Терапевтические аспекты левоноргестрел-рилизинг-системы

Л.И.Острейкова, В.Н.Прилепская

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков), Москва

URL

    В 1960 г. доктор A.Scommegna из Чикаго изучил влияние прогестерона на матку и выявил, что он вызывает атрофию эндометрия, снижает менструальную кровопотерю и препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
   Для создания внутриматочного средства, высвобождающего гестаген, он ввел в Т-образную внутриматочную спираль (ВМС) резервуар, содержащий 38 мг смеси прогестерона и сульфата бария, поместив его на вертикальном стержне. Так появилась внутриматочная система "Прогестасерт", которая ежедневно выделяла 65 мкг прогестерона. Вслед за этим стали проводиться исследования, в которых изучались морфология эндометрия, эффективность и побочные эффекты прогестасерта (J.Martiner-Manautou, M.Maqueo, 1975; J.Newton, M.Harper, 1977; B.Pharris, 1978).
   Несмотря на повышенную частоту кровянистых межменструальных выделений, это контрацептивное средство обеспечивало значительное снижение потери крови во время менструации. Однако широкого распространения прогестасерт не имел, так как срок его годности был очень коротким (1–1,5 года) и было необходимо его часто менять (A.Bergqvist, C.Rubo, 1983).
   Доктор T.Luukkainen из Финляндии изобрел ВМС Т-образной формы, но с мягкими, гибкими горизонтальными ветвями и назвал его "NOVA-T". После успешной апробации начался поиск длительно действующего гестагена, чтобы создать внутриматочную систему, выделяющую гестаген. В 1975 г. автор вместо меди поместил на вертикальном стержне ВМС резервуар, содержащий левоноргестрел (ЛНГ). Эта внутриматочная система, высвобождающая ЛНГ (ЛНГ-ВМС), была разработана в Финляндии (г. Турку) фирмой "Leiras" и получила название "Левонова". Под этим названием она зарегистрирована и продается в Швеции, Норвегии, Дании, Бельгии, Швейцарии; в Великобритании, России, Сингапуре – под названием "Мирена".
   ЛНГ был выбран для внутриматочной системы в связи с тем, что он является одним из наиболее сильнодействующих прогестинов. Это синтетическое соединение, родственное норэтистерону, обладает наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона, прочно связывается с ними и проявляет 100% биологическую активность. ЛНГ уже более 20 лет используется в составе оральных контрацептивов (ОК), показав хорошую приемлемость и безопасность. ЛНГ метаболизируется в эндометрии не так быстро, как прогестерон, и оказывает выраженное влияние на эндометрий.
   ЛНГ-ВМС представляет собой пластиковое Т-образное внутриматочное средство с резервуаром, содержащим 52 мг ЛНГ, который расположен вокруг вертикального плеча в виде муфты длиной 19 мм. Резервуар покрыт полиметилсилоксановой мембраной, которая регулирует скорость выделения ЛНГ до 20 мкг в сутки. Общий размер ВМС – 32 мм. Рекомендуемый срок использования – 5 лет. После чего ВМС должна быть удалена и заменена новой. По данным J.Sivin и соавт. (1991), ЛНГ-ВМС можно использовать в течение 7 лет, так как эффективность и безопасность системы сохраняются в течение этого периода.   

Механизм действия ЛНГ-ВМС
   Влияние на эндометрий основано на локальном действии ЛНГ-ВМС. Внутриматочное введение ЛНГ подавляет рост эндометрия. Железы эндометрия уменьшаются в размерах, атрофируются, стенки сосудов утолщаются и фиброзируются, происходит тромбоз капилляров (C.Nilsson, L.Pertti, 1984; S.Silverberg, M.Haukkamaa, 1986; P.Zhu, L.Hougzhi, 1989). Иногда возникает воспалительная реакция, инфильтрация лейкоцитами, некроз стромы эндометрия (P.Zhu, L.Hougzhi, 1989).
   Результаты исследования эндометрия до и после введения ЛНГ-ВМС изучали многие авторы (Z.Gu, P.Zhu, H.Luo, 1995; H.Critchley, H.Wang, 1998; H.Critchley, H.Wang, 1998; ).
   Известно, что концентрация стероидных рецепторов в течение нормального менструального цикла меняется. Концентрация прогестероновых рецепторов (ПР) в железах эндометрия увеличивается в фолликулиновую фазу под влиянием эстродиола и уменьшается после овуляции под влиянием прогестерона. Концентрация эстрогеновых рецепторов (ЭР) максимальна в пролиферативную фазу и уменьшается в секреторную фазу цикла (E.Garcia, P.Bouchard, 1988; W.Sullivan, D.Smith, 1988).
   H.Critchley и соавт. (1998) провели морфологическое исследование эндометрия у 14 здоровых женщин до и через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС. Авторы изучили концентрацию и локализацию стероидных рецепторов в эндометрии. До введения ЛНГ-ВМС биопсия эндометрия выявила нормальную морфологическую картину пролиферативной и секреторной фаз цикла. Через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС обнаружена атрофия желез эндометрия, псевдодецидуолизация стромы, значительное уменьшение концентрации ЭР и ПР, в результате чего нарушаются морфология и функция эндометрия (H.Critchley, H.Wang, 1998).
   P.Zhu и соавт. (1999) провели биопсию эндометрия до и через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС в позднюю фазу пролиферации (на 10 –12-й день цикла) для определения концентрации ПР и ЭР. Концентрации оказались значительно ниже через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС, чем авторы объясняют контрацептивный эффект и наступление аменореи (P.Zhu, X.Liu, H.Luo, 1999).
   Описанные выше изменения в эндометрии можно объяснить повышенным во много раз уровнем ЛНГ в эндометрии по сравнению с сывороткой крови при использовании ЛНГ-ВМС. К этому выводу пришли F.Pekonen и соавт. (1992), они показали различное действие на эндометрий ЛНГ-ВМС и норпланта. Продукция инсулиноподобного фактора роста (ИПФР), связанного с протеином-I (ИПФР СП-I), который является маркером прогестинового действия на эндометрий, стимулируется при использовании ЛНГ-ВМС, но не норпланта (F.Pekonen, R.Nyman, 1992).
   Современные исследования свидетельствуют о том, что эстрогены и прогестины индуцируют синтез различных регуляторных факторов, включающих факторы роста, их рецепторы и связанные с ними протеины.
   В эндометрии секреция ИПФР стимулируется эстрогенами. Действие ИПФР регулируется 6 разновидностями ИПФР, связанного с протеинами (ИПФР СП), но только ИПФР СП-I выделяется в эндометрий под влиянием прогестерона (F.Rutanen, 1992). Поэтому ИПФР СП-I является маркером прогестинового действия на эндометрий. Он определяется в децидуальных клетках стромы в позднюю фазу секреции или во время беременности, а также в клеткх стромы эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС (F.Pekonen, R.Nyman, 1992).
   Сравнивая результаты определения в эндометрии ИПФР СП-I у женщин, использующих ЛНГ-ВМС и норплант, S.Suhonen и соавт. (1996) обнаружили наличие этого фактора у всех женщин, использующих ЛНГ-ВМС, и только у 1 из 8, применяющих норплант. Таким образом, авторы подтвердили, что ИПФР СП-I является маркером прогестинового влияния на эндометрий, которое выражается в подавлении роста эндометрия и децидуальной реакции стромы (S.Suhonen, M. Haukkamaa, 1996). К такому же выводу пришли и другие авторы (E.Rutanen, A.Salmi, 1997; E.Rutanen, 1998).
   P.Pakarinen и соавт. в 1998 г. выявили у 9 фертильных женщин до и через 1, 3 и 6 мес после введения ЛНГ-ВМС следующие изменения:

• железистые клетки эпителия стали ниже;
• боковые микроворсинчатые интердигитальные контакты более выражены;
• базальная мембрана под эпителием стала волнистой, но толщина ее не изменилась;
• выражена децидуальная реакция клеток стромы.

   Эти изменения объясняют нарушение функциональной активности эндометрия и контрацептивный эффект ЛНГ-ВМС.
   Ультраструктуру эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС изучал также E.Rutanen (1998). Он выявил увеличение и отек стромы, дифференцировку фибробластоподобных клеток в децидуоподобные, которые представляют собой большие полигональные или сферические клетки с обилием цитоплазмы и бледными ядрами с выраженными ядрышками. Автор отметил, что атрофия эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС отличается от таковой при гипоэстрогении постменопаузального периода отсутствием децидуальной реакции стромы.
   Представляет интерес исследование P.Zhu и соавт. (1995), в котором была изучена активность фактора VIII в эндотелии сосудов эндометрия для объяснения механизма межменструальных или длительных кровотечений при использовании ЛНГ-ВМС. У 18 женщин определяли этот фактор до и через 13 мес после введения ЛНГ-ВМС (20 мкг/с) и было обнаружено изменение активности фактора VIII. При дозе ЛНГ 2 мгк/с изменений не было выявлено (P.Zhu, X.Luo, 1995).
   Таким образом, высокие концентрации ЛНГ в ткани эндометрия, как считают авторы, уменьшают пролиферацию клеток эндотелия и снижают активность фактора VIII, что является причиной нерегулярных кровянистых выделений. Однако при длительном использовании ЛНГ-ВМС подавление активности эндометрия и уменьшение числа сосудов приводят к уменьшению кровянистых выделений и в конечном итоге к прекращению менструаций.
   Морфологическое и функциональное состояние эндометрия быстро восстанавливается после удаления ЛНГ-ВМС (через 1–3 мес). Менструальный цикл нормализуется в течение 30 дней, по данным S.Silverberg, M.Haukkamaa (1996).   

Фармакокинетика
   ЛНГ, который высвобождается из внутриматочной системы, через систему капилляров базального слоя эндометрия быстро поступает в ток крови. По данным T.Luukkainen (1991), уже через 15 мин после введения ЛНГ-ВМС ЛНГ можно обнаружить в плазме крови. Максимальная величина концентрации ЛНГ достигается в течение нескольких часов (T.Luukkainen, 1991).
   Через несколько недель концентрация ЛНГ в плазме крови имеет устойчивый уровень – между 150 и 200 pg/ml. Если сравнивать с норплантом, комбинированными ОК и мини-пилями, то концентрация ЛНГ в плазме крови при использовании ЛНГ-ВМС ниже (E.Weiner, A.Victor, 1976; C.Nilsson, P.Lachteenmaki, 1986).
   В течение нескольких недель после введения ЛНГ-ВМС определяется высокий уровень концентрации ЛНГ в эндометрии: от 470 до 1500 ng/g свежей ткани (C.Nilsson, P.Lachteenmaki, 1986). Несмотря на то что эти уровни концентрации по мере истечения срока использования ЛНГ-ВМС снижаются, даже через 6 лет и более после введения ЛНГ-ВМС уровень концентрации ЛНГ в эндометрии все еще настолько высок, что оказывает действие на локальные ПР. Авторы предполагают, что при длительном применении ЛНГ-ВМС атрофические изменения эндометрия ограничивают поступление ЛНГ в эндометрий, что приводит к снижению уровня ЛНГ в плазме крови (C.Nilsson, P.Lachteenmaki, 1986).
   В миометрии и в тканях маточных труб концентрация ЛНГ значительно ниже, чем в эндометрии. T.Luukkainen и соавт. (1990) считают, что для достижения одинаковых уровней гестагенов в эндометрии и соседних тканях при пероральном применении ЛНГ необходимо было бы использовать дозы, в 10 раз превышающие те, которые поступают от ЛНГ-ВМС, но даже при таких дозах воздействие на эндометрий было бы слабее, чем при внутриматочном высвобождении (T.Luukkainen, P.Lachteenmaki, 1990).   

Терапевтические аспекты ЛНГ-рилизинг-системы
   ЛНГ-рилизинг-система была разработана как метод контрацепции. Однако результаты многих клинических исследований показали, что эта система обладает целым рядом лечебных свойств, которые связаны в основном со специфическим влиянием ЛНГ на эндометрий, в результате чего уменьшается кровопотеря.
   По данным K.Andersson и G.Rubo (1990), менструальная кровопотеря уменьшается на 86% через 3 мес после введения ЛНГ-ВМС и на 97% через 1 год.
   Влияние ЛНГ-ВМС на эндометрий может быть использовано для лечения некоторых гинекологических заболеваний:

• дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК);
• гиперплазии эндометрия;
• меноррагии;
• предменструального синдрома;
• миомы матки;
• дисменореи.

ДМК
   Маточные кровотечения называются дисфункциональными, если исключена такая патология, как миома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы, рак эндометрия и др. Меноррагия – это регулярные (овуляторные) обильные менструации с общей кровопотерей более 80 мл. Метроррагия – ациклические кровотечения. Меноррагиями страдают около 15% женщин репродуктивного возраста (P.Hurk, S.O'Brien, 1999); в Швеции – 11%, причем чаще в возрасте 50 лет, в Великобритании – 28% (G.Rybo, 1998).
   В Великобритании для лечения меноррагии наиболее часто назначают норэтистерон перорально. Однако последние исследования показали, что он неэффективен при овуляторных кровотечениях. В связи с этим G.Irvine и соавт. (1998) провели рандомизированное сравнительное изучение результатов лечения идиопатической меноррагии с помощью ЛНГ-ВМС (1-я группа – 22 женщины) и перорального применения 5 мг норэтистерона 3 раза в день с 5-го по 26-й день менструального цикла (2-я группа – 22 пациентки). Все женщины были в возрасте 18 – 45 лет, здоровые, с регулярным менструальным циклом, но обильными и длительными менструациями. Величина матки по данным УЗИ не превышала 10 см. Через 3 мес кровопотеря уменьшилась у 94% женщин 1-й группы и у 87% 2-й. Опрос пациенток показал, что продолжить лечение в 1-й группе хотели 76%, а во 2-й – только 22%. Авторы доказали преимущество гестагенной терапии с помощью ЛНГ-ВМС.
   Уменьшение объема и длительности менструального кровотечения на фоне использования ЛНГ-ВМС приводит к увеличению уровня гемоглобина и ферритина (A.Faundes, F.Alvarez, 1988; L.Fedele, S.Bianchi, 1997).
   A.Faundes и соавт. (1988) изучили роль ЛНГ-ВМС в профилактике и лечении железодефицитной анемии у женщин, использующих различные виды внутриматочных контрацептивов. Гематокрит и ферритин в крови определяли при использовании ЛНГ-ВМС, Tcu380Аg, петли Липпса и в контрольной группе (без ВМС). Значительное повышение этих показателей отмечено при использовании ЛНГ-ВМС, поэтому при железодефицитной анемии можно рекомендовать в качестве контрацепции ЛНГ-ВМС.
   Лечение ДМК может быть хирургическим (гистерэктомия, аблация или резекция эндометрия) и медикаментозным. В качестве медикаментов применяют гормональные препараты (оральные контрацептивы, гестагены, даназол, рилизинг-гормоны), ингибиторы фибринолиза и простагландинов. Высокие дозы гестагенов эффективны при длительном применении. Антфибринолитические препараты и ОК уменьшают кровопотерю на 50%. Ингибиторы синтеза простагландинов показаны при сочетании ДМК и дисменореи. Однако медикаментозные средства не всегда эффективны (возможны рецидивы, побочные эффекты) и в некоторых ситуациях приходится прибегать к хирургическому вмешательству.
   По мнению многих исследователей, ЛНГ-ВМС может быть хорошей альтернативой хирургическому лечению в связи с выраженным влиянием на эндометрий и значительным уменьшением кровопотери (I.Milsom, K.Andersson, 1991; T.Luukkainen, 1995; P.Crosignani, P.Vercellini, 1997; G.Invine, M.Campbell-Brown, 1998; P.Lahteenmaki, 1998), а также отсутствием побочных эффектов (C.Nilssson, P.Lahteenmaki, 1980; C.Nilsson, M.Haukkamaa, 1982).
   Большое внимание в публикациях, посвященных лечению меноррагии с помощью ЛНГ-ВМС, уделяется возможности избежать оперативного вмешательства, которому подвергаются 60% женщин с кровотечениями (A.Coulter, J.Bradlow, 1991). Несмотря на эффективность хирургического лечения, имеется опасность послеоперационных осложнений.
   P.Crosignani и соавт. (1997) провели сравнительное изучение результатов лечения ДМК у 70 женщин в возрасте 38–53 лет с помощью ЛНГ-ВМС (1-я группа) и резекции эндометрия (2-я группа). Через 1 год получены следующие результаты лечения: аменорея наблюдалась у 18% (1-я группа) и 26% (2-я группа), гипоменорея – у 47 и 46%, меноррагия – у 12 и 8% соответственно. Таким образом, результаты использования ЛНГ-ВМС были менее удовлетворительные, но достаточно хорошие, чтобы считать этот консервативный метод лечения альтернативой оперативному (P.Crosignani, P.Vercellini, 1997).
   Более осторожные, но достаточно обнадеживающие выводы делают P.Lahteenmaki и соавт. (1998). Они обследовали 56 женщин в возрасте 33–49 лет с обильными ДМК, которые готовились к гистерэктомии. В 1-ю группу вошло 28 пациенток, которым ввели ЛНГ-ВМС, во 2-ю группу – 28 пациенток, получавших традиционную медикаментозную терапию. Через 6 мес от гистерэктомии отказались 64,3% женщин 1-й группы и только 14,3% 2-й группы. Однако через 12 мес 57% пациенток 1-й группы прервали лечение в связи с продолжающимися кровотечениями и были оперированы. У большинства из них обнаружили миому матки, аденомиоз, хронический эндометрит. Авторы считают, что уменьшение количества оперативных вмешательств даже на 50% – уже большое достижение. До хирургического лечения целесообразно провести пробное лечение с помощью ЛНГ-ВМС, так как большинство женщин хотят сохранить репродуктивную функцию. Кроме того, ЛНГ-ВМС является эффективным контрацептивным средством (P.Lahteenmaki, M..Haukkamaa, 1998).
   Анализ этого исследования еще раз доказал необходимость исключения патологии матки при меноррагии перед началом лечения с помощью ЛНГ-ВМС. Особенно это касается постменопаузальных кровотечений.
   Постменопаузальные кровотечения (ПМК) – это кровотечения на протяжении 1 года и более после прекращения менструаций. В 1999 г. 5% женщин в Великобритании были госпитализированы по поводу ПМК (M.Nasri, G.Coast, 1998). Причиной ПМК могут быть генитальные и экстрагенитальные заболевания, доброкачественные и злокачественные процессы. По данным H.Wagman (1988), у 88% женщин причиной ПМК являются доброкачественные процессы, в большинстве случаев атрофия слизистой половых органов (в первую очередь эндометрия). Другие причины: у 5–9% – полипы эндометрия, у 10% – гиперплазия эндометрия, у 4% – экстрагенитальная патология. Из злокачественных новообразований, по данным H.Wagman, на первом месте встречается рак эндометрия, затем рак шейки матки и яичников (H.Wagman, 1988).
   Как уже было сказано, первыми используемыми гормонвысвобождающими внутриматочными системами были средства, выделяющие прогестерон (прогестасерт).
   В 1983 г. A.Bergqvist и соавт. использовали прогестасерт для лечения меноррагии. Через 1 год у 65% женщин кровотечения прекратились. Однако срок действия этих систем не превышал 1–1,5 года, поэтому их надо было достаточно быстро удалять.
   Внедрение в практику ЛНГ-ВМС способствовало более длительному их использованию (не менее 5 лет). С помощью ЛНГ-ВМС P.Scholten и соавт. (1989) успешно лечили меноррагию.
   В 1997 г. J.Barrington и соавт. провели лечение 50 женщин по поводу меноррагии, у которых не было эффекта от медикаментозной терапии, с помощью ЛНГ-ВМС. Всем пациенткам было рекомендовано оперативное лечение. Через 3 мес у 37 женщин значительно уменьшился объем кровопотери, к концу года использования ЛНГ-ВМС еще у 4, т.е. у 41 из 50 женщин был отмечен выраженный положительный эффект и операция была отменена. Кроме того, у 80% уменьшились симптомы дисменореи и у 56% – постменструального синдрома (J.Barrington, 1997). Подобные исследования и с такими же положительными результатами были проведены в 1997 г. B.Apgar, M.Coleman и соавт.
   Результаты многочисленных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применения ЛНГ-ВМС при лечении ДМК. Поэтому, как считают J.Puolakka и соавт. (1996), при лечении ДМК надо начинать с введения ЛНГ-ВМС. По их данным, 67% женщин отказались от оперативного вмешательства в связи с хорошими результатами использования ЛНГ-ВМС (J.Puolakka, C.Nilsson, 1996).   

Гиперпластические процессы эндометрия
   Гиперпластические процессы эндометрия и сочетанные доброкачественные заболевания эндо- и миометрия – одни из часто встречаемых заболеваний в гинекологии.
   Различают следующие патологические процессы эндометрия: железистая гиперплазия эндометрия; железисто-кистозная гиперплазия; атипическая гиперплазия эндометрия (аденоматоз, аденоматозная гиперплазия) (диффузная и очаговая форма); полипы эндометрия (железистый, аденоматозный, фиброзный): 1) железистые, происходящие из базального слоя, состоят из стромы и желез, просвет которых может быть расширен (железисто-кистозный полип); 2) железисто-фиброзные полипы, состоящие из соединительнотканной стромы и ограниченного количества желез; 3) фиброзные полипы – соединительнотканные образования.
   Результаты многочисленных исследований по этиологии и патогенезу гиперпластических процессов эндометрия и сочетанных заболеваний матки (миома матки, эндометриоз) свидетельствуют, что ведущую роль в их возникновении играют нарушения взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-яичниковой, иммунной и протеазно-ингибиторной систем (О.В.Хайт, 1990; Ф.В.Бохман, 1992; Л.М.Бурдина, 1993).
   Имеются данные о том, что все гиперпластические процессы репродуктивной системы имеют единый механизм развития. Чаще всего они возникают на фоне ненарушенной секреции гонадотропных гормонов гипофиза и стероидных гормонов яичника, овуляторного менструального цикла, иногда с недостаточностью лютеиновой фазы (Е.М.Вихляева, 1992; Е.В.Уварова, 1993).
   Известно, что эстрадиол играет ведущую роль в метаболизме клеток эндометрия, стимулирует их рост и митотическую активность. Прогестерон подавляет синтез рецепторов, связываясь с ними. Он стимулирует образование ферментов, которые превращают эстрадиол в менее активный эстрон.
   По данным Н.И.Кондрикова (1991), причиной возникновения гиперпластических изменений слизистой тела матки может быть утрата координации между стромальными эпителиальными компонентами в связи с нарушением действия стероидов на субклеточном уровне в условиях ановуляции. Длительный гиперпластический процесс в эндометрии сопровождается увеличением содержания свободных цитоплазматических рецепторов эстрогенов и цитоплазматических и суммарных клеточных рецепторов прогестерона, отмечается снижение содержания ядерных рецепторов эстрогенов. Соотношение между количеством свободных цитоплазматических рецепторов эстрогенов и ядерными эстрогенными рецепторами вдвое выше, чем в неизмененном эндометрии. Н.П.Путырская (1994) также выявила изменение содержания рецепторов эстрадиола. У здоровых женщин их соотношение достоверно ниже, чем при железисто-кистозной гиперплазии и аденоматозной гиперплазии.
   Нарушению действия стероидов на субклеточном уровне способствует истощение адаптационных возможностей организма, о чем свидетельствует снижение гормонально-секреторной функции коры надпочечников у больных с длительным течением заболевания (от 4 до 15 лет). Имеются данные об увеличении концентрации ФСГ в фолликулиновую и лютеиновую фазы менструального цикла у больных с сочетанной патологией матки и изолированной формой гиперпластических процессов эндометрия. Концентрация эстрадиола во 2-ю фазу менструального цикла превышает нормативные показатели в 3,5 раза.
   Рост и дифференцировка эндометрия происходят при паракринном контроле специфических белков – факторов стимуляции и подавления роста. Известно, что эпителиальный фактор роста, связываясь со специфическими рецепторами, обусловливает синтез ДНК и митотическую активность эндометриальных клеток, т.е. их пролиферацию. ИПФР-1 обнаружен в эндометрии и миометрии. Он участвует в процессах роста клеток и их дифференцировке. Также обнаружен фактор роста фибробластов, обладающий ангиогенной активностью и неоваскуляризацией, т.е. способствующий росту новых капилляров не только в эндометрии, но и в опухолевой ткани. По данным Н.И.Кондрикова (1991), в регуляции митотической активности и дифференцировки железистого эпителия эндометрия участвуют и лимфоциты.
   Для гиперплазии эндометрия характерны дисфункциональные (ановуляторные) маточные кровотечения, возникающие после задержки менструации, иногда возникают межменструальные кровянистые выделения. Кровотечения бывают продолжительными, с умеренной кровопотерей или профузными. Интенсивный характер кровотечения наблюдается при ановуляторных циклах.
   Очаговая гиперплазия функционального слоя в неизмененной слизистой тела матки наблюдается редко (19%), еще реже – очаговая аденоматозная гиперплазия (3,7%). Наиболее часто встречается очаговая аденоматозная гиперплазия (62%) на фоне железистой и железисто-кистозной гиперплазии. Очаговая гиперплазия базального слоя развивается преимущественно в неизмененной слизистой тела матки у женщин с сохраненным менструальным циклом. Очаговая гиперплазия функционального слоя преимущественно отмечается при ановуляции в малоизмененном эндометрии.
   Гиперпластические процессы эндометрия заслуживают большого внимания в связи с риском малигнизации некоторых форм этой патологии. По мнению большинства авторов, железистая и железисто-кистозная гиперплазия не являются предраковыми процессами. К предраку эндометрия относят атипическую гиперплазию, аденоматоз эндометрия (диффузная и очаговая формы). Аденоматоз с интенсивной пролиферацией и атипизмом железистого эпителия, а также атипическая гиперплазия базального слоя эндометрия вызывают особую онкологическую настороженность.
   По данным различных авторов, предраковые гиперпластические процессы переходят в рак примерно у 10–50% больных (J.Barrington, L.Fedele).
   Таким образом, особую значимость приобретает тактика лечения пациенток с названной патологией.
   Известно, что для лечения гиперпластических процессов эндометрия используется гормональная терапия. Основой гормональной терапии являются:

• местное действие, направленное на торможение и подавление процессов пролиферации эндометрия, приводящее к атрофическим изменениям в нем;
• центральное действие – подавление выделения гонадотропных гормонов гипофизом, прекращение циклических их выбросов в репродуктивном возрасте и снижение уровня выделения в пременопаузальном и постменопаузальном возрасте, приводящее к торможению стероидогенеза в яичниках.

   Целью лечения является восстановление овуляторных циклов, а в климактерическом периоде – подавление менструальной функции.
   Известно, что для лечения используют производные гестагенов, андрогенов, комбинированные эстроген-гестагены, негормональные препараты антиэстрогенного действия, производные этинилтестостерона – даназол и синтетические агонисты рилизинг-гормонов. Фармакологический эффект последних направлен на подавление продукции гипофизом гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ).
   В 70-х годах с появлением гормональных ВМС начались исследования по возможному их использованию с лечебной целью при гиперплазии эндометрия. Были получены хорошие результаты при использовании прогестасерта.
   A.Periko и соавт. (1987) за 2 мес до гистерэктомии по поводу миомы матки в сочетании с гиперплазией эндометрия, сопровождающейся менометроррагией, вводили ЛНГ-ВМС. После операции проводилось гистологическое исследование всего эндометрия и части миометрия. Во всех случаях отмечена гипотрофия или атрофия эндометрия, его желез, предецидуальная трансформация стромы.
   Положительный эффект использования ЛНГ-ВМС для лечения гиперплазии эндометрия был получен у 85,2% женщин уже через 2 мес (полная регрессия гиперплазии). После удаления ЛНГ-ВМС не возникало рецидивов (G.Scaeselli и соавт., 1988). Авторы этого исследования считают, что наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС для местного лечения гиперплазии эндометрия женщинам репродуктивного возраста, нуждающимся в контрацепции, а также тем, кому противопоказана системная гормональная терапия и не показана гистерэктомия.   

Миома матки
   Как известно, миома матки развивается на фоне гиперэстрогении, прогестерондефицитных состояний, гипергонадотропизма. Эти же нарушения сопровождают гиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах. Регресс заболевания происходит в постменопаузальном периоде, когда наблюдаются естественное снижение уровня эстрогенов в крови, нормализация эстроген-прогестеронных соотношений.
   Лечение миомы матки может быть хирургическим и медикаментозным. Цель консервативного лечения заключается в уменьшении тяжести клинических симптомов и/или размера миомы. Для этого в настоящее время широко применяются гестагены, андрогены, антиандрогены, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов
   (а-ГнРГ) (A.Pallagiano, C.Trotta, 1993).
   Синтетические а-ГнРГ (декапептил-депо), связываясь с рецепторами гонадолиберина в гонадотрофах аденогипофиза, обеспечивают выраженное угнетение секреции гонадотропинов, что способствует наступлению временной фармакологической менопаузы и приводит к значительному уменьшению размеров матки у больных с миомой (О.Ф.Серова, Л.И.Титченко, 1999).
   Однако при использовании а-ГнРГ может возникать ряд побочных реакций: снижение либидо, лабильность, депрессии, приливы, незначительная деминерализация костей.
   Прогестерон-терапия с назначением натуральных или синтетических препаратов используется при лечении миомы матки.
   Многоцентровое исследование в течение 7 лет, проведенное I.Sivin и J.Stern (1994), показало значительное уменьшение частоты миомы матки у женщин, использующих ЛНГ-ВМС, по сравнению с медьсодержащими ВМС. Уменьшение величины миомы матки после 6–8 мес использования ЛНГ-ВМС отмечено в работах других авторов (A.Singer, A.Ikomi, 1994).
   Хотя точные механизмы этого процесса неясны, можно согласиться с мнением F.Pekonen и соавт. (1992), что ЛНГ влияет на продукцию ИПФР эндометрия.

Дисменорея
   Известно, что около 1/3 женщин страдают болезненными менструациями. Различают первичную и вторичную дисменорею. При первичной дисменорее, как правило, отсутствуют патологические изменения половых органов. При вторичной – наблюдаются различные гинекологические заболевания. Вторичная дисменорея является симптомом ряда заболеваний, чаще всего эндометриоза, аденомиоза, миомы матки и других органических изменений в органах малого таза. Вторичная дисменорея чаще всего возникает у женщин после 30 лет.
   Основными средствами лечения первичной дисменореи являются пероральные контрацептивы и нестероидные противовоспалительные препараты. Первые уменьшают объем менструальных выделений за счет торможения пролиферации эндометрия и подавления овуляции. В этих условиях секреция простагландинов эндометрием снижается. Использование комбинированных эстроген-гестаген-содержащих монофазных контрацептивов (марвелон, фемоден, мерсилон и т.д.) и контрацептивов, содержащих только прогестаген (микролют, эксклютон, депо-провера, норплант, внутриматочная гормональная система "Мирена" и т.д.), приводит к снижению концентрации эстрогенов, а значит и простагландинов, и исчезновению или снижению выраженности симптомов дисменореи (В.Н.Прилепская, Е.А.Межевитинова, 1999).
   Уменьшение симптомов дисменореи при использовании ЛНГ-ВМС доказано в работах J.Barrington и соавт. (1989) и I.Sivin и соавт. (1994). Они отмечают положительный эффект у большинства пациенток, страдающих этим заболеванием.
   Хорошие результаты лечения дисменореи, связанной с аденомиозом, получили P.Vercellini и соавт. (1999). Положительный эффект ЛНГ-ВМС они связали с атрофическими изменениями в эндометрии и исчезновением очагов аденомиоза.
   Лечению меноррагии на фоне аденомиоза посвятили свое исследование L.Fedele и соавт. (1997). Механизм положительного действия ЛНГ-ВМС авторы объяснили прямым влиянием ЛНГ на очаги аденомиоза (гипотрофия эктопического эндометрия).
   Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что ЛНГ-рилизинг-система обладает лечебными свойствами при некоторых гинекологических заболеваниях (дисфункциональные маточные кровотечения, меноррагия, гиперпластические процессы эндометрия, миома матки, дисменорея и др.). Побочные эффекты гестагенов при использовании ЛНГ-ВМС минимальны. При использовании ЛНГ-рилизинг-системы уменьшается вероятность развития опухолевых процессов. ЛНГ-ВМС не оказывает неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему, артериальное давление, параметры свертывания крови, углеводный обмен, массу тела (I.Sivin, J.Stern, 1994). Однако, безусловно, в настоящее время речь может идти только о возможных лечебных аспектах "Мирены", которые нуждаются в более масштабной научной и клинической верификации.   

Литература
   1. Акабирова Ш.А. Гиперпластические процессы эндо- и миометрия в регионе высокой рождаемости. Автореф. дис. …канд. мед. наук, 1992.
   2. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные основы гиперпластических изменений эндометрия женщин. Автореф. дис. …д-ра. мед. наук, 1991.
   3. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. Практ. гинек. 1999; 1 (1): 20-5.
   4. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Дисменорея. Русск. мед. журн. 1999; 7 (3): 130-6.
   5. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция, М., 1998; 215с.
   6. Прилепская В.Н. Лечение больных с дисфункциональными маточными кровотечениями норстероидами. Дис. …канд. мед. наук, 1981.
   7. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Тагиева А.В. Гормональная внутриматочная рилизинг-система "Мирена". Гинекология 1999; 1 (1): 26-9.
   8. Серова О.Ф., Титченко Л.И. Новые лекарственные препараты в лечении больных с миомой матки. Гинекология 1999; 1(1): 29-30.
   9. Andersson K., Rybo G. Levonorgestrel – releasing intrauterine device in the tretment of menorrhagia. Brit J Obstet Gynaec. 1990; 97: 690-4.
   10. Apgar B. Dysmenorhea and dysfunctional uterine bleeding. Prim Care 1997; 24 (1): 161-78.
   11. Backman T., Huhtala S., Blom T. et al. Length of use and symptoms associated with premature removal of the levonorgestrel intrauterine system: a nation-wide study of 17 360 users. Brit J Obstet Gynaec. 2000; 3 (107): 335-9.
   12. Barrington J., Bowen-Simpkins P. The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia. Brit J Obstet Gynaec. 1997; 104 (50: 614-6.
   13. Bergqvist A., Rybo C. Treatment of menorrhagia with intrauterine release of progesterone. Brit J Obstet Gynaec. 1983; 90: 255-8.
   14. Coleman M., Cowan L., Farquhar C. The levonorgestrel-releasing intrauterine device: a wider role than contraception. Aust Obstet Gynaec. 1997; 37 (20: 195-201.
   15. Coulter A., Bradlow J., Agass M. et al. Outcomes of referrals to gynaecology outpatient clinic for menstrual problems: an audit of general practice. Brit J Obstet Gynaec. 1991; 98: 789-96.
   16. Critchley H., Wang H., Jones R. et al. Morphological and functional of endometrial decidualization following long-term intrauterine levonorgestrel delivery. Hum Reprod 1998; 13 (50: 1218-24.
   17. Critchley H., Wang H., Kelly R. et al. progesterin receptor isoforms and prostaglandin degydrogenase in the endometrium of women using a lovonorgestrel-releasing intrauterine system. Hum Reprod 1998; 13 (5): 1210-7.
   18. Crosignani P., Vercellini P., Mosconi P. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus Hysteroscopic endometrial resection in the treatment of dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynaec. 1997; 90: 257-63.
   19. Faundes A., Alvarez F., Brache V., Tejada A. The role of the levonorgestrel intrauterine device in the prevention and treatment of iron deficiency regulation. Int J Gynaec. Obstet 1988; 26: 429-33.
   20. Fedele L., Bianchi S., Raffaelli R. et al. Treatment of adenomyossis-associated menorrhagia with a levonorgestrel-releasing intrauterine device. Fertil Steril 1997; 68 (30: 426-9.
   21. Garcoa E., Borechard P., Brux J. et al. Use of immunocytochemistry of progesterone and oestrogen receptors for endometrial dating. J Clin Endocr Metab 1988; 67: 80-7.
   22. Gu Z., Zhu P., Luo H. et al. A morphometric study on the endometrial activity of women before and after one year with LNG-IUD in situ. Contraception 1995; 52: 57-61.
   23. Hurk P., O'Brien S. Non-contraceptive use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Obstet Gynaec. 1999; 1 (1): 13-9.
   24. Irvine G., Campbell-Brown M., Lumsden M. et al. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. Brit J Obstet Gynaec. 1998; 105 (6): 592-8.
   25. Lahteenmaki P., Haukkamaa M., Puolakka J. et al. Open randomised study of use of levonorgestrel-releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy. BMJ 1998; 316 (11, 4): 1122-6.
   26. Luukkainen T., Allonen H., Hauddamaa M. et al. Five years experience with levonorgestrel-releasing devices. Contraception 1986; 3 (33): 139-48.
   27. Luukkainen T., Lahteenmaki P., Toivonen J. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices. Ann Med 1990; 22: 85-90.
   28. Luukkainen T. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices. Ann IVY Acad Sci 1991; 626: 43-9.
   29. Luukkainen T., Toivonen J. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices as a method of contraception with therapeutic properties. Contraception 1995; 52: 269-76.
   30. Martinez-Manauton J., Maqueo M., Aznar R. et al. Endomertial morphology in women exposed to uterine systems releasing progesteron. Amer J Obstet Gynaec. 1975; 121 (1): 175.
   31. Milsom J., Andersson K., Andersch B., Rybo G. A comparison of flurbiprofen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorragia. Amer J Obstet Gynaec 1991; 164 879-83.
   32. Nasri M., Coast G. Correlation of ultrasound findings' and endometrial histopathology in postmenopausal women. Br J Obstet Gynaec 1989; 96: 1333-8.
   33. Newton J., Harper M., Chan K. Immediate post-placental insertion of intrauterine contraceptive devices. Lancet 1977; 2: 272.
   34. Nilsson C, Lahteenmaki P., Luukkainen T. Patterns of ovulation and bleeding with a low levonorgestrel-releasing intrauterine device. Contraception 1980; 21: 155-64.
   35. Nilsson C., Haukkamaa M., Vierola H., Luukkainen T. Tissue concentrations of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD. Clon Endocr 1982; 17: 529-36.
   36. Nilsson C., Pertti L., Lahteenmaki A. et al. Ovarian function in amenorrheic and menstruating users of a levonorgestrel-releasing device. Fertil Steril 1984; 41: 52-5.
   37. Nilsson C., Lahteenmaki A., Luukkainen T. et al. Sustained intrauterine release of levonorgestrel over five years. Fertil Steril 1986; 45: 805-7.
   38. Pakarinen P., Lahteenmaki P., Lehtonen E., Reima I. The ultrastructure of human endometrium is altered by administration of intrauterine levonorgestrel. Hum Reprod 1998; 13 (7): 1846-53.
   39. Pekonen F., Nyman R., Lahteenmaki P. et al. Intrauterine progestin induces continuons insulin-like growth factor-binding protein-1 production in the human endometriun. Clin Еndocr Metab 1992; 75: 660-4.
   40. Perino A., Quartararo P., Catinella E. et al. treatment of endometrial hyperplasis with levonorgestrel-releasing intrauterine devices. Acta Fertil Etur 1987; 18 (2): 137-40.
   41. Pharris B. Clinical experience with intrauterine progesterone coutraceptive system. J Reprod Med 1978; 20: 155.
   42. Puolakka J., Nilsson C., Haukkamaa M. et al. Conservative treatment of excessive uterine bleeding and dysmenorrhoea with levonorgestrel intrauterine system as an slternative to hysterectomy. Acta Obstet Gynec Scand 1996; 75: 82.
   43. Rutanen E. Insulin-like growth factor binding protein-1. Semin Reprod Endocr 1992; 10: 154-63.
   44. Rutanen E., Salmi A., Nyman T. MRNA expression of imsulin-like growth factor-1 (IGF-1) is suppressed and those of IGF-2 and IGF-binding protein-1 are constantly expressed in the endometrium during use of an intrauterine levonorgestrel system. Mol Hum Reprod 1997; 3 (9): 749-54.
   45. Rutanen E. Endometrial response to intrauterine release of levonorgestrel. Gynaec forum 1998; 3 (3): 11-13.
   46. Rybo G. Treatment of menorrhagia using intrauterine administration of levonorgestrel. Gynaec Forum 1998; 3 (3): 20-2.
   47. Searselli G., Tantini C., Colafranceschi M. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices and precancerous lesious of the endometrium. Eur J Gynaec Oncol 1988; 9 (4): 284-6.
   48. Scholten P., Christianens G., Haspels A. Treatment of menorrhagia by intrauterine administration of levonorgestrel. The levonorgestrel- IUD: clinical performance and impact on menstruatoin (thesis) Utrecht: University Hospital 1989; 71-84.
   49. Silverberg S., Haukkamaa M., Arkon et al. Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel-releasing devices. Int J Gynaec Pathol 1986; 5 (3): 235-41.
   50. Singer A., Ikomi A. Successful treatment of fibroid using an intrauterine progesterone device (abstract). Int J Gynaec Obstet 1994; 46: 55.
   51. Sivin I., Stern J., Continho E. et al. Prolonged intrauterine contraception: a seven years randomized study of levonorgestrel 20 mcg/day and copper T380 Ag IUDs. Contraception 1991; 44: 473-80.
   52. Sivin I., Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel 20 mcg/day and copper T380 Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study. Fertil Steril 1994; 61: 70-7.
   53. Suhonen S., Haukkamaa M., Holmstrom T. et al. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessed by expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 in the endometrium. Fertil Steril 1996; 65 (4): 776-82.
   54. Sullivan W., Smith D., Beito T. et al. Hormone-dependent processing of the avian progesterone receptor. J Cell Biochem 1988; 36: 103-19.
   55. Vercellini P., Aimi G., Panazza S. et al. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study Fertil Steril 1999; 72 (3): 505-8.
   56. Wagman H. Postmenopausal bleeding Bailliere's Clin Obstet Gynaec 1988; 2: 2.
   57. Weiner E., Victor A., Johansson S. Plasma levels of d-norgestrel after oral administration. Contraception 1976; 14: 563-70.
   58. Zhu P., Hougzhi L., Ruhua X. et al. The effect of intrauterine devices, the stainless steel ring, the copper T220, and releasing levonorgestrel, on the bleeding profile and the morphological structure of the human endometrium - a comparative asudy of three IUDs. Contraception 1989; 40: 425-38.
   59. Zhu P., Liu X., Luo H. et al. The effect of levonorgestrel-releasing devices (20 mcg/day) on the morphological structure of human endometrium: a study of the endometrial factor VIII activity in the women befor and after insertionof LNG-IUD-20 by digital image analyses Contraception 1995; 52: 63