Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Фенитоин

Существуют разноречивые данные по всасыванию фенитоина при оральном применении. При введении новорожденным фенитоина в/в в дозе 5 мг/кг.сут в крови поддерживается концентрация 26 мг/л. Наилучшее всасывание наблюдается при приеме суспензии, когда сывороточная концентрация фенитоина равна 11 мг/л у младенцев в возрасте до 8 сут,если давать препарат через рот в дозе 8 мг/кг.сут. Так, в фекалиях новорожденных обнаруживается менее 3% орально принятой дозы фенитоина или в виде неизмененного лекарства, или в виде его метаболитов. Кроме того, подобный механизм и степень экскреции характерны и для внутривенного применения фенитоина. Эта модель экскреции аналогична той, которую описывают у взрослых. Таким образом, степень абсорбции фенитоина при пероральном применении зависит от лекарственной формы, почти полное всасывание отмечается при применении суспензии фенитоина.

Фенитоин связывается с белком на 74-90% у новорожденных (у взрослых на 90%). Фракция свободного фенитоина в сыворотке может быть в пределах необходимого терапевтического уровня, в то время как общая концентрация фенитоина в сыворотке, которая обычно определяется лабораторными методами, может быть расценена как субтерапевтическая.

Фенитоин распределяется быстро и интенсивно. Средний объем распределения фенитоина у новорожденных составляет 0,73-1,2 л/кг по сравнению с 0,6 л/кг у взрослых. Повышение объема распределения у младенцев связано как с пониженным связыванием с белками, так и с увеличенным содержанием общей воды в организме. Фенитоин быстро проникает в головной мозг, причем создает там концентрации в 1,3 раза превышающие концентрации в плазме.

Фенитоин у новорожденных подвергается метаболизму по монооксигеназному пути печеночным цитохромом Р-450 в ограниченном объеме. Основной метаболит, обнаруживаемый в моче взрослых и новорожденных, 3-р-гидроксифенитоин. Более чем 90-95% этого неактивного метаболита экскретируется с мочой в виде конъюгатов с глюкуронидами.

Клиренс фенитоина повышен у детей от 2 нед до 1 года по сравнению с детьми моложе 2 нед и старше 1 года, это требует назначения более высоких доз в данной возрастной группе для поддержания эквивалентной сывороточной концентрации. Т1/2 фенитоина очень широко варьирует у новорожденных и младенцев. Описано значение периода полужизни, равного 104±17 ч у новорожденных моложе 1 нед при постоянной сывороточной концентрации, равной 26 мг/л. Существуют значительные различия клиренса у этой возрастной группы, так Т1/2 фенитоина у младенцев 1-й недели колебался от 6 до 140 ч, у младенцев в возрасте от 9 до 21 дня он колебался от 5 до 80 ч и от 2 до 20 ч у младенцев 21-36 дней жизни.

Существенные изменения, которые претерпевает клиренс фенитоина по мере роста ребенка в сочетании с резкими индивидуальными колебаниями Т1/2 и клиренса, создают трудности в дозировании.

Нагрузочная внутривенная доза 15 мг/кг у новорожденных вводится медленно в течении 20-30 мин, что создает максимальную концентрацию в крови, равную 12-20 мг/л. Поддерживающая доза у младенцев младше 1 недели вводится через 24 ч и составляет 4-8 мг/кг.сут с интервалом между введениями 12-24 ч. Более старшим детям необходимо вводить значительно большие дозы с меньшим интервалом между введениями, приблизительно 8-12 мг/кг каждые 8-12 ч. Изменения в дозе или интервалах между введениями должны основываться на мониторировании сывороточной концентрации.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Фенитоин

Существуют разноречивые данные по всасыванию фенитоина при оральном применении. При введении новорожденным фенитоина в/в в дозе 5 мг/кг.сут в крови поддерживается концентрация 26 мг/л. Наилучшее всасывание наблюдается при приеме суспензии, когда сывороточная концентрация фенитоина равна 11 мг/л у младенцев в возрасте до 8 сут,если давать препарат через рот в дозе 8 мг/кг.сут. Так, в фекалиях новорожденных обнаруживается менее 3% орально принятой дозы фенитоина или в виде неизмененного лекарства, или в виде его метаболитов. Кроме того, подобный механизм и степень экскреции характерны и для внутривенного применения фенитоина. Эта модель экскреции аналогична той, которую описывают у взрослых. Таким образом, степень абсорбции фенитоина при пероральном применении зависит от лекарственной формы, почти полное всасывание отмечается при применении суспензии фенитоина.

Фенитоин связывается с белком на 74-90% у новорожденных (у взрослых на 90%). Фракция свободного фенитоина в сыворотке может быть в пределах необходимого терапевтического уровня, в то время как общая концентрация фенитоина в сыворотке, которая обычно определяется лабораторными методами, может быть расценена как субтерапевтическая.

Фенитоин распределяется быстро и интенсивно. Средний объем распределения фенитоина у новорожденных составляет 0,73-1,2 л/кг по сравнению с 0,6 л/кг у взрослых. Повышение объема распределения у младенцев связано как с пониженным связыванием с белками, так и с увеличенным содержанием общей воды в организме. Фенитоин быстро проникает в головной мозг, причем создает там концентрации в 1,3 раза превышающие концентрации в плазме.

Фенитоин у новорожденных подвергается метаболизму по монооксигеназному пути печеночным цитохромом Р-450 в ограниченном объеме. Основной метаболит, обнаруживаемый в моче взрослых и новорожденных, 3-р-гидроксифенитоин. Более чем 90-95% этого неактивного метаболита экскретируется с мочой в виде конъюгатов с глюкуронидами.

Клиренс фенитоина повышен у детей от 2 нед до 1 года по сравнению с детьми моложе 2 нед и старше 1 года, это требует назначения более высоких доз в данной возрастной группе для поддержания эквивалентной сывороточной концентрации. Т1/2 фенитоина очень широко варьирует у новорожденных и младенцев. Описано значение периода полужизни, равного 104±17 ч у новорожденных моложе 1 нед при постоянной сывороточной концентрации, равной 26 мг/л. Существуют значительные различия клиренса у этой возрастной группы, так Т1/2 фенитоина у младенцев 1-й недели колебался от 6 до 140 ч, у младенцев в возрасте от 9 до 21 дня он колебался от 5 до 80 ч и от 2 до 20 ч у младенцев 21-36 дней жизни.

Существенные изменения, которые претерпевает клиренс фенитоина по мере роста ребенка в сочетании с резкими индивидуальными колебаниями Т1/2 и клиренса, создают трудности в дозировании.

Нагрузочная внутривенная доза 15 мг/кг у новорожденных вводится медленно в течении 20-30 мин, что создает максимальную концентрацию в крови, равную 12-20 мг/л. Поддерживающая доза у младенцев младше 1 недели вводится через 24 ч и составляет 4-8 мг/кг.сут с интервалом между введениями 12-24 ч. Более старшим детям необходимо вводить значительно большие дозы с меньшим интервалом между введениями, приблизительно 8-12 мг/кг каждые 8-12 ч. Изменения в дозе или интервалах между введениями должны основываться на мониторировании сывороточной концентрации.