Заместительная гормонотерапия у многорожавших женщин в периоды пери- и постменопаузы

Л. К. Тлостанова, Р. И. Шалина, И. М. Габрилович

Кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ (зав. кафедрой - акад. РАМН, проф. Г. М. Савельева)

www.consilium-medicum.com/media/gynecology/n3/91.shtml

По данным многочисленных авторов, у женщин России и Европы менопауза наступает в возрасте от 48-50 лет. В пери- и постменопаузе часто возникает климактерический синдром, проявляющийся различными симптомами. Симптомы патологического климакса отягощают большой отрезок жизни женщины, нередко приводят к потере трудоспособности и даже к инвалидности [1-5]. В связи с этим лечение климактерических проявлений является актуальным. Несмотря на имеющиеся успехи терапии больных климактерическим синдромом, у 15-25% женщин она оказывается малоуспешной [4, 6], у некоторых развиваются побочные явления.

У часто и многорожавших женщин Кавказского региона, по данным Т. Х-М. Хашаевой [7], климакс наступает раньше и протекает тяжелее.

Принципы гормональной заместительной терапии у многорожавших женщин в достаточной мере не разработаны. В связи с этим целью работы явилась оценка применения различных гормональных препаратов для лечения климактерического синдрома у многорожавших женщин Кабардино-Балкарии.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 88 пациенток. Средний возраст наступления менопаузы - 47,9 + 0,5 лет. Из обследованных 31 женщина была в перименопаузе, 43 - в постменопаузе, у 14 наблюдались менструальные кровотечения. Все женщины были многорожавшими: у 11 было 8 родов; у 14 - 6; у 29 - 4-5; у 23 - 2-3 родов. Наряду с этим у всех пациенток отмечалось большое количество артифициальных абортов: у 28 - от 10 до 17; у 25 - от 10 до 5; у 35 - от 3 до 5. В общей сложности у 2/3 пациенток было до 12-15 беременностей. У всех после родов была длительная лактация (до 2-3 лет). Общая продолжительность лактации у 21 женщины составила 12-14 лет, у 14 - 8 лет, у 39 - до 7 лет, у 14 - до 3 лет. У всех обследованных отмечался патологический климактерический синдром. Жалобы на момент осмотра были следующие: приливы - у 80, повышенная потливость - у 76, эмоциональная лабильность - у 78, головная боль - у 65, повышенная раздражительность - у 82, головокружение - у 59, сухость и зуд во влагалище - у 40, дизурические расстройства - у 23, мышечно-суставные боли - у 19. Средний возраст обследованных составлял 52,2 + 0,9 лет с колебаниями от 45 до 65 лет.

При обследовании выявлены следующие сопутствующие экстрагенитальные заболевания: нарушение жирового обмена II-III степени - у 10, хронический пиелонефрит - у 11, хронический тонзилит - у 12, гепатохолецистит - у 13. Хронический аднексит диагностирован у 13, миома матки небольших размеров (соответствующая 4-5 нед беременности) - 10.

Пациенткам назначались гормональные препараты климонорм, овестин, ливиал.

В зависимости от применяемого гормонального препарата все обследуемые были разделены на 3 группы.

В 1-ю группу вошли 30 пациенток в пери- и постменопаузе, которым назначался климонорм по общепринятой схеме в течение 21 дня с 7-дневным перерывом.

Во 2-ю группу вошли 38 пациенток в постменопаузе, которым применялся овестин в таблетках по 4 мг в день в течение 3 мес с последующим снижением дозы до 2 мг в течение 6 мес.

В 3-ю группу были включены 20 женщин в постменопаузе, которым в качестве заместительной гормонотерапии использовался ливиал-тибалон, по 2,5 мг в день в течение 6 мес в непрерывном режиме.

Степень выраженности климактерического синдрома и эффективность проводимой терапии определяли по менопаузальному индексу Куппермана в модификации Е. В. Уваровой.

Всем пациенткам до лечения и на фоне терапии, через 6 мес приема препарата измеряли АД, массу тела, проводили УЗИ гениталий, молочных желез, маммографию, цитологическое исследование мазков по Папаниколау, кольпоскопию (кольпоскоп фирмы "Opton", Германия), pH-метрию влагалища, измеряли кариопикнотический индекс; определяли ФСГ, ЛГ иммуноферментным методом (тесты фирмы "Ф. Хоффманн-Ла-Рош"); эстрадиол E методом радиоиммунного анализа (тесты фирмы "Иммотех", Чехословакия); в динамике изучали липидный спектр крови: общий холестерин (метод Илько), общие липиды, триглицериды (биотест фирмы "Лахема"), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) - методом Бурштейна, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) - с помощью наборов фирмы "Olvex Diagnosticum"). Определяли коагуляционные свойства крови: число и агрегация тромбоцитов, протромбиновый индекс, хронометрическая и структурная коагуляция.

Результаты исследования

В 1-й группе больных средний возраст составил 48,8 + 0,7 лет.

При УЗИ половых органов до начала терапии у 2 пациенток обнаружена миома матки небольших размеров (соответствующая 5 нед беременности). У остальных размеры матки и яичников были в пределах возрастной нормы. При УЗИ молочных желез патологии не выявлено ни у одной обследованной. Данные кольпоскопии и цитологического исследования влагалищных мазков свидетельствовали об отсутствии пролиферативных патологических проявлений на шейке матки. При исследовании мазков на флору - II степень чистоты влагалища обнаружена у 26, III степень - у 4. Кариопикнотический индекс у всех пациенток был относительно низким: у 20 он составил 5,0 + 0,3%; у 10 - 1,0 + 0,4%.

Значения pH-метрии влагалища у всех были относительно высокими, в среднем составляли 5,5 + 0,1.

Исходные данные уровня гормонов, липидного спектра, коагуляционных свойств крови представлены в таблице.

Таблица. Липидный и гормональный обмен на фоне заместительной гормонотерапии

Обращают на себя внимание относительно высокие уровни ФСГ, ЛГ, указывающих на высокий уровень гонадотропных гормонов у женщин в перименопаузе с климактерическим синдромом. Анализ исходного содержания эстрадиола показал, что у всех обследуемых выявлено его низкое содержание.

У всех пациенток на фоне применения климонорма отмечалась закономерная менструалоподобная реакция в скудном количестве после каждого цикла лечения на 2-3-й день после прекращения приема препарата, которая продолжалась в течение 4-5 дней.

Положительный эффект лечения климактерического синдрома наблюдался у 28 из 30 обследуемых. Отказались от приема препарата 2 пациентки в возрасте 55 лет, мотивируя свой отказ нежеланием иметь менструалоподобные выделения. К концу 3-го месяца лечения климонормом отмечалось снижение выраженности нейровегетативных синдромов: уменьшение частоты и интенсивности приливов (с 15 + 0,1 раза до 4,23 + 0,6 раза в сутки), нормализация АД (с 130/80 до 120/80 мм рт. ст. + 10-15 мм рт. ст.). У всех исчезло учащенное сердцебиение, у 6 - нормализовался сон, у 6 - уменьшилась раздражительность, возбудимость, депрессия. Терапия климонормом к концу 6-го месяца лечения способствовала более выраженному клиническому эффекту: у всех исчезли приливы, потливость, раздражительность, депрессия, головные боли. У большинства (28 женщин) индекс Куппермана к концу 3-го месяца снизился с 26,3 + 6,7 до 15,3 + 3,3 балла, а к концу 6-го месяца с 15,3 +3,3 до 4,3 + 2,3 балла.

УЗИ половых органов и молочных желез, кольпоскопия на фоне приема климонорма в течение 6 мес каких-либо патологических изменений не обнаружено. Наряду с устранением вегетативных расстройств к концу 6-го месяца приема препарата снижались уровни ФСГ (p < 0,001), ЛГ в 1,3 раза, уровень эстрадиола повышался в 1,3 раза. Одновременно наблюдалось достоверное снижение холестерина (в 1,2 раза), общих липидов, ЛПНП (в 1,2 раза), триглицеридов (в 1,2 раза), протромбинового индекса и повышение ЛПВП (см. табл.).

На фоне снижения уровней ФСГ, ЛГ и повышения эстрадиола КПИ увеличился в среднем в 2 раза (с 5 + 0,5% до 10 + 0,7%) и в 1,5 раза (с 10 + 0,6% до 15 + 0,8% у 1/3, а pH в среднем снизился в 1,2 раза (с 5,5 + 0,1 до 4,5 + 0,1).

Следовательно, при применении климонорма в течение 6 мес был отмечен положительный эффект, заключающийся в снижении выраженности симптомов климактерического синдрома.

Пациентки (2-й группы) принимали овестин. У большинства из них (2/3) возраст варьировал от 55 до 65 лет (61,5 + 12 лет). Средний возраст наступления менопаузы в этой группе составил 47,9 + 0,9 лет, длительность постменопаузы - от 2 до 16 лет.

Выраженность вегетативных расстройств в среднем составила 18 + 1,2 балла, психоэмоциональных - 6,7 + 0,5 балла. Жалобы на урогенитальные расстройства предъявляли 32 пациентки (сухость и зуд во влагалище - 32, дизурические явления и недержание мочи -13, диспаренурия - 7, неприятные выделения - 12). У 2/3 пациенток через 2-3 года после прекращения менструации наблюдались частые инфекции мочевого тракта, циститы, пиелонефриты (до 3 раз в год). В общей сложности индекс Куппермана у 13 пациенток составил 15 баллов, у 21 - 25 баллов, у 4 - более 25 баллов.

При УЗИ половых органов у 7 установлена миома матки небольших размеров (до 5 нед) с отдельными субсерозными узлами от 2,0 . 2,0 до 5,2 см в диаметре. При УЗИ молочных желез патологии не выявлено. При кольпоскопии шейки матки и влагалища наблюдались: истончение слизистой влагалища, кровоточивость, субэпителиальная сосудистая сеть, атрофические изменения в шейке матки и влагалище.

При исследовании мазков на флору II степень чистоты влагалища была у 4, III - у 24. Для этой группы пациенток особенностью было относительно низкое значение КПИ (от 0 до 5,5%) и высокое pH с колебанием значений от 7,5 до 5,5. При этом установлено преобладание базальных и парабазальных клеток.

При исследовании гормонов выявлен низкий исходный уровень эстрогенов (см. табл.).

Положительный эффект от приема овестина наблюдался у 1/3 пациенток лишь к концу 3-го месяца лечения, а у остальных - после 6 мес приема препарата. К концу 6-го месяца у большинства (24 пациентки) значительно снизились нейровегетативные нарушения (судя по баллам, в 2 раза после 3 мес лечения и в 6 раз после 6 мес). Одновременно уменьшилась частота урогенитальных симптомов, исчезла сухость влагалища. В то же время при приеме овестина оставались диспаренурия и дизурические явления у 2 женщин, повторялись явления кольпита у 2.

Средняя величина индекса Куппермана после 6 мес приема овестина составила 4,2 + 1,3 балла при исходной 27,3 + 6,1 балла.

Менструалоподобной реакции ни у одной пациентки не отмечалось.

При УЗИ гениталий, молочных желез на фоне терапии патологических изменений не выявлено. У пациенток с исходным увеличением матки за счет миомы небольших размеров их роста на фоне приема овестина не обнаружено. При кольпоскопическом исследовании шейки матки и влагалища отмечалось улучшение кровоснабжения влагалища. К концу 6-го месяца лечения при исследовании гормонального уровня обнаружено достоверное снижение концентрации ФСГ и ЛГ и увеличение концентрации эстрадиола в 1,7 раза (см. табл.). На этом фоне повышался КПИ в среднем в 2 раза, отмечалось выраженное преобладание промежуточных и поверхностных клеток. Одновременно достоверно уменьшился pH влагалищного содержимого (в 1,4 раза).

К концу 6-го месяца приема овестина снизилось содержание холестерина в 1,2 раза, ЛПНП в 1,2 раза. Уровень ЛПВП и триглицеридов не претерпевал существенных изменений. Тромботических осложнений на фоне приема овестина не наблюдалось.

Следовательно, при применении овестина в большей мере устранялись симптомы патологического климакса, связанные с урогенитальными расстройствами.

В 3-й группе применяли ливиал. У всех наблюдались психоэмоциональные и нейровегетативные нарушения. Средний возраст в этой группе составил 54,2 + 0,2 года, а средняя продолжительность постменопаузы - 5,2 + 1,5 года. У 19 пациенток были жалобы на боли в мышцах и суставах (у 5 в анамнезе были переломы костей). Индекс Куппермана легкой степени (до 15 баллов) выявлен у 11, II степени (до 25 баллов) - у 8, III степени - у 1 пациентки.

При УЗИ гениталий, молочных желез до заместительной гормонотерапии патологии не обнаружено. Кольпоскопия шейки матки и влагалища выявила истончение слизистой влагалища и атрофические изменения. При исследовании мазков на флору у всех обследуемых пациенток была II степень чистоты влагалища.

Кариопикнотический индекс был относительно высок - 20-30%, pH среды в этой группе варьировал от 6,5 до 4,0, что является подтверждением умеренной атрофии влагалища.

Среднее значение исходного уровня гормонов, липидов, коагуляционных показателей крови не отличались достоверно от значений в других группах (см. табл.).

К концу 6-го месяца лечения ливиалом у всех пациенток отмечалось уменьшение психоэмоциональных, нейровегетативных, урогенитальных симптомов, значительное снижение болей в мышцах и суставах. Средний ИК после лечения снизился в 6,4 раза и составил 4,1 + 1,1 балла.

У 2 пациенток на фоне лечения наблюдались ациклические кровотечения, которые прекратились к концу 2-го месяца приема. Дополнительной терапии с целью гемостаза этим больным не потребовалось. У 2 пациенток отмечалось увеличение массы тела на 3 кг, головная боль, диспепсия. Эти осложнения носили транзиторный характер и исчезали к концу 1-го месяца лечения.

При УЗИ гениталий и молочных желез на фоне приема препарата патологических изменений не выявлено.

К концу 6-го месяца лечения при исследовании гормонального уровня обнаружено достоверное снижение концентрации ФСГ и ЛГ и недостоверное повышение концентрации эстрадиола. На этом фоне отмечалось повышение значений КПИ с 5,1 + 0,8 до 9,1 + 0,9 (p < 0,001), снижение pH в 1,2 раза, уменьшение уровня холестерина и ЛПНП. Уровень триглицеридов при этом не изменился (см. табл.). Тромботических осложнений не отмечено.

Обсуждение

Проведенные исследования показали, что у многорожавших женщин течение климактерического периода имеет свои особенности. Наши данные согласуются с результатами, полученными Т. Х-М. Хашаевой (1991) [7], свидетельствующими, что возраст менопаузы у многорожавших женщин зависит от количества родов и в регионе он невысок. В проведенных исследованиях при наличии 2-3 родов средний возраст менопаузы составил 49,0 + 0,25 года, 3-4 родов 48,0 + 0,2 года, 6 родов и более - 47,2 + 0,3 года. Патологический климактерический синдром у многорожавших развивается чаще (более чем в 80%), чем у женщин, имевших 1-3 роды. Особую значимость в климактерическом периоде многорожавших приобретают урогенитальные расстройства, которые связаны как с гипоэстрогенией, так и со специфическими изменениями урогенитального тракта (перерастяжение связочного аппарата, опущение стенок влагалища с образованием цисто- и ректоцелле) за счет большого количества родов. Урогенитальные расстройства развиваются в перименопаузальном периоде. Частота их при этом составляет 30% (в популяции 10%, Е. М. Вихляева) [3], а в возрастной группе 50-60 лет - 70% (в популяции 50%). У всех многорожавших пациенток в 70% выявляется атрофический вагинит, о чем свидетельствуют проведенные нами исследования (кольпоскопия), а также низкий уровень КПИ (от 0,5 + 0,02 до 6,5 + 0,6) и высокое значение показателей pH (от 7,1 + 0,5 до 5,5 + 0,1) влагалищного содержимого. В этой ситуации при выраженных урогенитальных расстройствах препаратом выбора является овестин. На фоне приема овестина к 6-му месяцу повышался эстрадиол (в 1,3 раза), снижался pH эпителия влагалища (в 1,4 раза), увеличивался КПИ (в 2 раза), что явилось одной из причин уменьшения урогенитальных расстройств.

Результаты проведенных нами исследований, касающихся применения препаратов у многорожавших женщин, подтвердили данные работ [8, 9], свидетельствующие о том, что в перименопаузе при климактерическом синдроме с преобладанием вазомоторных и психоэмоциональных нарушений препаратом выбора является климонорм. Клинический эффект от его применения был получен нами у всех пациенток без отрицательных проявлений. Одновременно при приеме климонорма наблюдались положительные сдвиги в гормональном статусе, снижение секреции гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) в 1,2 раза, повышение концентрации эстрадиола в 1,3 раза, а также снижение атерогенных свойств крови. Наличие менструалоподобной реакции между курсами гормональной терапии у ряда женщин (в наших исследованиях у 2) вызвало отрицательное отношение к применению препарата. В связи с этим перед назначением заместительной гормонотерапии необходимо обговаривать с пациентками все возможные осложнения его применения.

В ряде работ [10, 11] отмечена хорошая переносимость ливиала, уменьшение климактерических расстройств на фоне его применения.

Это подтвердили и наши исследования. Данные литературы свидетельствуют о том, что ливиал следует применять у женщин старше 60 лет. Поскольку у многорожавших женщин менопауза наступает относительно рано, то средний возраст его назначения в наших исследованиях составил 54,2 + 0,2 года, а продолжительность постменопаузы 5,2 + 1,5 года. При этом положительный эффект отмечен к концу 3-го месяца применения у 67%, а к 6-му месяцу у 91,1% пациенток. У 8,9% отмечались побочные явления, выражающиеся в нагрубании молочных желез, менструалоподобных реакциях, прибавке массы тела. Следует также учитывать, что ливиал относится к дорогостоящим препаратам, и социально незащищенные пациентки не смогут его применять.

Имеющиеся данные литературы [8-10, 12] свидетельствуют о том, что положительный эффект (снижение психоэмоциональных и нейровегетативных расстройств, урогенитальных нарушений) может наблюдаться ко 2-3-й неделе приема заместительной гормонотерапии. Наши данные указывают на то, что регресс климактерических симптомов независимо от применяемых препаратов отмечается только к концу 3-го месяца и наиболее выражен к концу 6-го месяца применения.

Таким образом, проведенные исследования показали, что у многорожавших женщин климактерический период более чем в 80% имеет патологическое течение, это подтверждает необходимость применения заместительной гормонотерапии. Климонорм, ливиал и овестин могут быть рекомендованы в широкую практику для лечения патологического климакса у многорожавших женщин после тщательного обследования с учетом противопоказаний.

Литература

1. Балабанова В. В. Лечение женщин с психическими нарушениями, обусловленными гипофункцией яичников различного генеза: Автореф. дис... канд. мед. наук. М. 1992.
2. Сметник В. П., Ткаченко Н. М., Глезер Г. А. и др. Климактерический синдром. М. 1988.
3. Вихляева Е. М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии. Акуш. и гин. 1995; 5:51-6.
4. Simptomat. P. Climakteric syndrome; comprison oi several secondary therapies./Ann. Obstet. Cynecol. Med. Perinat. 1991;112(1):54-60.
5. Braende W. Bettendort G. Orale normon therapie in derPrDund Postmenopause/Gyn. Doologe/ 1988; 19(4): 238-45.
6. Sasoli A. Mydocalm treatment of muscular and complaints companing climacterios./Ther. Hung 1992;40(2):83-5.
7. Хашаева Т. Х-М. Климактерический синдром у многорожавших женщин: Автореф. дис... д-ра мед. наук. М. 1991.
8. Хемнициус К. Х., Визнер К. Х. и др. Эффективность гормональной терапии климонормом при климактерических расстройствах. Акуш. и гин. 1994;3:39-42.
9. Зайдиева Я. З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе. Автореф. дис... д-ра мед. наук. М. 1997.
10. Репина М. А. Подходы к профилактике сосудистых нарушений у женщин в возрасте пери- и постменопаузы. Пробл. репродукции 1996;3:55-8.
11. Jean Ginsburg, Gordana Prelevic, Deborah Buttler. Клинический опыт 8-летнего применения тиболона (ливиал). Пробл. репродукции 1996;2:71-5.
12. Кира Е. Ф. Заместительная гормональная терапия урогенитальных расстройств у женщин старшей возрастной группы. Пробл. репродукции 1996;3:44-9.