Роль прогностических и предсказывающих факторов в лечении рака молочной железы

О.Б.Кармановская

URL

Обычно определяя тактику лечения больной раком молочной железы, врач-онколог задает себе следующие вопросы: каков у данной пациентки риск рецидива и смерти? Какого результата можно ожидать от лечения в данном конкретном случае? Он должен изучить биологические характеристики опухоли и в зависимости от совокупности прогностических и предсказывающих факторов определить план лечения. С развитием молекулярных, иммуногистохимических и биохимических методов диагностики наши знания о прогностических и предсказывающих факторах расширяются. Важным для клинициста является умение применять их в клинических ситуациях, выделять важные и второстепенные прогностические факторы.

Прогностические и предсказывающие факторы

Как известно, прогностические факторы оценивают риск рецидива или смерти, в то время как предсказывающие факторы предсказывают эффективность какого либо вида терапии. Некоторые прогностические факторы могут быть и предсказывающими (рецепторы эстрогенов в ткани опухоли свидетельствуют о более благоприятном прогнозе заболевания и чувствительности к гормональному лечению). Предсказывающие факторы освещают связь между биологией опухоли и эффективностью лечения. В таблице 1 показаны различия между двумя типами факторов.

Таблица 1.
Предсказывающие и прогностические факторы

В данном сообщении будут представлены некоторые новые сведения о прогностических и предсказывающих факторах на основе материалов 23 конференции по раку молочной железы, прошедшей в Сан-Антонио в декабре 2000г.

Прогностические факторы.

Рецепторы эстрогенов

Через 30 лет после идентификации рецепторов эстрогенов выяснилось, что существует 2 различных вида рецепторов эстрогенов (ER) - ER-alpha и ER-beta. Функция и прогностическое значение ER-beta в настоящее время продолжает изучаться во многих исследовательских центрах. Так Fuqua и коллеги изучали экспрессию ER-beta в архивном материале с помощью моноклональных антител к белку ER-beta [1]. Оказалось, что совместная экспрессия двух видов рецепторов определяется в большинстве опухолей, однако только повышенная экспрессия ER-alpha коррелировала с повышенной экспрессией рецепторов прогестерона и другими маркерами лучшего прогноза (диплоидия, меньший размер опухоли, меньшее количество клеток в S-фракции). Напротив, повышенная экспрессия ER-beta коррелировала только с анеуплоидией. Данное исследование подтвердило различную биологическую роль двух видов рецепторов эстрогенов и показало необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Индекс митотической активности (MAI)

О прогностическом значении скорости опухолевой пролиферации (обычно она оценивалась с помощью моноклональных антител Ki-67 или подсчета количества опухолевых клеток в S-фазе) давно известно онкологам. Однако рутинно эти методики применяются редко ввиду технической сложности их выполнения. На конференции в Сан-Антонио исследователи из Голландии Van Diest, Baak JPA и коллеги доложили о новом методе изучения митотической активности опухоли [2]. Они подсчитали абсолютное количество митозов в 10 полях зрения по периферии 2500 образцов опухолей молочной железы и подсчитали прогностическое значение индекса митотической активности (MAI) у 586 оперированных больных раком молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечных оимфлузлах (No), не получавших системной терапии. Оказалось, MAI, как и размер опухоли является независимым прогностическим фактором, характеризующим продолжительность жизни больных. Среди больных с индексом митотической активности MAI < 10, умерли от рака молочной железы за период наблюдения 6,1%, в то время как в группе больных с MAI ? 10 умерло 28,3%. Микрометастазы в костном мозге

Прогностическое значение обнаружения опухолевых клеток в костном мозге на этапе диагностики заболевания изучается в настоящее время в нескольких исследовательских центрах. Доктор Braun и коллеги изучали феномен присутствия раковых клеток в костном мозге, как прямого индикатора метастатического потенциала опухоли в сравнении с гиперэкспрессией HER2 и ангиогенезом - непрямыми индикаторами метастатического потенциала [3]. Наличие опухолевых клеток обнаружено у 97 (30%) из 323 больных операбельным раком молочной железы на этапе диагностики. После 4 лет наблюдения оказалось, что наличие скрытых раковых клеток в аспирате костного мозга является независимым прогностическим фактором худшей выживаемости, в отличие от статуса HER2 и ангиогенеза, которые не коррелировали с выживаемостью.

Опухолевые клетки в костном мозге являются также маркером более высокого риска рецидива и смерти. Неизвестными остаются механизмы их циркуляции в организме. Доктор Janni WJ и коллеги изучали также "судьбу" опухолевых клеток в костном мозге больных раком молочной железы [4]. Они исследовали костный мозг больных на этапе постановки диагноза и через 20 месяцев у 89 больных оперированных по поводу рака молочной железы, не получавших адъювантную терапию. У всех больных на момент операции отсутствовали клинические признаки отдаленного метастазирования. Результаты исследования показаны в таблице 2 и свидетельствуют, что опухолевые клетки в течение длительного времени сохраняются в костном мозге и потенциально могут быть причиной опухолевой прогрессии.

Таблица 2
Присутствие опухолевых клеток в костном мозге больных раком молочной железы (N=89).

Микрометастазы в лимфатических узлах.

Доктор Norikazu М. И коллеги в своем исследовании показали прогностическое значение микрометастазов в регионарных лимфоузлах у больных раком молочной железы [5]. Микрометастазы, определяемые с помощью RT-PCR (полимеразная цепная реакция), были выявлены у 40 из 129 (31%) больных без вовлечения в процесс лимфоузлов по данным рутинного гистологического исследования. При мультивариантном анализе оказалось, что наличие микрометастазов в подмышечных лимфоузлах прогнозировало большую вероятность возникновения рецидива заболевания. У больных с микрометастазами в подмышечных лимфоузлах значительно меньшими оказались показатели как безрецидивной (87,6% и 66,1%), так и общей продолжительности жизни (93,7% и 67,8%).

Инсулин и диабет Значение ожирения и сахарного диабета в клиническом течении рака молочной железы изучалось доктором Song EY и коллегами в Karmanos Cancer Institute in Detroit, Michigan [6]. В исследование включено 1126 больных раком молочной железы I-III стадий, 153 из которых страдали также сахарным диабетом, 362 - ожирением. Средний период наблюдения составил 45 месяцев. Оказалось, что больные сахарным диабетом имели больший риск рецидивирования и меньшую продолжительность безрецидивного периода, для страдающих ожирением такой корреляции не было получено.

Протеолитические ферменты

Протеолитические ферменты урокиназный активатор плазминогена (uPA) и его ингибитор 1 типа (PAI-1) играют важную роль в процессе опухолевой инвазии и метастазирования. Прогностическое значение этих двух ферментов изучалось Lisboa BA и коллегами [7]. Оказалось, что у 126 больных операбельным раком молочной железы без метастазов в подмышечные лимфоузлы uPA является независимым прогностическим фактором, характеризующим безрецидивную выживаемость.

Еще одно продолжающееся клиническое исследование оценивает возможность использования параметры uPA и PAI-1 для отбора больных, нуждающихся в адъювантной химиотерапии [8]. За период с июня 1993 по декабрь 1998 в исследование включено 674 больных раком молочной железы (No). Больные с низким уровнем uPA и PAI-1 после радикального оперативного вмешательства составили контрольную группу. Больные из группы высокого риска с повышенным уровнем uPA и PAI-1 были рандомизированы на 2 группы: в первой группе больные получали адъювантную химиотерапию CMF (6 курсов), во второй группе наблюдались. Больные с низким уровнем uPA и PAI-1 (n=208) имели преимущества по безрецидивной выживаемости перед больными с высоким уровнем uPA и (или) PAI-1 (n=166). Хотя небольшой период наблюдения не позволяет делать окончательных выводов, больные из группы высокого риска, получавшие адъювантную терапию CMF имели более длительный безрецидивный промежуток.

Ангиогенез

Как известно способность злокачественной опухоли к инвазивному росту и метастазированию в огромной степени зависит от процесса формирования новых кровеносных сосудов - ангиогенеза. Доктор Kato и коллеги из токийского университета изучали плотность микрососудов в опухолях (MVD) у 377 больных раком молочной железы и подтвердили прогностическое значение этого показателя [9]. Средний период наблюдения в этом исследовании составил 10 лет. Оказалось, что у больных с высокими значениями MVD были хуже показатели безрецидивной и общей продолжительности жизни.

Предсказывающие факторы.

Топоизомераза-2-альфа и антрациклины

Ген топоизомераза II локализуется на хромосоме 17q12, очень близко к гену HER2. Известно, что in vitro гиперэкспрессия топоизомеразы коррелирует с повышенной чувствительностью к антрациклинам. Два исследования, представленных на конференции в Сан-Антонио, изучали значение экспрессии топоизомеразы II и HER2 при лечении антрациклинами больных диссеминированным раком молочной железы. Доктор Isola J.J. представила данные о лечении эпирубицином 303 больных метастатическим раком молочной железы [10]. Гиперэкспрессия HER2, определенная методом FISH (иммунофлюоресценция in citu), наблюдалась у 17 из 303 больных. Из них 43% имели амплификацию топоизомеразы II, у 41% ген топоизомераза II отсутствовал и только 16% больных имели нормальную экспрессию топоизомеразы II. Напротив, среди 124 HER2-отрицательных опухолей (FISH) только у 3 наблюдалась делеция гена топоизомераза II и ни у одного не было отмечено амплификации. Результаты данного исследовании приведены в таблице 5.

Таблица 5.
Экспрессия HER2 и топоизомеразы II и эффективность эпирубицина

Эти данные демонстрируют, что экспрессия гена топоизомераза II является потенциальным предсказывающим эффективность химиотерапии антрациклинами фактором у женщин с HER2-положительными опухолями. Кроме того, исследование показало, что высокая экспрессия топоизомеразы II коррелирует с большей частотой объективного эффекта, более длительными безрецидивным промежутком и общей продолжительностью жизни.

Похожее исследование предпринято исследователями в Rush University в Чикаго [11]. Двадцать больных местнораспространенным раком молочной железы получили лечение доксорубицином и таксотером. Ампфлификация гена топоизомеразы II была определена в опухолях у трех больных, у всех троих была достигнута полная регрессия заболевания после индукционной химиотерапии с включением доксорубицина, в то время как больных без ампфлификации этого гена в опухоли только у 3 из 17 была достигнута полная регрессия опухоли. Полная регрессия опухоли среди больных с HER2-положительной опухолью молочной железы достигнута у 4 из 5 больных, в то время как у больных без гиперэкспрессии HER2 подобный результат был отмечен только у 2 из 15 больных.

Летрозол и erbB1/erbB2

Доктор Ellis MJ и коллеги изучали экспрессию erbB1/erbB2 в биптатах опухоли больных раком молочной железы [12]. В исследование включено 337 больных в постменопаузе, которым до оперативного лечения назначался тамоксифен или летрозол в течение 4 месяцев. Повышенная экспрессия erbB1/erbB2 была обнаружена у 14% больных и коррелировала с резистентностью к тамоксифену (частота объективного эффекта 17% и 40%), но не коррелировала с чувствительностью к летрозолу (69% и 53%).

Список литературы.

1. Fuqua SAW, Schiff R, Parra I, et al. Expression of estrogen receptor beta protein in human breast cancer: correlation with clinical parameters. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 123. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:41.

2. Van Diest PJ, Baak JPA, and other MMCP collaborators of Pathology. Selection of high risk lymph node negative breast cancer patients for chemotherapy can done with the mitotic activity index (MAI). Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 4. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:26.

3. Braun S, Schindlbeck C, Schaffer P, et al. Identification of occult metastatic cells in bone marrow predicts poor prognosis better han HER-2/neu status and angiogenesis in breast carcinomas. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 3. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:26.

4. Janni WJ, Rjosk D, Hepp F, et al. The fate of occult metastatic cells in follow-yp bone aspirations of patients with primary breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 403. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:96.

5. Norikazu M, Yasuhiro T, Isao S, et al. Micrometastases in axilary lymph nodes detected by RT-PCR as a valuable prognostic factor in node-negative breast cancer patients. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 145. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:47.

6. Song EY, Banerjee M, Du W, Hryniuk WM. Diabetes but not obesity is a prognostic factor for disease-free survival in women with stage I,II, or III breast carcinoma receiving tamoxifen. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 120. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:40.

7. Lisboa BW, Friedrichs K, Riethdorf L, et al. Urokinass plasminogen activator (uPA) and its type-1 inhibitor (PAI-1) are superior to the Nottingham Prognostic Index NPI in predicting relapse in node-negative breast cancer patients. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 119. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:40.

8. Prechtl A, Thomssen C, Harbeck N, et al. Tumor biological factor uPA and PAI-1 as stratification criteria for risk-adapted adjuvant chemotherapy: second interim analysis of a randomized multicenter trial in node-negative breast cancer Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 231. Breast Cancer Res Treat. 2000;64: 63.

9. Kato T., Kameoka S. Kimura T et.al. Prognostic significance of angiogenesis associated with long-term survival in 377 Japanese patients with breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 568. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:132.

10. Isola JJ, Tanner M, Holli K, et al. Amplification of topoisomerase II alpha is a strong predictor of response to epirubicin-based chemotheropy in HER-2/neu positive metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 21. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:31.

11. Coon JC, Marcus E, Gupta-Burt S, et al. Amplification of topoisomerase IIa or c- erbB-2 predicts response to doxorubicin and docetaxel in locally advnced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 309. Breast Cancer Res Treat.2000; 64:78.

12. Ellis MJ, Jaenicke F., Llombart-cassac A. Et al.. A randomized double-blind multicenter study of preoperative tamoxifen versus Femara (letrozole) for postmenopausal women with ER and/or PgR positive breast cancer ineligible for breast-cincerving surgery. Correlation of clinical responce with tumor gene expression and proliferation. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9,2000; San Antonio, Texas. Abstract 14. Breast Cancer Res Treat. 2000; 64:29.