Ваш регион

Москва

Гематология-Мониторинг остаточной резидуальной болезни при остром миелобластном лейкозе

Мониторинг остаточной резидуальной болезни при остром миелобластном лейкозе

Е.В. Флейшман

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

URL

За последние годы улучшились результаты лечения злокачественных опухолей и, в частности, гемобластозов. Важная роль в усовершенствовании терапевтических подходов принадлежит современным методам цитогенетического и молекулярно-генетического анализа. Однако, к сожалению, значительное число пациентов все еще погибает от рецидивов или метастазов.

Для дальнейшего повышения эффективности терапии необходимо иметь четкие критерии раннего предсказания рецидива. Весьма обнадеживающие результаты дает мониторинг течения болезни с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР, PCR), обладающего высокой чувствительностью и позволяющего обнаруживать неопластические клетки в крови даже тогда, когда количество их весьма невысоко и не превышает 1х103 или 1х106.

Метод PCR с большим успехом используется в гематологической практике уже около 10 лет. В частности, RT-PCR (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией) позволяет выявлять отдельные лейкозные клетки, персистирующие во время ремиссии, то есть, дает возможность проводить мониторинг так называемой минимальной резидуальной болезни (МРД). Это очень важно для детекции и количественного учета химерных генов, образовавшихся в результате специфических хромосомных транслокаций или инверсий.

Весьма впечатляющие результаты получены за последние 10-15 лет при молекулярно-генетическом мониторинге острого миелобластного лейкоза (ОМЛ). Этим результатам и посвящено настоящее сообщение.

Известно, что для большинства клинико-морфологических типов гемобластозов характерны неслучайные изменения кариотипа, чаще всего хромосомные транслокации, приводящие к формированию химерных генов.

Показано, что в тех случаях ОМЛ, где лейкозные клетки характеризуются наличием специфических химерных генов и, соответственно, их химерных продуктов (транскриптов химерных генов), достижение терапевтической ремиссии сопровождается значительным снижением уровня химерного транскрипта в крови и костном мозге больных, нередко вплоть до полного исчезновения: наступает так называемая молекулярная ремиссия. Показано также, что на любом этапе гематологической ремиссии может наблюдаться резкое повышение содержания химерного транскрипта в крови или костном мозге больного, то есть, возникает молекулярный рецидив. Вслед за этим обязательно следует гематологический рецидив, как правило, 4-6 месяцев спустя. Обще признано, что применение молекулярно-генетических методик создает возможность значительно более ранней диагностики рецидива, чем стандартные клинико-лабораторные тесты.

Достигнутые в последние годы успехи в лечении ОМЛ в значительной мере обусловлены подбором терапевтических протоколов в соответствии с результатами хромосомного анализа на момент постановки диагноза. В основе этого подхода лежит вывод о том, что кариотип лейкемических клеток представляет собою важнейший прогностический признак (Arthur et al.;1989; Mrozek et al., 1997). Выделяют три группы хромосомных аномалий, определяющих прогноз: неблагоприятный, промежуточный и относительно благоприятный. Безрецидивная пятилетняя выживаемость в этих группах сильно различается: так в первой группе она составляет 5-15%, а в третьей - 35-70% (Grimwade et al., 1998; . Buchner et al., 1996).

Следует отметить, что новые терапевтические протоколы значительно улучшили продолжительность жизни больных в группе с благоприятным прогнозом, но не изменили этот показатель в группе с неблагоприятным прогнозом.

Прогностически благоприятными являются транслокации t(8;21)(q22;q22) и t(15;17)(q22;q21), а также инверсия inv(16)(p13;q22) (Dastugue et al., 1995; Grimwade et al., 1998).

Транслокация t(8;21) - одна из наиболее частых специфических транслокаций, ее обнаруживают примерно у 20% взрослых и у 40% детей с М2 (FAB классификация) вариантом ОМЛ. В результате этой транслокации происходит образование химерного гена при соединении фрагментов двух разных генов: АМL1, расположенного на хромосоме 21, и ЕТО (MTG8), расположенного на хромосоме 8. Химерный транскрипт АМL1-ЕТО удается определить с помощью PCR практически у всех больных с транслокацией (8;21) в момент постановки диагноза. Транслокация может быть скрытой, не видимой при стандартном цитогенетическом исследовании, но она обязательно выявляется с помощью флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) и/или PCR (Palisgaard et al. 1998). У многих больных химерный транскрипт удавалось обнаруживать в течение длительной (несколько лет) гематологической ремиссии. Был сделан вывод о том, что PCR не подходит для мониторинга ОМЛ с транслокацией (8;21). Недавно был разработан метод количественной PCR, который позволяет поставить диагноз молекулярного рецидива и предсказать гематологический рецидив по повышению уровня транскрипта.

Транслокация t(15;17)(q22;q21) и соответствующие химерные гены PML-RARA и RARA-PML строго специфичны для острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ, М3). Лейкоз с транслокацией t(15;17) обладает уникальной чувствительностью к дифференцирующему агенту - АТРА. Применение названного агента, особенно в комбинации с химиотерапией, существенно улучшило результаты лечения ОПЛ: в 70-90% случаев удается достигнуть многолетней ремиссии, вплоть до полного излечения. Следовательно, обнаружение транслокации t(15;17) на цитогенетическом или молекулярном уровне имеет решающее значение для выбора терапии. Достижение полной ремиссии при ОПЛ сопровождается исчезновением химерного транскрипта, если же его удается вновь обнаружить, то это обычно предвещает рецидив (Hascovec et al., 1998). В литературе опубликованы два случая успешного предотвращения гематологического рецидива ОПЛ после интенсификации лечения в начале молекулярного рецидива (LoCoco et al., 1998).

В группу хромосомных аномалий, определяющих относительно благоприятный прогноз при ОМЛ, входит также инверсия inv(16)(p13q22) и транслокация t(16;16)(p13;q22), приводящие к образованию химерного гена CBFbeta-MYH11. Эти аномалии патогномоничны для своеобразной формы ОМЛ - М4Ео и, кроме того, наблюдаются в 40% случаев ОМЛ-М4. Существует строгая корреляция между наличием атипичных эозинофилов и присутствием инверсии16. При стандартном цитогенетическом исследовании эту хромосомную аномалию удается обнаружить лишь на препаратах очень высокого качества, в то же время, использование FISH и PCR выявляет ее безотказно. У большинства больных с inv(16) гематологическая ремиссия, полученная в результате лечения, сопровождается несколько отсроченной молекулярной ремиссией. Повторное появление характерного гибридного транскрипта предвещает неизбежный рецидив (Laczika et al.,1998).

В РОНЦ РАМН начата работа по молекулярно-цитогенетическому мониторингу при ОМЛ, протекающем с хромосомными аномалиями, предвещающими хороший ответ на терапию. При постановке диагноза в каждом случае определяется стартовый уровень химерного транскрипта, характерного для транслокации, установленной при цитогенетическом исследовании. В стадии индукции ремиссии определяется кривая падения уровня транскрипта в костном мозге и в крови под влиянием лечения. Исследование предпринято с целью получения ответов на следующие вопросы:

1) какой интервал времени между началом лечения и началом ремиссии свидетельствует о возможном раннем рецидиве?
2) какой уровень экспрессии химерного транскрипта свидетельствует о приближении рецидива в период ремиссии?
3) какой уровень экспрессии химерного гена предсказывает поздний рецидив?
4) существует ли возможность предотвратить гематологический рецидив и, тем самым, продлить ремиссию и продолжительность жизни больного, интенсифицировав терапию во время молекулярного рецидива?

Проводимая работа важна для оценки клинического значения мониторинга МРД при миелобластном лейкозе и, в частности, для улучшения результатов лечения путем изменения протокола при признаках молекулярного рецидива.

Список литературы:

1. Arthur D, Berger R, Golomb HM, Swansbury GJ, Bloomfield CD, de la Chapelle A, Dewald GW, Garson OM, Hagemejer A, Kaneko Y, Mitelman F, Pierre RW, Ruutu T, Sakurai M, Lawler SD and Rowley JD. Cancer Genet Cytogenet. I989, 40: 203-216.

2. Buchner T, Heineke A. Leukemia 1996,10 Suppl, 1: 28-29.

3. Dastugue N, Payen C, Lafage-Pochitaloff M, Bernard P, Leroux D, Huguet-Rigal F, Stoppa A-M, Marit G, Molina L, Michallet M, Maraninchi D, Attal M and Refers. J Leukemia 1995, 9: 1491-1498.

4. Grimwade D, Gorman P, Duprez E, Howe K, Langabeer S, Oliver F, Walker H, Culligan D, Waters J, Pompert M, Goldstone A, Burnett A, Freemont P, Sheer D, Solomon E. Blood 1997, 90: 4876-4875.

5. Grimwade D, Walker H, Oliver F, Wheatley K, Harrison C, Harrison G, Rees J, Hann I, Stevens R, Burnett A, Goldstone A. Blood 1998, 92: 2322-2333.

6. Hascovec C, Polak J, Pechova R, Lemez P, Zemanova Z, Penka M, Zak P, Schwarz J. Brit J Haematol. 1998, 102: 100.

7. LoCoco F, Diverio D, Petti MC, Avvisati G, Biondi A, Meloni G, Mandelli F. Brit J Haematol. 1998: 102:149.

8. Mrozek K, Heinonen K, de la Chapelle A, Bloomfield C. Semin in Oncol 1997, 24:17-31.

9. Palisgaard N, Hokland P, Riishoj DC, Bedersen B and Jorgensen P. Blood 1998, 92: 574-588.

 
 
 
Задать вопрос
Самое популярное

Когда и как потерять девственность

Девственность и куриное яйцо. Какая между ними связь? А такая, что жители племени куаньяма, что живет на границе с Намибией, в древности лишали девочек девственности при помощи куриного яйца. Ненамно

Всё о температуре тела

Температура тела - комплексный показатель теплового состояния организма человека, отражающий сложные отношения между теплопродукцией (выработкой тепла) различных органов и тканей и теплообменом между

10 способов сбросить 5 кг

Небольшие изменения в питании и образе жизни помогут изменить ваш вес. Хотите сбросить лишние килограммы? Не переживайте, вам не придется морить себя голодом или делать изнурительные упражнения. Иссл

О насНаши клиентыРеклама медицинских центровМаркетинг для салонов красоты и SPA
Рейтинг Nedug.Ru - клиники Москвы, клиники Петербурга
© 2000-2016 Nedug.Ru. Информация на этом сайте не призвана заменить профессиональное медицинское обслуживание, консультации и диагностику. Если вы обнаружили у себя симптомы болезни или плохо себя чувствуете, то необходимо обратиться к врачу для получения дополнительных рекомендаций и лечения. Все замечания, пожелания и предложения присылайте на mail@nedug.ru