Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической энтеровирусной инфекцией

В.М. Сидельникова, А.В. Ледина

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. -акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков), Москва

URL

Вирусным инфекциям принадлежит одно из первых мест среди факторов, неблагоприятно влияющих на развитие плода и исход беременности. В настоящее время в литераторе имеются единичные данные, касающиеся связи самопроизвольных выкидышей с персистентной формой Коксаки-вирусной инфекции или ее обострением во время беременности [1, 2]. Персистенция вирусов данной группы широко распространена и выявлена при различных хронических болезнях, например, при ревматизме, затяжных и рецидивирующих миокардитах, ревматоидном артрите, пиелонсфрите и других нефропатиях, сахарном диабете, аллергиях [1, 3-10]. Данные заболевания являются показателем высокого риска вертикальной передачи энтеровирусной инфекции от матери к плоду, причем вертикальная передача инфекции от одного поколения хозяина к другому широко распространена для большинства вирусов, персистирующих в организме хозяина (вирусы простого герпеса, краснухи, цитомегало-, энтеровирусы) [11] Известно, что в патогенезе повторных самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов существенная роль принадлежит аутоиммунным состояниям [12-14]. В то же время в этиологии большинства аутоиммунных процессов ведущая роль отводится инфекционным факторам, в частности вирусной инфекции. По данным В.Б. Семенова и соавт.[15, 16], более 40 вирусов (вирусы гриппа, аденовирусы, энтеровирусы) индуцируют различные неспецифические изменения иммунного ответа. Так, в современную классификацию аутоиммунных болезней, для которых доказана этиологическая связь с хронической Коксаки-вирусной инфекцией, входят миокардиты, кардиомиопатии, ревматизм, сахарный диабет и другие заболевания [17].
    Известно, что для лечения этой патологии в основном применяется иммуносупрсссивная (например, кортикостероиды) терапия, которая имеет побочные эффекты и осложнения. В то же время при проведении глюкокортикоидной терапии у пациента может наблюдаться обострение очагов хронической инфекции, связанное с угнетением продукции иммунных и естественных антител, подавлением неспецифической реактивности. Естественная неспецифическая иммуносупрессия, наблюдающаяся по время беременности и обеспечивающая иммунологическую толерантность материнского организма в отношении плода [18-20], также создаст дополнительные условия для активации эндогенной вирусной инфекции, трансплацентарной передачи вируса плоду и различным осложнениям в течение беременности.
    Кроме того, неблагоприятные факторы (переохлаждение, стресс, интоксикации, сопутствующие острые заболевания, применение антимикотических препаратов, оперативные вмешательства) могуг нарушить равновесие между вирусом и защитным иммунологическим механизмом и спровоцировать активацию эндогенной вирусной инфекции с тяжелыми последствиями для матери и плода.
   Все указанные обстоятельства осложняют процесс подготовки к зачатию, акушерскую тактику ведения беременности в связи с возможностью возникновения таких осложнений, как угроза прерывания беременности, плацентарная недостаточность, гибель эмбриона и плода.
   При наличии в анамнезе матери самопроизвольных выкидышей, мертворождсиий и таких осложнений беременности, как угроза самопроизвольного выкидыша, был установлен высокий риск вертикальной передачи энтеровирусов, преимущественно вирусов Коксакн [1 Ц. Однако прямые доказательства участия различных вирусов (в частности, вирусов Коксаки) в этиологии привычного невынашивания в доступной литературе немногочисленны.
    Цель исследования - установить связь привычного невынашивания беременности с наличием у женщины персистентной формы энтеровирусной инфекции, а также разработать методы профилактики и тактику ведения пациенток с привычным невынашиванием до и во время беременности.

Материалы и методы исследования

    С целью подготовки к беременности было обследовано 120 женщин, обратившихся в научно-поликлиническое отделение Центра по поводу привычного невынашивания, при этом обследование проводилось по общепринятой в НЦ АГиП РАМН схеме: измерение базальной темперачуры в течение 3 менструальных циклов, бактериологический посев из цервикального канала, анализ крови на содержание гормонов по циклу (пролактин, кортизол, ЛГ, ФСГ, эстрадиол, тестостерон, прогестерон), анализ мочи на 17-КС, анализ крови на наличие аутоантител (ВА, анти-ХГЧ), гемостазиограмма, гистеросальпингография по показаниям, спермограмма мужа, генетическое консультирование. Ультразвуковая биометрия вне беременности включала измерение размеров матки и яичников, исследование эндометрия, при этом обращалось внимание на величину внутреннего зева, полости матки (длину, ширину) и структуру эндометрия, наличие внутриматочных синехий, аномалий развития матки.
    Исследование системы гемостаза включало определение концентрация фибриногена с помощью метода Рутберга, исследование тромбоэластограммы крови. Для оценки внутрисосудистого тромбообразования определяли наличие растворимых комплексов мономеров фибрина. Кроме того, проводилось определение количества и агрегации тромбоцитов в периферической крови.
    Исследование ферментного статуса, который характеризует активность окислительно-восстановительных реакций в организме, включало определение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и а-глицерофосфатдегидрогеназы (аГФДГ) лимфоцитов периферической крови количественным методом [21,22].
    Во время беременности для оценки внутрисердсчной гемодинамики плода с 15-16-й недели беременности производили допплероэхокардиографию. Для оценки состояния плода, диагностики гипоксии в антенатальном, при сроке беременности более 32 нед, и перинатальном периодах проводили непрямую (наружную) кардиотокографию.
    В результате проведенного обследования из 120 обратившихся женщин дальнейшее обследование и подготовка к беременности были проведены 51 женщине с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. Основным критерием отбора для включения в основную группу явилось наличие изменений в системе гемостаза по типу гиперкоагуляции и/или гиперагрегации тромбоцитов.
    Специальные методы исследования были применены для диагностики вирусных инфекций. Диагноз персистентной энтеровирусной инфекции ставили на основании повторных (с интервалом 3-12 мес) результатов вирусологического обследования путем идентификации в клетках осадка мочи антигенов энтеровирусов. Параллельно у обследуемых проводилась идентификация вирусов простого герпеса, цитомегалии, краснухи, кори, гриппа, респираторно-синцитиального методом непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ). Кроме того, учитывая интенсивность специфического свечения, количество клеток, содержащих вирусный антиген, определяли морфометрический показатель активности вирусной инфекции [22]. Вирусологическое обследование проводили женщинам с привычным невынашиванием при первичном обращении, а также в динамике лечения при подготовке к зачатию и повторно во время беременности.
    В анамнезе у женщин основной группы (51 пациентка) было 234 беременности, 183 из которых закончились самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами, 9 своевременными родами (3 ребенка были здоровы).
    Для наблюдения все пациентки были разделены на 3 группы. В 1-ю группу было включено 16 женщин, которым с целью подготовки к беременности был проведен курс эндоваскулярного лазерного облучения крови (ЭЛОК) по стандартной методике [23], во 2-ю группу - 10 женщин, получавших иммуноглобулин внутривенно до беременности. В качестве базисной все пациентки получали метаболическую терапию [24]. В 3-ю группу было включено 26 женщин, которым проводилась только метаболическая коррекция энергетического обмена до беременности.
    Во время беременности лечебные мероприятия у всех женщин различались лишь сроком назначения иммуноглобулина: пациентки 1-й группы получали иммуноглобулин с момента появления признаков угрожающего выкидыша, пациентки 2-й и 3-й групп с началом беременности, в связи с чем они были объединены в группу 2.
    Контрольную группу для вирусологического, цитохимического обследования составили 24 здоровые женщины - матери 2 и более детей, не имеющие самопроизвольных выкидышей в анамнезе.

Результаты обследования

     Диагноз персистентной (хронической) энтеровирусной инфекции был выставлен в результате комплексного обследования пациенток, обратившихся в НПО НЦ АГиП РАМН по поводу привычного невынашивания.
    При проведении анализа заболеваемости у пациенток с привычным невынашиванием хронические болезни, в том числе два и более заболевания, выявлены у 95,8% женщин, из них 3 - у 40%, а 4-у 15,8% женщин, в контрольной группе хронические болезни выявлены у 58,3% женщин, в том числе 2 лишь у 8,3% обследованных.
    Посезонный анализ связи самопроизвольных выкидышей с эпидемическим подъемом энтеровирусных, острых респираторных заболеваний и Гриппа не выявил увеличения количества прерывания беременности в осенне-зимний и летний периоды.
    Клинико-лабораторное обследование, направленное на выявление основных звеньев патогенеза невынашивания, позволило установить, что в привычном невынашивании существенная роль принадлежит аутоиммунным процессам, выявленным у 76,5% обследованных до беременности, эндокринопатиям, в том числе недостаточности лютеиновой фазы (31,4%), гиперандрогении (15,7%), что еще раз подтверждает, что привычное невынашивание - мультифакториальная патология [25].
    На основании вирусологического обследования до беременности у всех пациенток была выявлена смешанная вирусная инфекция: первое место по частоте обнаружения принадлежало энтеровирусам, в том числе Коксаки А (98,0%), Коксаки В (74,5%) и энтеро 68-71 (47,1%). Параллельное обследование пациенток на представительную группу других широкораспространенных вирусов позволило у большинства женщин обнаружить вирусы цитомегалии (60,8%), кори (60,8%), простого герпеса (56,9%), краснухи (43,1%) и гриппа С (43,1%) и др. При этом все вирусы встречались только в ассоциации с энтеровирусами. Таким образом, для всех женщин с привычным невынашиванием была характерна смешанная вирусная инфекция.
    При повторном вирусологическом обследовании, проведенном с интервалом от 3 до 12 мес, выявлена персистенция энтеровирусов у всех обследованных женщин.
    У всех женщин с привычным невынашиванием беременности были выявлены изменения ферментного статуса лимфоцитов периферической крови: снижение активности СДГ и a-ГФДГ, что характерно для хронической энтеровирусной инфекции [11,26].
    Подготовка к планируемой беременности проводилась на протяжении нескольких месяцев (как правило, от 3 до 6 мес) и состояла из ряда этапов. Учитывая наличие у женщин с привычным невынашиванием признаков гистотоксической гипоксии, связанной с персистенцией токсигенных вирусов (Коксаки А и В, кори, гриппа С), пациентки получали тера пию, направленную на коррекцию энергетического обмена, путем проведения курсов метаболической терапии на протяжении всего срока подготовки к беременности, проводившегося под цитохимическим контролем. Причем цитохимическое обследование и индивидуальные курсы метаболической терапии при подготовке к беременности супруги получали и отцы будущих детей.
    Анализ эффективности ЭЛОК при подготовке к беременности, который был проведен 16 женщинам, показал, что через 2-3 нед после проведения курса лазерной терапии у большинства женщин произошла нормализация параметров тромбоэластограммы, клеточного звена иммунитета, восстановился ферментный статус лимфоцитов периферической крови. В течение 3-4 нед после курса ЭЛОК отмечалось некоторое повышение активности вирусурии. По-видимому, такое действие лазерного облучения связано с активацией репродукции вируса в организме хозяина и его разрушающим действием на клеточные мембраны лимфоцитов и других форменных элементов и выбросом в кровь вирусов, содержащихся в этих клетках.
    С целью подготовки к беременности и профилактики инфекционных осложнений на ранних сроках беременности женщинам 2-й группы проводилась терапия иммуноглобулином. Было установлено, что применение иммуноглобулина с целью подготовки к беременности и профилактики инфекционных осложнений на ранних сроках беременности недостаточно эффективно: после иммуноглобулинотерапии отмечалось достоверное снижение экскреции вирусных антигенов, продолжающееся лишь 2-4 нед, не было положительных сдвигов в системе гемостаза и отсутствовали положительные сдвиги и в ферментном статусе лимфоцитов периферической крови. Учитывая крайне отягощенный анамнез женщин с привычным невынашиванием и связанное с этим снижение фертильности, применение иммуноглобулина целесообразнее проводить в ранние сроки беременности.
    Пациентки 3-й группы на протяжении 3-14 мес получали только метаболическую коррекцию энергетического обмена под динамическим цитохимическим наблюдением, антиагрегантную и антикоагулянтную терапию.
    Кроме указанного лечения, направленного на снижение активности эндогенной вирусной инфекции, параллельно женщинам всех основных групп проводили патогенетическую терапию по индивидуальным показаниям. При гипофункции яичников назначали циклическую гормональную, витаминотерапию, при снижении фертильности - стимуляцию овуляции клостильбегитом.
    При обнаружении патогенной флоры влагалища проводили антимикробную и противовоспалительную терапию с учетом чувствительности микрофлоры к антибиотикам, с последующим применением эубиотиков до нормализации микрофлоры влагалища.
    Кортикостероиды мы назначали при установлении факта беременности по данным качественных тестов на беременность и базальной температуре.
    Нормализация показателей гемостазиограммы, восстановление ферментного статуса лимфоцитов, снижение активности вирусной инфекции на фоне метаболической терапии служили показанием к разрешению беременности.
    В результате проведенной подготовительной терапии беременность наступила у 46 из 51 наблюдавшейся женщины.
    Несмотря на выявленные возможные причины невынашивания беременности, длительную подготовку к зачатию женщин основной группы, с проведением патогенетически обоснованной терапии с момента наступления беременности, основным осложнением течения гестации были возобновление патологических гемостазиологических нарушений и угроза прерывания. Подбор терапии в процессе беременности проводился строго индивидуально, с учетом основных звеньев патогенеза привычного невынашивания, возникающих осложнений и срока беременности.
    Основным принципом проводимой терапии являлось лечение угрожающих беременности осложнений, проведение ранней профилактики плацентарной недостаточности, а также лечебно-профилактических мероприятий для предупреждения активации вирусной инфекции.
    С наступлением беременности тактика ведения пациенток различалась сроками назначения первого курса терапии иммуноглобулином. В связи с этим пациентки 2-й и 3-й основных групп были объединены в одну 2-ю группу. Пациенткам 1-й группы, прошедшим курс ЭЛОК перед беременностью, лечение иммуноглобулином проводили при появлении признаков угрозы прерывания. Пациентки 2-й (объединенной) группы получали иммуноглобулип с момента установления факта беременности по данным базальной температуры и качественного теста на беременность, на основании обнаружения р-субъединицы ХГ в моче. Для лечения применяли высокоочищенный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 25 мл, что соответствует 1250 мг иммуноглобулина G, 3 раза через 1-2 дня. За 20 -30 мин до введения иммуноглобулина назначался прием антигистаминных препаратов. Зарубежные авторы, применяющие иммуиоглобулин при лечении женщин с привычным невынашиванием во время беременности, назначают более высокие дозы препарата от 400 мг/кг 3 курса (L. Can-eras, 1988) до 2000 мг/кг ежемесячно (J. Arnout и соавт., 1994). Однако благоприятный исход беременности при назначении высоких доз иммуноглобулина колеблется от 62% (С. Coulam,1995) до 82,4 % (A. Perino и соавт, 1993). Назначение иммуноглобулина в комплексе с другими мероприятиями позволяет добиться благоприятного исхода беременности в 84-87% случаев.
    Необходимо отметить, что во время беременности у всех женщин были обнаружены аутоаититела (ВА и/или аитиХГЧ) в крови вне зависимости от их наличия до беременности и все пациентки получали иммуносупрессивную терапию.
   Женщины с анти-ХГЧ антителами получали 2,5-15 мг преднизола со 2-3-го дня подъема ректальной температуры в фертильном цикле. Пациентки с антифосфолипидным синдромом получали преднизол с первых недель беременности также в индивидуально подобранной дозировке.
    Строгий контроль (1 раз в 2 нед) за показателями тромбоэластограммы позволил вовремя проводить антикоагулянтную (гепарин) и антиагрегантную (реополиглюкин, курантил, аспирин) терапию и способствовал профилактике плацентарной недостаточности.
    С целью выявления активности вирусной инфекции, особенностей ферментного статуса лимфоцитов у беременных с привычным невынашиванием проводилось динамическое вирусологическое, цитохимическое обследование.
    При анализе результатов вирусологического обследования выявлено достоверное повышение активности эндогенной вирусной инфекции у всех беременных с привычным невынашиванием в анамнезе. Отмеченное на этом фоне нарушение показателей ферментного статуса лимфоцитов периферической крови (СДГ, a-ГФДГ) свидетельствовало о гистотоксической гипоксии, индуцируемой вирусами.
    С целью профилактики активации вирусной инфекции, ранней профилактики плацентарной недостаточности всем женщинам во время беременности назначали индивидуально подобранные на основании цитохимического анализа курсы метаболической терапии. Выявленная в течение беременности гистотоксическая гипоксия, по результатам цитохимического анализа, служила показанием к назначению иммуноглобулинотерапии.
    Кроме специфической терапии, пациентки получали спазмолитики (Спазмол), общеукрепляющую терапию, соблюдали лечебно-охранительный режим. При явлениях угрожающего самопроизвольного выкидыша, хирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности и в сроки 37-38 нед также проводилось лечение внутривенным введением нормального человеческого иммуноглобулиназа.
   Применение иммуноглобулина сопровождалось достоверным снижением активности вирусной инфекции на протяжении 2-4 нед.
    Анализ течения, исходов беременности и родов показал, что в 1 -и группе беременность завершилась благополучно у 86,7% пациенток, а во 2-й группе - у 87%.
   Родилось 39 жизнеспособных детей, и 1 ребенок из 1-й группы умер на третьи сутки жизни. У 22 (55%) детей, рожденных женщинами с невынашиванием беременности, были выявлены признаки хронической внутриутробной вирусной инфекции: внутриутробная пневмония (у 4,9%), генатомегалия и гепатоспленомегалия (у 19,5%)- по данным УЗИ, синдром гипервозбудимости (у 24,4%), врожденный порок сердца (у 4,9%); 3 беременности закончились самопроизвольными выкидышами.
    Внутриутробная вирусная инфекция, выявленная у новорожденных от матерей с привычным невынашиванием в анамнезе, была подтверждена при вирусологическом обследовании у всех обследованных детей (обследование проводилось на 1-е- 3-е сутки жизни ребенка).
    Таким образом, комплексное многократное обследование женщин с привычным невынашиванием вне и во время беременности позволило установить этиологическую связь привычного невынашивания с хронической формой вирусной, в том числе энтеровирусной (преимущественно Коксаки А и В) инфекцией. Активация эндогенной энтеровирусной инфекции во время беременности и внутриутробная инфекция плода, по-видимому, являются одними из ведущих этиологических факторов нарушений, которые могут привести к неблагоприятному исходу беременности.
    Литература:

1.ЛозовскаяЛ.С.Коноплева Т.Н.Ледина, АВ., Зубкова И.В.//Акуш. и гин. 1996; 4:18-21.
    2. Overall J.C.,Gasgov A.//J.Pediatr 1970; 77(2): 315-33.
    3. Когут Е.П. Лозовская Л.С, Жердева АИ. и др.//Вопр. вир. 1981; 4:446 - 52.
    4.Коноплёва ТН.//Дисс.. канд.мед. наук. М.. 1991.
   5. Лозовская Л.С., Соболева ВД..Дуб Н.В. и др //Вопр.вир. 1983; 28(6): 698-701.
   6. Лозовская Л.С., Соболева ВД., Попова ПА., Надеждина Е.А//Вестн. АМН СССР. 1978:7:58-67.
   7. Лозовская Л.С, Соломатина ИИ, Руденко ЛМ. и др.//Вопр.охрмат. 1987:5:45-9.
    8.Руденко Л.М.//Дисс-. канд.мед. наук. Томск, 1987.
    9.Burch GE., De Pasquale NP.//JAMA 1965; 192: 701-4.
    10.Burch GЈ.,HarbJ.,Hiramoto Y.//HamPathol 1975; 1: 120-5.
    11. Лозовская Л.С., Зубкова ИВ., Хелленов ЭА. и др//Вопр.вир. 1993; 38(5-6): 218-22.
    12.КидралиеваА.С.//Автореф дисс-канд.мед. наук.М. 1994; 31.
    13. Lubbe WF. Lupus anticoagulant and pregnancy.//AmJ Ob/Gyn 1985; 15 (3): 32 2-7.
    14. TulppalaM., Palosuo T.,Ramsay T. Et al.//HumRep 1993; 8(5): 764-70.
    15. Семенов Б.Ф.,Гаврилов ВИ.//ЖМЭИ 1974; 1: 12-8.
    16. Семенов Б.Ф. Каулен Д.Р., Бачандин ИГ. Клеточные и молекулярные основы противовирусного иммунитета.//М.-М. 1982; 239.
    17. Насонов ЕЛ.//Клин.мед. 1990; 68(7): 3-8.
    18.ГoвaллoBA. Иммунология и репродукция //M, 1987:304.
    19. Петров РВ., Сотникова НЮ, Бабакова ЛИ. и др.//Акуш..и гин.1986:12:9-10.
    20. Ройт А Основы иммунологии //Пер. с анг.М, 1991:328.
    21. Нарциссов РЛ .//Архив анат. гистол., эмбриол. 1969; Вып.5: 85-91.
    22. Прогнозирование и дифференциальная этиологическая диагностика врожденных вирусных инфекций.Методические рекомендации. ЛозовскаяЛ.С., Шшценко ВМ., Хелленов ЭА. и др. М., 1992; 25.
   23. Сидельникова В.М., Абубакирова А.М., Ледина AB,Xлыcтoвa Т.Г..//Ceминар: "Гравитационная хирургия крови в акушерстве, гинекологии и клиническоймедицине". Тез. докл.М, 15-19 января 1996:58-9.
   24. Шиценко ВМ.//Автор. дисс. д-ра мед. наук. М, 1988; 43.
   25. Сидельникова ВМ. Невынашиванние беременности //М.-М. 1986; 237.
   26. Богач ВВ., Брауде НА, Катосова РЛ и др.//Бюлл. эксп. биол. 1986; 1:18-20.
   27. Carreras L.O.,Peres CM., Vega H.K., Casavilla F.//Lancet 1988:2:393-4.
   28. Coulam CB, Krusa L., Stern J., Bustillo M.//AmJ Rep im. 1995; 35(6): 333-7.
   29. PerinoA., Магсеnо К, Bavetta К. et al.//ItJ Gyn Ob 1993; 5(4): 119-24.