Предоперационная (индукционная) химиотерапия местно-распространенного рака молочной железы

М.В. Шомова

Рязанский областной клинический онкологический диспансер

URL

Понятие "местно-распространенный рак молочной железы" (МРРМЖ) включает в себя новообразования с различными клиническими и биологическими характеристиками. Все больные III стадии заболевания относятся к этой группе. Предоперационная химиотерапия впервые была использована для лечения МРРМЖ c целью перевода процесса в операбельное состояние и увеличения продолжительности жизни пациенток. Первые публикации по применению системной химиотерапии на предоперационном этапе появились в 60-70-х годах.

Предоперационная химиотерапия дает возможность не только выполнить операцию у больных МРРМЖ, но и уменьшить в ряде случаев объем вмешательств до органосохраняющих, воздействовать уже на первом этапе лечения на отдаленные микрометастазы, не определяемые обычными методами исследований, уменьшить вероятность метастазирования во время проведения операции. Клиническая регрессия опухоли после предоперационной химиотерапии и степень терапевтического патоморфоза отражают чувствительность опухоли к проводимому лечению. Это позволяет в резистентных случаях определить оптимальный подход к терапии, проводимой в послеоперационном периоде.

К недостаткам индукционной химиотерапии относится то, что локальное лечение бывает отсрочено у больных МРРМЖ, не прореагировавших на химиотерапию, стадирование процесса проводится только клинически, и риск хирургических и лучевых осложнений может увеличиться.

Наиболее важными факторами прогноза как по общей, так и по безрецидивной выживаемости после предоперационной химиотерапии считаются степень терапевтического патоморфоза в опухоли (морфологической регрессии опухоли) и число пораженных лимфатических узлов. Пациентки с полной морфологической регрессией опухоли имеют лучшую выживаемость, чем остальные больные, хотя не все авторы подтверждают этот факт. Количество полных регрессий зависит в определенной степени от схемы проводимой химиотерапии, числа курсов и биологических особенностей опухоли.

Проблему составляет выбор рациональной схемы химиотерапии, которая смогла бы обеспечить высокие показатели выживаемости при сохранении качества жизни больных. Среди схем предоперационной химиотерапии, которые применяют при лечении МРРМЖ, называют как комбинации, не содержащие антрациклины, так и антрациклин-содержащие схемы. Из комбинаций, не содержащих антрациклины, используют обычно CMFVP, CMF, TMF. Однако более часто при лечении больных III стадии заболевания применяются антрациклин-содержащие комбинации. Вопрос об их преимуществах не решен, а имеющиеся в литературе данные противоречивы. Среди схем индукционной химиотерапии, содержащих антрациклины, наиболее часто используют сочетания FAC, AC, MVAC, CMFAV, CAP. Процент полной морфологической регрессии при использовании данных комбинаций составляет 10-15 %.

Оптимальное количество курсов предоперационной химиотерапии при МРРМЖ не установлено, обычно проводятся 2-4 курса в предоперационном периоде. Ответ опухоли на лечение у разных больных различный: у некоторых пациенток максимальное уменьшение опухоли отмечается после первого курса химиотерапии, в то время как в других случаях требуется длительное лечение, чтобы достичь желаемого результата. Хотя индивидуализация продолжительности индукционной химиотерапии, вероятно, увеличивает количество полных регрессий, выживаемость при этом значительно не улучшается. В то же время, есть данные о том, что увеличение числа курсов неоадъювантной химиотерапии при МРРМЖ приводит к улучшению показателей общей и безрецидивной выживаемости (1).

В последние годы в схемы предоперационной химиотерапии при местно-распространенном раке молочной железы включаются препараты, показавшие значительную эффективность в лечении метастатического рака молочной железы - таксаны и винорельбин. Окончательные выводы по сравнительной эффективности схем химиотерапии, содержащих эти препараты со стандартными лечебными комбинациями, используемыми при лечении больных МРРМЖ, можно будет сделать после изучения отдаленных результатов лечения.

Использование таксанов в монорежиме не показало их высокой эффективности для достижения полной морфологической регрессии у больных III стадии заболевания (2, 3). Это побудило многих авторов к проведению исследований по использованию комбинации препаратов данной группы с другими химиопрепаратами при проведении индукционной химиотерапии у больных МРРМЖ. Предварительные результаты позволяют отметить активность этих схем для получения объективной регрессии опухоли как клинической, так и морфологической. По данным литературы, применение комбинации доксорубицина и доцетаксела позволило увеличить процент полной морфологической регрессии опухоли у больных МРРМЖ III и IV стадии до 20% (4). По результатам другого исследования, при применении 3-х курсов предоперационной химиотерапии по схеме паклитаксел+доксорубицин у 16% больных получена полная морфологическая регрессия (5).

Отмечена высокая частота полных морфологических регрессий (33%) при применении на предоперационном этапе 4-6 курсов NEC: винорельбин, циклофосфан и эпирубицин (6).

Во многих исследованиях авторы проводят предоперационную химиотерапию при МРРМЖ одновременно с лучевой терапией. Обоснованием одновременного применения химиотерапии и лучевого лечения послужили данные о радиосенсибилизирующем действии некоторых химиотерапевтических препаратов. Так, использование паклитаксела и доцетаксела позволяет остановить опухолевые клетки в G2/M фазах клеточного цикла, наиболее чувствительных к лучевой терапии (7).

В РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН уже с начала 80-х годов проводятся исследования по одновременному проведению предоперационного химиолучевого лечения. Использование этого варианта лечения (комбинация предоперационной лучевой терапии в режиме обычного фракционирования дозы с химиотерапией по схемам CMF, VAM или CMFVP) в группе больных МРРМЖ позволило выполнить операцию у 80-90% пациенток. В зависимости от схемы проводимой терапии 5-летняя общая выживаемость больных IIIб стадии составила 56-63%. 5-летняя безрецидивная выживаемость - 32-36% (8,9).

В настоящее время нет определенных данных о том, является ли индукционная химиотерапия более эффективной, чем послеоперационная, в плане отдаленных результатов лечения. Рандомизированные исследования показывают, что результаты, полученные при использовании предоперационной химиотерапии, по крайней мере, равноценны наблюдаемым при проведении послеоперационной химиотерапии (10). Кроме того, целесообразность данного подхода определяется, прежде всего, тем, что 80-90% больных с неоперабельными новообразованиями могут быть переведены в операбельное состояние, а у ряда больных могут быть выполнены органосохраняющие операции после проведения индукционной химиотерапии. Вопрос, на который действительно следует ответить при проведении перспективных рандомизированных исследований, заключается в том, как эффективно комбинировать первичные и адъювантные режимы лечения для того, чтобы максимально увеличить гибель опухолевых клеток и продолжительность жизни больных.

Одним из важных аспектов индукционной химиотерапии является возможность клиницистов оценить эффективность проведенного лечения. Возросший интерес к использованию химиотерапии на предоперационном этапе требует того, чтобы были найдены адекватные прогностические факторы химиочувствительности. Известно, что цитотоксические препараты действуют в основном на пролиферирующие клетки, что отражает отмеченная в некоторых работах взаимосвязь между регрессией опухоли после проведенного лечения и пролиферативной активностью опухоли до лечения. Среди других факторов прогноза регрессии опухоли после индукционной химиотерапии называют рецепторный статус опухоли, а также экспрессию некоторых генов (p53, HER2/neu).

Таким образом, предоперационная химиотерапия является перспективным направлением в лечении больных МРРМЖ. Ее дальнейшее развитие основано на применении новых терапевтических комбинаций с учетом чувствительности опухоли к различным видам воздействия. Это позволит увеличить процент полных морфологических регрессий опухоли и продолжительность жизни больных.

Список литературы:

1. Honkoop A.H., Luykx-de Bakker SA, Hoekman K, et al. Prolonged neoadjuvant chemotherapy with GM-CSF in locally advanced breast cancer // Oncologist, 1999, 4(2):106-11.

2. Gradishar W.J. Docetaxel as neoajuvant chemotherapy in patients with stage III breast cancer // Oncology (Huntingt), 1997, 11 (8 Suppl 8): 15-8.

3. Lara F.U., Casta Castaneda N., Ramirez M.T. et al. Neoadjuvant (NA) Taxol (T) in stage III breast cancer (BC). // Proc Am Soc Clin Oncol, 1997, Abstr 626.

4. Lara F., De la Garza J., Ramirez T., et al. High pathological complete response (PCR) after neoadjuvant chemotherapy with doxorubicin and docetaxel in locally advanced breast cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol, 2000, Abstr 492.

5. Anelli A., Gadelha A.P., Albuquerque A.A., et al. High response rate of paclitaxel (PTX) and doxorubicin (DOX) as neoadjuvant chemotherapy (NCT) in locally advanced breast cancer (IIIB) is associated with p53 status. // Proc Am Soc Clin Oncol, 1999, Abstr 302.

6. Braud A., Levy E., Kirova Y., et al. Primary chemotherapy combining vinorelbine, cyclophosphamide and epirubicin (NEC) in locally advanced breast cancer (LABC): final results of a phase II study. // Proc Am Soc Clin Oncol, 2000, Abstr 565.

7. Choy H. Taxanes in combined-modality therapy for solid tumors. // Oncology (Huntingt), 1999, 13 (10 Suppl 5):23-38.

8. Летягин В.П. Актуальные вопросы лечения первичного рака молочной железы. // Маммология, 1992, 1, стр. 52-56.

9. Шомова М.В. Местно-распространенный рак молочной железы (лечение и факторы прогноза).// Дисс. ... доктора мед. наук, М., 1999.- 293 с.

10. Cunningham J.D., Weiss S.E., Ahmed S., et al. The efficacy of neoadjuvant chemotherapy compared to postoperative therapy in the treatment of locally advanced breast cancer // Cancer Invest, 1998, 16(2): 80-6.