Адъювантная и неоадъювантная терапия рака молочной железы

А.А.Трякин

URL

Адъювантное применение тамоксифена: поиски альтернатив.

С большим интересом всеми ожидаются результаты большого международного рандомизированного исследования АТАС, в котором приняло участие около 6000 постменопаузальных женщин с эстроген-положительными рецепторами (ЭР+) с I-II стадиями РМЖ. Им адъювантно назначался тамоксифен, либо анастрозол, либо их комбинация на протяжении 5 лет.

Dowsett с коллегами [1] из Великобритании, от лица исследовательской группы АТАС представил некоторые результаты анализа фармакокинетики анастрозола и тамоксифена (а также его активного метаболита дисметилтамоксифена [ДМТ]). Анастрозол не оказывал никакого влияния на кинетику тамоксифена и ДМТ. Однако при совместном применении препаратов средний уровень анастрозола оказался на 27% ниже, чем при монотерапии. Концентрация эстрадиола в обеих группах с анастрозолом была сходна (3,6 пмоль/л), тогда как при монотерапии тамоксифеном она составляла 20,9 пмоль/л. Таким образом, не выявлено фармакологически значимых взаимодействий между анастрозолом и тамоксифеном.

Финляндская Исследовательская Группа по РМЖ [2] сравнивала тамоксифен (20 мг/сутки) с селективным модулятором эстрогеновых рецепторов торемифеном (40 мг/сутки), назначаемых адъювантно в течение 3 лет 1480 постменопаузальным женщинам с N+ РМЖ. В настоящее время известны результаты промежуточного анализа по 899 пациентам. Не выявлено существенных различий в профиле токсичности и продолжительности безрецидивной выживаемости. То есть, можно сделать вывод о терапевтической эквивалентности этих двух препаратов. Вопрос, сможет ли торемифен снизить частоту возникновения тромбоэмболических осложнений и рака эндометрия, остается открытым из-за еще недостаточного срока наблюдения за больными.

Рутинное использование трансвагинальной ультразвуковой томографии (ТВУЗ) не показано у постменопаузальных пациенток, принимающих тамоксифен.

На симпозиуме было представлено 2 сообщения, касающихся проблеме возникновения патологии эндометрия у женщин, получавших тамоксифен в рамках вышеупомянутого исследования АТАС. ТВУЗ и гистероскопия (с биопсией) были выполнены 254 бессимптомным пациенткам [3]. У 21 (8%) найдена патология эндометрия: в 20 случаях полипы и в 1 - гиперплазия. Показано, что ТВУЗ отличался низкой чувствительность в диагностики изменений эндометрия, как и в предсказании патологий, найденных при гистероскопии. Эти данные согласуются с предыдущими сообщениями об отсутствии необходимости использования ТВУЗ в скрининге рака эндометрия у постменопаузальных женщин, получающих тамоксифен.

Во втором сообщении с этого же исследования сообщалось, что у 25 % женщин при ТВУЗ уже исходно наблюдалась патология эндометрия (его неоднородность или толщина > 5 мм). Среди них только у 8% были найдены изменения при гистероскопии (полипы или гиперплазия), что привело исследователей к выводу не проводить эту процедуру даже перед назначением тамоксифена [4].

АС + паклитаксел: новый стандарт?

В США назначение 4 курсов доксорубицина и циклофосфамида (АС) с последующими 4 курсами паклитаксела (Т) в настоящее время рассматриваются как стандарт в адъювантном лечении больных РМЖ с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы (N+). Основанием для этого послужили результаты исследования CALGB C9344, показавшее почти 25% снижение частоты рецидивов и смертности у пациенток, получавших последовательно АС/Т в сравнении с одним АС при среднем сроке наблюдения 30 месяцев. И хотя этот успех был зафиксирован только у ЭР- больных, ожидалось, что аналогичные различия появятся и в ЭР+ группе с увеличением срока наблюдения. Однако два других сообщения подвергают сомнению необходимости назначения АС/Т ЭР+ пациентам.

Первое из них - это повторный анализ вышеупомянутого исследования, выполненный при сроке наблюдения 52 месяца. Так и не зафиксирован улучшение результатов лечения в ЭР+ группе, при этом отмечен меньший выигрыш, хотя и достовеерный, в снижении частоты рецидивов (14%) и смерти (13%) при добавлении паклитаксела в группе ЭР- по сравнении с данными первых 30 месяцев наблюдения [5]. Второе - это сообщение NSABP касательно исследования В28, имеющего дизайн, чтсло включенных больных и средний срок наблюдения за больными идентичные вышеупомянутому CALGB C9344. Не было обнаружено улучшение результатов лечения от дополнительного назначения паклитаксела [5]. При сравнительном анализе этих двух исследований оказалось, что пациенты в В28 были старше, реже имели метастазы в регионарные лимфоузлы, чаще получали тамоксифен (84% и 60%), особенно конкурентно с химиотерапией. Тем не менее, эти новые данные позволяют с сомнением подойти к необходимости введения паклитаксела в адъювантную химиотерапию больных РМЖ с ЭР+.

Также существует мнение, что адъювантная химиотерапия у пременопаузальных ЭР+ пациенток своим успехом обязана вызываемой ею аменореей. E.R. Stone [6] из США изучил частоту аменореи у 81 пременопаузальной больной, получавших стандартный АС или АС/Т. Частота аменореи в обеих группах достоверно не различалось (48% и 38%, соответственно). Как известно из предыдущих исследований, риск возникновения аменореи наиболее сильно зависит от возраста пациентки.

Неоадъювантная терапия: модель для тестирования наиболее эффективных адъювантных режимов.

I.E. Smith [9] из Великобритании от лица исследовательской группы TOPIC представил результаты исследования, сравнивающего неоадъювантные комбинации эпирубицин+цисплатин+5-фторурацил (ECF) и стандартный АС (по 6 курсов) у 426 больных РМЖ с первичной опухолью ? 3 см. При среднем сроке наблюдения 30 месяцев, не смотря на отсутствие различий в частоте клинического и патологического ответов, режим ECF продемонстрировал превосходство в длительности безрецидивной (77% против 66%) и общей (90% против 80%) выживаемости. В противоположность сообщению Smith9 в исследовании В-18 было показано, что достижение полного клинического и патологического ответов ведет к улучшению безрецидивной выживаемости.

Результаты многочисленных II фаз небольших исследований по неоадъювантной терапии трудны для сравнения, прежде всего из-за различий в пациентах, препаратах и даже их порядке применения. В таблице 3 приведено несколько неоадъювантных режимов, вызывающих значительную клиническую регрессию опухоли, однако частота полных патологических ответов остается, в целом, прежней.

Таблица 3.
Неоадъювантная химиотерапия: результаты II фаз исследований.

Dox - доксорубицин

Ctx - циклофосфамид

Epi - эпирубицин

5-FU - 5-фторурацил

NR - не сообщено.

Литература.

1. Dowsett M. Pharmacokinetics of Arimidex and tamoxifen alone and combination in the ATAC adjuvant breast cancer trial. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 236. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:64.

2. Holli K, Valavaara R, Blanco G, et al. Toxicity and early survival results of a prospective, randomized adjuvant trial comparing toremifene and tamoxifen in node-positive breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 226. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:62.

3. Jackson T, Duffy SRG. That ATAC trial: the effectiveness of transvaginal ultrasonography and diagnostic hysteroscopy in the prediction of endometrial abnormalities in asymptomatic postmenopausal women. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 232. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:63.

4. Jackson TL, Duffy SRG. The ATAC trial: transvaginal ultrasound scan findings overestimate observed pathological findings in postmenopausal gynecologically asymptomatic women before treatment. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 233. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:64.

5. Adjuvant Therapy for Breast Cancer. NIH Consensus Statement Online 2000 November 1-3; [2000, December 14];17:1-23.

6. Stone ER, Slack RS, Vovielli A, et al. Rate of chemotherapy related amenorrhea associated with adjuvant Adriamycin and Cytoxan and Adriamycin and Cytoxan followed by Taxol in early stage breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 224. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:61.

7. Smith IE, A'Hern RP, Howell A, et al. Improved survival with continuous infusional EcisF over conventional AC as preoperative chemotherapy for early breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 244. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:66.

8. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol. 1988;16:2672-2685.

9. Chollet P, Amat S, Penault-Llorca F, et al. High pathological response rate induced by primary docetaxel monotherapy in operable breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 251. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:68.

10. Limentani S, Erban J, Sprague K, et al. Phase II study of doxorubicin and docetaxel as neoadjuvant therapy for women with stage IIB or III breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 252. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:68.

11. Valero V, Esteva FJ, Booser DJ, et al. Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy with docetaxel and doxorubicin, surgery, adjuvant CMF, and radiotherapy +/- tamoxifen in locally advanced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 253. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

12. Baltali E, Altundag MK, Abbasoglu O, et al. Neoadjuvant chemotherapy with Taxotere-epribucin-5-fluorouracil in locoregionally advanced breast cancer: preliminary report. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 254. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

13. Dresel VC, Rinas N, Feltmann K, et al. Epirubicin/cyclophosphamide high dose as primary chemotherapy in locally advanced beast cancer -- preliminary data/toxicities. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 257. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:70.

14. Valdivia S, Santillana S, Cotrina J, et al. Phase II trial of modified sequential CAF regimen in locally advanced breast carcinoma: safety and efficacy report. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 255. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.

15. Tolnai E, Cooper B, Silverman P, et al. Dose-dense preoperative chemotherapy with sequential doxorubicin and docetaxel for operable and inoperable stage II-IIIB breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 256. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:69.