Хронический токсоплазмоз: рациональная терапия
Хронический токсоплазмоз: рациональная терапия
Ю.В.ЛОБЗИН, А.П.КАЗАНЦЕВ, В.В.ВАСИЛЬЕВ, Ю.И.БУЛАНЬКОВ
Военно-медицинская академия (Санкт-Петербург)
URL
С развитием пандемии ВИЧ-инфекции вновь возрос несколько угасший в 80-е годы интерес к токсоплазмозу: получены новые данные о состоянии резистентности макроорганизма и возможностях более точной диагностики инфицированности токсоплазмами, а в ряде случаев и установления давности инфицирования, проведены специальные исследования с целью изучения врожденной инфекции [2, 6-9].
В последнее десятилетие вопросы диагностики и лечения острого токсоплазмоза достаточно подробно изучены на примере больных СПИДом, в то время как проблема хронического токсоплазмоза (XT) до конца не решена, что связано как с отсутствием официальной регистрации этого заболевания в России, так и с использованием в практической деятельности классификаций, построенных без учета патогенеза заболевания. Это приводит к выбору неадекватной стратегии и тактики лечения, что в условиях страховой медицины приобретает особое социально-экономическое значение,
В изданных в последнее время зарубежных руководствах по инфекционным болезням [6, 8] выделяют следующие формы токсоплазмоза:
- развивающийся у лиц с нормальной иммунной системой;
- возникающий у "иммуноскомпрометированных" лиц;
- врожденный;
- "глазной".
А.П.Казанцевым предложена клинико-патогенетическая классификация заболевания, в соответствии с которой различают латентный (первичный и вторичный), первично- и вторично-хронический (клинически выраженный и стертый), а также острый токсоплазмоз [2, 3],
Хронический токсоплазмоз характеризуется признаками хронической интоксикации, поражения нервной, сердечно-сосудистой и ретикулоэндотелиальной систем, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата и органа зрения, в основе которых лежит персистирующая антигенемия. Следует отметить, что в период обострения заболевания паразитемия кратковременна. Это обусловлено феноменом иммунологической памяти, запускающей механизмы быстрой фиксации возбудителя в тканях, его фагоцитирования. частичной элиминации и формирования псевдоцист [3, 6, 8].
Важно подчеркнуть, что диагноз XT может быть установлен только после исключения других синдро-мосходных заболеваний (хламидиоз, хроническая очаговая инфекция, инфекция вирусами группы герпеса, онкологические заболевания, болезни соединительной ткани и др.) при наличии клинической картины болезни и установлении факта инфицированности T.gondii по результатам серологических проб (реакция связывания комплемента, иммуноферментный анализ и др.) или внутрикожной пробы с токсоплазмином (ТП).
Рассматривая любые проявления токсоплазмоза как "острые", многие авторы рекомендуют (в отсутствие беременности) проводить длительные (до 5-6 мес) курсы антипротозойной терапии (тиндурин, сульфаниламидные препараты, макролиды, фолиновая кислота). Тем не менее частота рецидивов высока — до 25-35% [6, 7, 9].
Собственный клинический опыт авторов (более 2000 больных XT) дает основание предложить иной подход к лечению токсоплазмоза, позволяющий более чем в 90% случаев добиться перехода заболевания в латентную форму уже после 2-3-недельного курса терапии. При этом частота рецидивов составляет 8,6% (при отказе от массивной пролонгированной антипаразитарной терапии и с условием обязательной специфической десенсибилизации токсоплазмином) [1-5].
В течение нескольких лет мы осуществляем иммунологический мониторинг больных XT. Цель данной работы — изучение патогенетических механизмов инфекции для оптимизации подходов к ее диагностике, лечению и прогнозу. Имеющиеся научные данные и выраженный положительный эффект используемой схемы иммунотерапии токсоплазмином свидетельствуют о том, что иммунная система играет основную роль в развитии хронически протекающего и рецидивирующего заболевания. Тот факт, что доля больных XT среди всех инфицированных не превышает 1%, позволяет предположить возможность генетической предрасположенности к развитию заболевания. В связи с этим представляется целесообразным поиск информативных иммунологических критериев для индивидуализации лечения больных XT. поскольку у части из них стандартная терапия неэффективна.
По нашим данным, наиболее информативными критериями являются не показатели кластерной дифференцировки лимфоцитов, а их функциональная активность, состояние неспецифической резистентности организма и гуморального иммунитета. По-видимому, в основе XT, особенно протекающего с частыми рецидивами, лежит извращенная патологическая
реакция иммунной системы по типу гиперчувствительности замедленного типа, поэтому выраженный эффект терапии токсоплазмином можно объяснить специфической десенсибилизацией. При этом лечение направлено не на достижение санации организма, что в подавляющем большинстве случаев невозможно, а на снижение уровня антигенемии с последующим повышением порога чувствительности иммунной системы к токсоплазменным антигенам.
Патогенетически обоснованной является применяемая нами двухэтапная терапия. На первом этапе после санации очагов хронической инфекции проводят короткий (7-8 дней) курс лечения двумя антипротозойными препаратами. С этой целью используют тин-дурин (хлоридин, дараприм) по 0,025 г, делагил по 0,25 г, трихопол по 0,2 г 3 раза в сутки, любой сульфаниламидный препарат короткого действия до 4 г/сут или тетрациклин по 0,3 г 4 раза в сутки. Одновременно назначают поливитамины, десенсибилизирующие и антигистаминные средства, ферментные и симптоматические препараты (желчегонные, спазмолитики и др.). Такая терапия позволяет уничтожить внеклеточно расположенные токсоплазмы, при этом 85-90% пациентов отмечают улучшение самочувствия: нормализуется температура тела, уменьшается выраженность лимфаденита, исчезают артралгии и миалгии.
На втором этапе лечения проводят специфическую десенсибилизацию токсоплазмином (производство Одесского завода медицинских препаратов), который представляет собой комплекс антигенов токсоплазм.
Вначале выбирают "рабочую" дозу ТП, которая сугубо индивидуальна для каждого пациента. С использованием изотонического раствора натрия хлорида готовят (в стерильных флаконах из-под пенициллина) разведения ТП, кратные 10. Первое разведение — к 1 мл ТП добавляют 9 мл натрия хлорида, второе — к 1 мл полученного первого разведения вновь добавляют 9 мл растворителя и т.д., чаще до десятого разведения (т.е. 1:10х10). Полученные разведения ТП хранятся в стерильных флаконах в холодильнике при температуре не выше 4° С до 10 мес.
В 1-й день на внутренней поверхности предплечья внутрикожно вводят по 0,1 мл ТП трех минимальных концентраций. Учет реакции осуществляют через 24 ч. Реакцию считают положительной, если вокруг места введения ТП наблюдается зона гиперемии диаметром не менее 5 мм. Возможна также реакция регионарных лимфатических узлов (локтевых, подмышечных) в виде их увеличения и значительного усиления болезненности при пальпации. Часто отмечается и общая реакция, проявляющаяся усилением выраженности интоксикации, признаков мезаденита, артралгии и миалгии, повышением температуры тела. В случае отсутствия общей или местной реакции на введение ТП в максимальной концентрации спустя 1 сут в кожу другого предплечия вводят ТП в более концентрированных разведениях (учет реакции проводят так же). "Рабочим" разведением считают максимальную концентрацию ТП, которая вызывает местную или общую реакцию. Через 24 ч после определения "рабочего" разведения ТП вводят по 0,1 мл в 4 точки внутрикожно, а затем с интервалом в 1 сут добавляют по одной точке введения. Ежедневно оценивают характер реакции (местной и общей) на введение ТП. При угасании реакции концентрацию вводимого ТП увеличивают (уменьшают разведение вводимого ТП). Число точек, в которые вводят ТП, к концу курса доводят до десяти. Одновременно назначают антигистаминную терапию, общее УФО, начиная с 1/4 биодозы с увеличением ее на 1/4. каждые 2 дня, симптоматические и общеукрепляющие средства.
Следует с осторожностью относиться к лечению ТП больных с поражением органа зрения. Лечение проводят только в период ремиссии хориоретинита, не ранее чем через 6 мес после ликвидации признаков обострения процесса на глазном дне. После первичного введения ТП (в 8—10-м разведении) в случае отсутствия местной и общей реакций целесообразно начинать введение ТП в 4 точки с 8-го разведения, уменьшая его ежедневно до появления местной или общей реакции. Кроме того, опыт показывает, что наилучшие результаты (отсутствие рецидивов и сохранение остроты зрения) наблюдаются при проведении двух курсов терапии с интервалом 12 мес, даже в случае отсутствия признаков обострения процесса в течение этого времени.
Важно подчеркнуть, что у части больных (до 10%) могут наблюдаться так называемые отсроченно-извращенные реакции на введение ТП, заключающиеся в следующем:
- появление местной реакции на введение ТП не через 24, а через 48 ч и более (до 1 нед);
- улучшение, а не ухудшение общего состояния больного после введения ТП;
- резко выраженные психоэмоциональные нарушения. для устранения которых требуется адекватное психотерапевтическое и медикаментозное лечение [1].
Для иллюстрации эффективности проводимой терапии приводим характерный клинический пример.
Больная К., 15 лет, поступила в клинику в связи с жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость, раздражительность, плаксивость, головную боль, снижение остроты зрения левого глаза, боли в голеностопных и коленных суставах, икроножных мышцах, мышцах бедер, поясничной области, ежедневное повышение температуры тела до 37,3-37,5°С.
Заболевание началось около 2 лет назад с появления субфебрилитета, миалгии, артралгии, головной боли. Спустя 1 год присоединились психоэмоциональные расстройства, снизилась работоспособность. При профилактическом осмотре офтальмологом выявлено снижение остроты зрения левого глаза, при выполнении иммуноферментного анализа обнаружены антитела к T.gondii. Осмотрена в консультативном центре по токсоплазмозу (клиника инфекционных болезней ВМедА) и госпитализирована с диагнозом "обострение хронического токсоплазмоза".
При осмотре в клинике: общее состояние удовлетворительное, питание пониженное (рост 163 см, масса тела 47 кг). Кожа. видимые слизистые оболочки, дыхательная и сердечно-сосудистая системы — без отклонений от нормы. При пальпации определяются эластичные, слабочувствительные заднешейные и подмышечные лимфатические узлы. Живот при пальпации малоболезненный по ходу толстой кишки. Положительный симптом Ортнера. Размеры печени по Курлову 11х9х7 см, край ее ровный, эластичный, болезненный, пальпируется селезенка. Установлен предварительный диагноз: первично-хронический токсоплазмоз, период обострения; дискинезия желчевыводящих путей (?); хориоретинит левого глаза (?).
Анализ крови: л. 6,3-10 ул, п.я. 2%, с.я. 45%, э. 2%, лимф. 47%, мои, 4%; СОЭ 3 мм/ч. В моче изменений не выявлено. Уровень общего билирубина, АлАТ, АсАТ, тимоловая проба — в пределах нормы, Анти-ВИЧ и С-реактивный белок не обнаружены. Отмечено уменьшение количества сывороточного гамма-интерферона при повышении уровня альфа-интерферона. ЭКГ без существенных изменений. Рентгенограмма черепа: усиление пальцевых вдавлений костей свода черепа. Заключение офтальмолога: парапапиллярный и парацентральный хориоретинит левого глаза в стадии рубцевания, периферический хориоретинит правого глаза в стадии рубцевания. Холецистография: признаки гипотонии желчного пузыря.
В день поступления назначены тетрациклин по 0,3 г 4 раза в сутки, трихопол по 0,2 г 3 раза в сутки — 7 дней, аллохол, глаксена, димедрол на ночь в течение всего курса лечения, поливитамины, слепое зондирование желчного пузыря с сорбитолом 2 раза в неделю.
К концу 1-й недели самочувствие больной улучшилось: она стала спокойнее, исчезли головная боль и миалгии, стали менее выраженными боли в суставах. Температура тела к 5-му дню лечения снизилась до 37,1° С.
По окончании этиотропной терапии проведено определение "рабочей" дозы ТП, Положительная реакция через 1 сут отмечена только на введение ТП в 4-м разведении (1:Ю1): усиление болезненности регионарных лимфатических узлов и их увеличение, зона гиперемии в местах введения ТП диаметром 5 мм. На 2-й день ТП введен в 4-м разведении в 4 точки, назначено общее УФО. На 3-й день через 24 ч после введения ТП в 3-м разведении отмечалось усиление психоэмоциональной лабильности, беспокоили выраженные боли в мышцах, суставах, проекции мезентериальных лимфатических узлов, местно — очаг гиперемии диаметром 10 мм, болезненные подмышечные лимфатические узлы. Затем ТП введен в том же разведении в 5 точек, в последующие 2 дня — в 4-м разведении в 6 и 7 точек, а потом — в 5-м разведении в 8 точек, чтобы избежать обострения хориоретинита.Через 24 ч отмечено угасание реакции на введение ТП: зона гиперемии диаметром до 3 мм, лимфатические узлы слабочувствительны, температура тела 37 °С. В этот день с учетом снижения чувствительности организма к антигенам T.gondii ТП введен в 5-м разведении в 9 точек, а на следующий — в 4-м разведении в 10 точек. Вновь отмечено ухудшение состояния: усиление миалгии, артралгий, болезненности лимфатических узлов при пальпации, повышение температуры тела до 37,4° С,
Анализ крови по окончании курса лечения: л. 5,4-10х9/л , с,я. 52%, б. 1%, лимф. 40%, мон, 7%, СОЭ 14 мм/ч. На ЭКГ — замедление внутрижелудочковой проводимости. Нормализовался уровень альфа- и гамма-интерферонов в сыворотке крови, уменьшилось содержание сывороточных IgA, IgM, IgG, IgD и увеличилось — IgE. Также снизились уровень циркулирующих иммунных комплексов и чувствительность лейкоцитов к различным стимуляторам, в том числе к токсоплазмину в РТМЛ.
Больная выписана из клиники на 17-й день лечения под наблюдение офтальмолога консультативного центра. Окончательный диагноз: первично-хронический токсоплазмоз, период обострения; двусторонний токсоплазмозный хориоретинит вне обострения; дискинезия желчевыводящих путей (гипотония желчного пузыря).
К исходу 1-го месяца после окончания лечения нормализовалась температура тела, исчезли миалгии и артралгий, улучшилось психическое состояние. Через 3 мес жалоб не предъявляет, признаков обострения хориоретинита нет, масса тела 51.5 кг, периферические лимфатические узлы безболезненные, печень, селезенка не увеличены. Через год госпитализирована для проведения повторного курса лечения без признаков обострения XT. Проведено комплексное лечение с применением ТП в 4-5-м разведении. На протяжении последующего периода наблюдения (3 года) признаков обострения XT не отмечено, острота зрения стабилизирована. Заканчивает среднюю школу, учится хорошо.
В заключение следует отметить, что, по нашим данным, ежегодно только в Санкт-Петербурге выявляют до 100 первичных больных с манифестными формами XT и до 10 больных острым приобретенным токсоплазмом (диагностика и лечение которого — предмет отдельного обсуждения). Экстраполяция этих данных в масштабах всей страны позволяет считать проблему токсоплазмоза актуальной. В связи с этим нужно подчеркнуть, что разработанная рациональная дифференцированная терапия XT (А.П.Казанцев), по эффективности превосходящая методы лечения, предлагаемые зарубежными специалистами, доступна, не вызывает неблагоприятных последствий (например, дисбактериоз кишечника вследствие длительного приема химиопрепаратов и др.), поэтому может быть рекомендована для более широкого применения в клинической практике.