препаратов, создающее условия для размножения, колонизации и развития инфекции более агрессивными и резистентными к антибиотикам микроорганизмами.
   Источники инфекции:
   1. Ротоглотка и пищеварительный тракт.
   2. Область операции или инвазивной манипуляции.
   3. Контаминация патогенной флорой оборудования для дыхательной и ингаляционной терапии.
   4. Внутривенное введение инфицированных жидкостей.
   Наиболее частые области развития инфекции:

• легкие,
• брюшная полость,
• мочевыделительная система.

Факторы риска развития сепсиса:
   1. Нейтропения, онкологические заболевания, диспротеинемия, цирроз печени, диабет, инфекция ВИЧ, другие тяжелые хронические заболевания.
   2. Операции или инвазивные процедуры, катетеризации сосудов и мочевого пузыря.
   3. Применение иммуносупрессоров и антибиотиков широкого спектра действия.
   4. Возраст: мужчины старше 40 лет, женщины в возрасте 20–45 лет.
   5. Предрасполагающие состояния: роды, септические аборты, травмы, обширные ожоги, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта.
Определения
   Бактериемия – важнейший лабораторный критерий сепсиса – обычно развивается после инвазии лимфатической системы.
   Транзиторная бактериемия – кратковременная бактериемия при проведении инвазивных (стоматологических, гинекологических и др.) процедур, катетеризации мочевого пузыря, при некоторых инфекциях (например, менингит, сальмонеллез).
   Периодическая бактериемия – повторная инвазия, связанная с попаданием бактерией из области ограниченного гнойного очага или абсцесса.
   Постоянная бактериемия – постоянная инвазия микроорганизмов, попадающих в кровоток из неограниченного очага инфекции (эндокардит, инфицированная аневризма или область катетеризации).
   Сепсис – генерализованное воспаление в ответ на периодическую или постоянную бактериемию.
   Тяжелый сепсис – сепсис с развитием органной дисфункции или недостаточности.
   Септический шок – тяжелый сепсис с развитием артериальной гипотензии (артериальное давление – АД < 90 мм. рт.ст. или на 40 мм рт.ст. ниже обычного для данного пациента).
   Внебольничный сепсис – сепсис, развившийся в течение до 48 ч пребывания пациента в стационаре.
   Внутрибольничный сепсис – сепсис, развившийся после 48 ч пребывания пациента в стационаре при отсутствии признаков заболевания при поступлении.
Эффективность применения имипенема/циластатина (ИМИ) у больных с сепсисом

   Микробные факторы патогенности:

• Грамотрицательные бактерии: эндотоксин, формилпептид, экзотоксины, протеазы, нейраминидазы.
• Грамотрицательные бактерии: экзотоксины, суперантигены (токсин синдрома токсического шока – TSST, стрептококковый пирогенный экзотоксин А - SpeA), энтеротоксины, гемолизины, пептидогликаны и липотейхоевая кислота.
• Элементы клеточной стенки грибов.

Последовательность событий:
   Причины, приводящие к трансформации сепсиса в септический шок, до настоящего времени изучены недостаточно. Основная информация получена в результате экспериментальных и клинических исследований грамотрицательного сепсиса. Важную роль в развития септического шока и неблагоприятного исхода заболевания играет высокий уровень в плазме эндотоксина (липополисахарида – ЛПС). Образование комплекса ЛПС с ЛПС-связывающим белком позволяет ему взаимодействовать с рецептором CD14 макрофагов, нейтрофилов и эндотелиоцитов. Связывание с рецептором приводит к активации клеток и синтезу провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей (ФНО), интерлейкина-1 (ИЛ1), ИЛ6, ИЛ12, интерферона g (IFNg), некоторых колониестимулирующих факторов. Эти вещества способны в зависимости от дозы регулировать множество метаболических функций организма, что позволяет адаптироваться к новым условиям. По мере снижения микробной нагрузки макрофаги начинают синтезировать и выделять цитокины, оказывающие противовоспалительное действие: ИЛ10, растворимые рецепторы ФНО, рецепторы ИЛ1. Их действие направлено на подавление генерализованной воспалительной реакции.
   Патогенез полиорганных нарушений при сепсисе и септическом шоке существенно отличается от патогенеза циркуляторного шока. В последнем случае восстановление объема циркулирующей крови и функции сердечно-сосудистой системы является патогенетическим лечением шока и профилактикой развития полиорганной недостаточности. При сепсисе полиорганная недостаточность развивается до появления гемодинамических нарушений в результате сложных метаболических и иммунологических реакций, приводящих к нарушению транскапиллярного обмена, а септический шок является результатом декоменсированной полиорганной недостаточности. Септический шок – финальная стадия этих нарушений, поэтому обеспечение поддержания витальных функций (дыхания, кровообращения, метаболизма) является обязательным условием лечения этих больных, но не является фактором, предотвращающим развитие органной недостаточности и гибели больных. Принципиальным условием лечения сепсиса является эрадикация возбудителей.    

Диагностика
   Для выявления сепсиса требуется высокая степень настороженности в отношении этого заболевания. Необходимыми условиями клинической диагностики являются подробный сбор анамнеза, объективный осмотр, проведение лабораторных исследований и мониторинга.
   Анамнез. Позволяет дифференцировать вне- и внутрибольничный характер заболевания, выявить пациентов с иммунологическими нарушениями. Необходимо получить сведения о контактах с животными, укусах кровососущих насекомых, поездках в потенциально опасные регионы, профессиональной вредности, вредных привычках, наличии неврологических расстройств (судороги, нарушение сознания), применении лекарственных препаратов и степени тяжести сопутствующих заболеваний, которые могут быть предрасполагающими факторами развития инфекционных заболеваний. Особое внимание необходимо обратить на:
   1. Лихорадку, признаки наличия злокачественных процессов, недавнее применение инвазивных диагностических процедур.
   2. Олигурию или анурию, связанную с гипотензией.
   3. Одышку или гипервентиляцию без очевидной причины.
   4. Кровотечение.
   Объективный осмотр. Необходимо внимательно осмотреть пациента. Обратить внимание на состояние зубов и слизистой полости рта, признаки повреждения кожных покровов. У пациентов с нейтропенией и при подозрении на сепсис, связанный с патологией тазовых органов, необходимо провести ректальное и вагинальное исследование. Это обследование помогает выявлять абсцессы в области прямой кишки, воспалительные заболевания и абсцессы малого таза, простатит.
   Лабораторные данные. Обязательными являются: исследование формулы крови, исследование мочи, системы свертывания, мочевины крови, креатинина, электролитов, печеночных тестов, уровня лактата, газов крови, электрокардиограммы и рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Обязательно должны быть проведены посевы наиболее вероятно инфицированных биологических жидкостей (крови, мокроты, мочи и др.) или областей (ротоглотка, отделяемое раны или области операции), а также окраска по Граму гнойных экссудатов нормально стерильных жидкостей (ликвор, внутрисуставная жидкость, плевральный выпот). В течение суток проводят 2–3 посева крови. Объем крови, забираемой для исследования, очень важен, так как в крови взрослых пациентов интенсивность бактериемии может быть менее 1 бактерии в 1 мл (у детей может быть выше). При посеве производится забор 10–20 мл крови взрослых и 1–5 мл крови детей на специальные питательные среды. При повторяющихся подъемах температуры период наиболее интенсивной бактериемии бывает примерно за 30 мин до достижения максимума температуры. Применение антибиотиков может привести к невозможности выделения возбудителя из крови. В зависимости от состояния больного и диагностических задач желательно иметь возможность проведения рентгенологического и ультразвукового исследования органов брюшной полости, компьютерной и магнитно-резонансной томографии, эхокардиографии и люмбальной пункции.
   Динамика лабораторных показателей. В начальной фазе сепсиса: лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, тромбоцитопения, гипербилирубинемия и протеинурия. Могут наблюдаться лейкопения, токсическая зернистость нейтрофилов, вакуолизация цитоплазмы. Гипервентиляция приводит к дыхательному алкалозу. Гипоксемия может быть компенсирована ингаляцией кислорода. У больных диабетом может развиваться гипергликемия. Повышен уровень липидов сыворотки.
   В фазе развернутых клинических признаков сепсиса: тромбоцитопения с удлинением тромбинового времени, снижение концентрации фибриногена, появление D-димеров – признаков ДВС синдрома. Азотемия, гипербилирубинемия и активность аминотрансфераз могут достигать более высокого уровня. При появлении слабости дыхательных мышц происходит накопление лактата в сыворотке. Метаболический ацидоз компенсируется респираторным алкалозом. Гипоксемия не устраняется даже ингаляцией 100% кислорода. Гипергликемия у диабетиков может трансформироваться в кетоацидоз и сопровождаться гипотензией.   

Лечение
   Рационально наметить три главных направления лечения:
   1. Стабилизация состояния пациента.
   2. Эрадикация микроорганизмов из кровотока.
   3. Проведение дополнительных мер по контролю очага инфекции.
   Стабилизация состояния пациента. Сепсис и септический шок являются жизнеугрожающими состояниями. Нарушение сознания может потребовать немедленного восстановления проходимости дыхательных путей. Интубация может оказаться необходимой для повышения концентрации кислорода в дыхательной смеси, коррекции гипоксемии. Искусственная вентиляция легких является методом лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых и внутричерепной гипертензии, поддержания адекватного насыщения крови кислородом, устранения гипокапнии. Снижение АД и микроциркуляторные нарушения требуют быстрого восстановления объема циркулирующей крови кристаллоидными и коллоидными плазмозаменителями, инотропной поддержки (допамин, добутамин, адреналин, норадреналин). При тяжелом сепсисе и септическом шоке может потребоваться инвазивный мониторинг центральной гемодинамики.
   Пациенты с тяжелым сепсисом и септическим шоком должны лечиться в отделении реанимации и интенсивной терапии, так как они нуждаются в мониторинге витальных функций. Объем мониторинга и частота регистрации показателей зависят от тяжести состояния. Адекватная вентиляция и медикаментозная поддержка кровообращения являются обязательными. АД у пациентов с гипотензией поддерживается постоянной инфузией инотропных препаратов: допамином, норадреналином, добутамином или их комбинацией. При нарушении функции почек необходимо рассмотреть вопрос о применении продленной гемофильтрации, причем применение этого метода позволяет не только снизить концентрацию провоспалительных цитокинов, но и уменьшить отечность интерстициального пространства, создать условия для адекватного транскапиллярного обмена.
   Эрадикация микроорганизмов из кровотока. Теоретически применение некоторых антимикробных препаратов может быть опасным. В экспериментальных условиях показано, что взаимодействие некоторых антибиотиков с грамотрицательными бактериями может способствовать увеличению концентрации в крови ЛПС. Антибиотиками, которые в меньшей степени способны вызывать выделение ЛПС, являются: карбапенемы, цефтриаксон, цефепим, аминогликозиды и фторхинолоны.
   Применение эмпирической антибактериальной терапии является обязательным. После посева крови обычно применяют антибиотики широкого спектра действия, так как результаты микробиологического исследования будут получены позже.
   В качестве этиотропной терапии можно применять монотерапию карбапенемами или комбинированную терапию 2–3 антимикробными препаратами (цефалоспорины + аминогликозиды + препараты с антианаэробной активностью). Переход на монотерапию после комбинированной терапии возможен только после получения результатов микробиологического исследования.
   При высокой вероятности грамположительного внебольничного сепсиса можно применять бета-лактамные антибиотики с антистафилококковой активностью (оксациллин, цефазолин), а при высокой вероятности внутрибольничного грамположительного сепсиса – гликолипидные (ванкомицин) антибиотики.
   При подозрении на анаэробную инфекцию применяют метронидазол или клиндамицин.
   Дополнительные методы контроля очага инфекции. Удаление инородных тел. Адекватное дренирование гнойного экссудата. Радикальное удаление или санация очага инфекции, поврежденных или некротизированных тканей особенно важно при анаэробной инфекции.   

Особенности антибактериальной терапии сепсиса
   Принципиальную важность имеет факт увеличения летальности пациентов с сепсисом при применении неадекватной эмпирической терапии. Имеются данные о том, что от 7–15 до 30% пациентов с инфекциями кровотока получают неадекватную антибактериальную терапию [1-2]. Летальность пациентов с неадекватной терапией более чем в 2 раза выше летальности пациентов с адекватной терапией (61,9 и 28,4% соответственно) [2].
   Адекватность эмпирической терапии зависит от :
   - возможности определения этиологии возбудителя сепсиса на основании клинических данных (менингококковая инфекция, стафилококковый эндокардит);
   - условий возникновения сепсиса: внебольничный (узкий спектр возможных возбудителей, обычная антибиотикорезистентность) или внутрибольничный (широкий спектр возбудителей, высокая вероятность микробной резистентности);
   - конкретной клинической ситуации и наличия периода времени для реализации эффекта антибактериальной терапии (септический шок);
   - области первичного очага (вероятность достижения бактерицидных концентраций);
   - эффективности хирургической обработки первичного очага.   

Применение имипенема/циластатина у пациентов с сепсисом
   Эффективность лечения сепсиса (см. таблицу) в различных клинических группах пациентов варьирует от 59 до 82% [3–5]. У пациентов с верифицированным сепсисом и высокой интенсивностью бактериемии монотерапия внутривенным введением имипенема достигала 95%, включая пациентов с тяжелыми хроническими заболеваниями [3]. При сравнении эффективности имипенема/циластатина с другими антибактериальными препаратами было показано, что у пациентов с внутрибольничным сепсисом эффективность была сопоставима с эффективностью цефтазидима или комбинации цефотаксима + амикацина [6]. В случае развития внутрибольничного сепсиса с высокой частотой P.aeruginosa и резистентной грамположительной флоры эффективность имипенема снижалась до 59% [7]. Однако необходимо помнить, что в такой ситуации имеются общие ограничения для использования антибиотиков бета-лактамного ряда вследствие наличия у бактерий механизмов полирезистентности, в том числе к препаратам этого класса. Кроме того, внутрибольничный сепсис, как правило, развивается постепенно на фоне антибактериальной терапии, поэтому коррекция терапии должна проводиться с учетом клинико-эпидемиологических и микробиологических сведений о циркулирующей в данном учреждении флоры, а еще лучше – после получения результатов исследования резистентности данного конкретного возбудителя.   

Профилактика
   Существуют профилактические мероприятия, направленные на предупреждение развития сепсиса. Эффективность профилактики внутрибольничного сепсиса определяется в первую очередь эффективностью системы контроля внутрибольничной инфекции в конкретном стационаре, возможностями мониторинга внутрибольничной флоры и ее чувствительности к антибиотикам, политикой применения антибактериальных препаратов, санитарно-эпидемиологической ситуацией в регионе и многими другими факторами. Тем не менее показана эффективность некоторых, сравнительно простых, профилактических мер в отношении развития сепсиса.

• Предупреждение травмы слизистых, обычно колонизованных грамотрицательными бактериями.
• Соблюдение санитарных требований с целью предупреждения контаминации кожи и слизистых эндогенной флорой.
• Профилактика инфицирования ожоговой поверхности.
• Периоперационная антибиотикопрофилактика хирургических больных.
• Применение аэрозоля с полимиксином для профилактики нозокомиальной пневмонии, вызванной грамотрицательной флорой.
• Профилактическое применение триметоприм/сульфаметоксазола у детей с лейкозом.
• Селективная деконтаминация кишечника у пациентов с нейтропенией.
• Вакцинация пациентов высокого риска (например, пациентов с аспленией полисахаридной пневмококковой вакциной).

Литература:
   1. Gross PA, Barrett TL, Dellinger EP et al. Quality standard for the treatment of bacteremia. Clin Infect Dis 1994;18: 428–30.
   2. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S. et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118 (1): 146–55.
   3. Del Valle et al. Efficacy and safety of imipenem|cilastatin in the empirical treatment of septicemia. Scand J Infect Dis 1987; 52 (Suppl): 20-5.
   4. Eron LJ. Imipenem/cilastatin therapy of bacteremia. Am J Med 1985; 78 (Suppl.6A): 87–91.
   5. Linton DM, Aitchison, Potgeiter PD. Evaluation of the efficacy and tolerance of intravenously administered imipenem/cilastatin in the treatment of septicaemia. S Afr Med J 1989, J 75: 529–631.
   6. Mouton Y et al. Prospective, randomized, controlled trial of imipenem/cilastatin versus cefotaxim-amikacin in the treatment of lower respiratory tract infections and septicaemia in intensive care units. Presse med 1990; 19: 607–12.
   Norrby SR et al. Monotherapy in serious hospital-acquired infections: A clinical trial of ceftazidime versus imipenem/cilastatin. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 927–37.