Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Фармакокинетика лекарственных препаратов отдельных групп

Сердечные гликозиды. Дигоксин широко используется для лечения аритмий у детей. Всасывание, метаболизм и связывание его с белком у новорожденных мало отличаются от таковых у взрослых. В жидкой форме дигоксин всасывается на 72%, что эквивалентно внутривенному введению. Скорость, но не степень всасывания дигоксина зависит от присутствия пищи в желудочно-кишечном тракте. Инактивация дигоксина и образование его метаболитов, вероятно, начинается под действием кишечной флоры, угнетение которой может повысить биодоступность дигоксина. В кале некоторых новорожденных после 1 нед жизни выявляли высокое содержание бактерий, метаболизирующих дигоксин. Однако редуцированные метаболиты дигоксина не обнаруживали в моче детей в возрасте до 8 мес. Эти данные заставляют предполагать, что кишечник новорожденных, начиная с первых дней жизни, заселяется бактериями, способными метаболизировать дигоксин. Процесс биотрансформации препаратов идет медленно, поэтому у новорожденных, получающих антибактериальную терапию, биодоступность дигоксина не изменяется.

Объем распределения дигоксина зависит от возраста. У новорожденных с низкой массой тела при рождении он колеблется от 4,3 до 5,7 л/ кг. У доношенных новорожденных объем распределения приблизительно вдвое больше — 7,5-9,7 л/кг. Больший объем распределения у доношенных новорожденных, вероятно, обусловлен большим объемом тканей, связывающих дигоксин. Обнаружена значительно более высокая концентрация дигоксина в сердечной и скелетной мускулатуре у новорожденных по сравнению с таковой у детей старшего возраста и взрослых. При посмертном исследовании отмечена значительно более высокая концентрация дигоксина в миокарде, печени и желудочно-кишечном тракте у новорожденных по сравнению с таковой у детей старшего возраста. Больший процент содержания жидкости в организме новорожденных оказывает менее выраженное влияние на увеличение объема распределения дигоксина.

Дигоксин быстро распределяется в тканях. Период его полураспределения колеблется от 20 до 60 мин, а полное распределение достигается через 4-6 ч после приема препарата. Препарат связывается альбумином примерно на 20%, причем в одинаковой степени у детей и взрослых.

Преобладающий путь выведения дигоксина у новорожденных — клубочковая фильтрация. У детей клиренс дигоксина может оказаться более высоким, чем у взрослых. Объяснить это можно значительным повышением почечного клиренса в возрасте от 3 до 4 мес. Предполагают, что в распределении дигоксина большую роль играет внепочечный путь выведения, однако в педиатрии нет данных для подтверждения этого предположения. Период полувыведения дигоксина у недоношенных новорожденных составляет примерно 57 ч (колебания от 38 до 88 ч), а у доношенных — 37 ч (колебания от 17 до 52 ч). В сыворотке новорожденных детей, не получавших сердечные гликозиды, как и их матери, обнаруживали дигоксиноподобные иммунореактивные вещества, наличие которых затрудняло определение концентрации дигоксина. Такие вещества выявляют также у больных с почечной недостаточностью, артериальной гипертонией, у беременных женщин. Возможное наличие дигоксиноподобных веществ в крови новорожденного заставляет искать новые более специфичные методы определения концентрации дигоксина, так как результаты обычного метода могут оказаться завышенными.

Передозировка сердечных гликозидов у новорожденных проявляется нарушениями ритма и изменениями на ЭКГ, которые включают предсердно-желудочковую блокаду, брадикардию.

Дигоксин может взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Спиронолактон снижает почечный клиренс и объем распределения дигоксина у взрослых больных, что может привести к интоксикации дигоксином при применении его в обычных дозах. Однако у детей не выявлено клинически значимого взаимодействия спиронолактона с дигоксином. Хинидин также снижает почечный клиренс и объем распределения дигоксина. Отмечено двукратное повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови у детей, получавших его в сочетании с хинидином. При применении двух препаратов следует снижать дозу дигоксина на 50% и регулярно определять его концентрацию в крови.

Индометацин обычно используется у новорожденных для консервативного закрытия артериального протока. Этот препарат вызывает повышение концентрации дигоксина в крови на 50% у недоношенных новорожденных. Следовательно, дозу дигоксина необходимо уменьшить вдвое у таких пациентов.

В табл. 8.4 приведены ориентировочные дозы дигоксина у новорожденных.

Метилксантины. Теофиллин у новорожденных используется в основном для лечения апноэ, так как при метилировании препарата образуется кофеин. При приеме натощак теофиллин быстро всасывается и через 2 ч достигает максимальной концентрации в крови. Прием пищи уменьшает скорость всасывания, но не влияет на степень его. Максимальная концентрация теофиллина в крови у недоношенных новорожденных при приеме его натощак создается через 1.7 ч, а при приеме после еды — через 4,7 ч, однако клиническая эффективность в обоих случаях одинаковая. Этот факт имеет значение для определения времени забора крови при терапевтическом мониторинге теофиллина, применяемого внутрь.

Средний объем распределения теофиллина у детей равен 0,45 л/кг; у недоношенных новорожденных он выше — 0,69 л/кг, что объясняется повышенным содержанием внеклеточной жидкости и пониженным связыванием с белком.

Около половины теофиллина у недоношенных новорожденных выводится с мочой в неизменном виде (у взрослых — лишь 10%). Почечный клиренс свободного теофиллина зависит от клубочковой фильтрации, поэтому при подборе дозы необходимо учитывать функцию почек.

Период полувыведения и общий клиренс теофиллина у новорожденных составляют 19,9-35,5 и 17,6-39 мл/кг.ч соответственно; у детей в возрасте от 1 до 4 лет-3,4 ч и 100 мл/кг.ч. У недоношенных новорожденных фармакокинетика теофиллина не зависит от дозы, в то время как такая зависимость проявляется у доношенных новорожденных в возрасте до 1 месяца.

Теофиллин оказывает действие на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, обмен веществ. Препарат вызывает сонливость, возбуждение, тремор, гиперрефлексию, эпилептиформные припадки. Последние обычно не наблюдаются, если сывороточная концентрация теофиллина не превышает 15-20 мг/л. Побочные реакции теофиллина у новорожденных включают также синусовую тахикардию, пароксизмальную наджелудочковую тахикардию, рвоту, некротический энтероколит, повышение уровня глюкозы.

Кофеин. Широко используется для лечения апноэ у недоношенных новорожденных. При приеме через рот цитрат кофеина (содержит 50% кофеина) полностью всасывается, пик сывороточной концентрации отмечается через 0,5-2 ч. Объем распределения кофеина у недоношенных новорожденных равен 0,78 л/кг (от 0,47 до 1,01 л/кг).

У взрослых кофеин деметилируется в 1,7-диметилксантин и 1,3-диметилксантин (теофиллин); менее 2% его выводится почками в неизмененном виде. У недоношенных новорожденных кофеин превращается в теофиллин, при этом сывороточная концентрация теофиллина достигает 10-15% от концентрации кофеина. Однако около 85% введенного препарата может выводиться с мочой в неизмененном виде.

Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных составляет 65-103 ч. Клиренс кофеина — 8,9 мл/кг/ч.

Переносимость кофеина у большинства недоношенных новорожденных хорошая. Побочные реакции обычно не встречаются при концентрации его в крови ниже 50 мг/л. Симптомы интоксикации включают возбуждение, тахипноэ, тремор конечностей, опистотонус, тоникоклонические судороги, непроизвольные движения челюстей и губ. При повышении сывороточной концентрации более 100 мг/л развиваются тахикардия и небольшая глюкозурия. При быстром внутривенном введении кофеин вызывает снижение АД, поэтому его следует вводить медленно — в течение 15-20 мин.

Считают, что кофеин предотвращает апноэ у недоношенных новорожденных при сывороточной концентрации 5-20 мг/л.

Ежедневная поддерживающая доза кофеина 2,5 мг/кг внутривенно или внутрь позволяет поддерживать концентрацию препарата на требуемом уровне (табл. 8.5).

Индометацин. Индометацин применяется преимущественно для фармакологического закрытия открытого артериального протока. Это действие связано со способностью индометацина подавлять циклооксигеназный путь и воздействовать на синтез простагландинов.

При применении через рот индометацин всасывается в небольшом количестве и его действие непредсказуемо; объем всасывания колеблется от 10 до 20% у новорожденных, получавших индометацин как перорально, так и внутривенно. Однако эти различия могут быть обусловлены нестабильностью индометацина во многих растворах. Так, например, наблюдается возрастание всасывания индометацина при растворении его в фосфатном буфере. В дополнение к низкой степени абсорбции индометацина при пероральном его применении отмечается также низкая скорость всасывания: пик концентрации достигается через 4 ч после приема препарата.

Индометацин у новорожденных связывается с белками на 98%. В терапевтических дозах индометацин не вытесняет билирубин из точек связывания с белком.

Объем распределения для индометацина колеблется от 0,262 до 0,35 л/кг у недоношенных младенцев. Такой диапазон объема распределения не может быть объяснен различным состоянием гидратации.

К сожалению, данные о путях метаболизма и элиминации индометацина у новорожденных отсутствуют.У взрослых индометацин подвергается О-деметилированию и N-деацетилированию до неактивных метаболитов. Приблизительно 60% дозы у взрослого экскретируется с мочой в виде свободных метаболитов или конъюгированными с глюкуронидами, и 40 дозы элиминируется путем билиарной экскреции как продукты печеночной биотрансформации. Только небольшой процент дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде. Незрелость этого метаболического пути у новорожденных является причиной низкого клиренса индометацина, обнаруживаемого у новорожденных по сравнению со взрослыми. Исходя из этого положения, Т1/2 у новорожденных со значительным повреждением печени увеличивается.

Имеется ограниченное количество данных по клиренсу индометацина у младенцев. Приводятся цифры от 5 до 25 мл/кг.ч. Период полувыведения (Т1/2) также широко варьирует, большинство исследователей приводят цифры 15-30 ч. Прямой взаимосвязи между периодом полувыведения, клиренсом и гестационным возрастом не прослеживается.

Эффективность использования индометацина для закрытия артериального протока была продемонстрирована в различных клиниках. По свободным наблюдениям, из 149 младенцев, которым вводился индометацин, у 79% проток закрылся через 48 ч по сравнению с 28% (из 270 младенцев), у которых закрытие протока произошло на фоне традиционной терапии. У 26% всех леченных младенцев произошло повторное открытие протока, однако только у 8% леченных детей потребовалось оперативное вмешательство. В контрольной группе (только традиционная терапия) 65% младенцев были прооперированы по сравнению с 21% в группе леченных индометацином (у 13% индометацин оказался первоначально неэффективен и у 8% произошло повторное открытие артериального протока).

Эффективность лечения индометацином не зависела ни от массы при рождении, ни от гестационного возраста. Однако она была значительно выше, если лечение начиналось после 5-го дня жизни. Авторы не обнаружили различия сывороточной концентрации индометацина у младенцев с закрывшимся артериальным протоком и у младенцев, у которых лечение индометацином оказалось неэффективным.

Описывают зависимость эффективности терапии индометацином от его концентрации в сыворотке крови. Обнаружена взаимозависимость между закрытием протока и площадью кривой концентрации индометацина и независимость от максимальной концентрации последнего в сыворотке крови.

Неясна эффективность применения индометацина в профилактических целях у младенцев с массой при рождении 700 и 1300 г. Применение индометацина привело к существенному снижению частоты развития массивного шунтирования, требующего хирургической коррекции порока. У детей, не получавших препарат, только у 21% в дальнейшем потребовалось оперативное лечение вследствие развития массивного шунтирования. Это обстоятельство не позволяет на настоящий момент рекомендовать индометацин в профилактических целях.

Побочные реакции. Осложнения на введение индометацина у новорожденных включают патологию почек и желудочно-кишечного тракта (перфорации кишечника и, возможно, некротический язвенный энтероколит) и кровотечение в результате дисфункции тромбоцитов. На настоящий момент представляется вероятным, что между развитием побочных реакций на индометацин и его концентрацией в сыворотке нет взаимосвязи. Возможно, применение индометацина приводит к учащению случаев развития ретинопатий у недоношенных новорожденных. Описано снижение диуреза более чем на 50% у младенцев массой менее 1500 г, которые лечились индометацином, и отмечено повышение уровня сывороточного креатина более чем 15 мг/л. Выявлено снижение диуреза на 56%, клубочковой фильтрации на 27% и клиренса воды на 66%. Фракционная экскреция натрия также снижалась, однако за счет нарушения клиренса свободной воды концентрация натрия и осмомолярность снижались значительно. Все значения, включая уровень клубочковой фильтрации и концентрацию натрия, возвращаются к норме через 1-2 нед после отмены индометацина.

Большинство исследователей описывают побочное действие индометацина на желудочно-кишечный тракт при энтеральном приеме. Однако вычленить случаи действительно побочного действия достаточно трудно, так как описываемые тяжелые состояния могут быть сопутствующими, например, некротический энтероколит.

Пока неясна действительная частота кровотечений у детей, получавших индометацин.

Ниже приведены ориентировочные дозы индометацина в зависимости от постнатального возраста младенцев, которые нередко требуют коррекции.

Есть рекомендации, что если закрытие протока не произошло после приема дозы, дополнительная доза может вводиться каждые 12 ч. При закрытии артериального протока и в последующем его открытии более чем через 48 ч после начала лечения может быть проведен повторный курс индометацина. Если зияние протока сохраняется после 48 ч, пациент не реагирует на повторный курс индометацина, показано хирургическое лигирование протока.

Фенитоин. Существуют разноречивые данные по всасыванию фенитоина при оральном применении. При введении новорожденным фенитоина в/в в дозе 5 мг/кг.сут в крови поддерживается концентрация 26 мг/л. Наилучшее всасывание наблюдается при приеме суспензии, когда сывороточная концентрация фенитоина равна 11 мг/л у младенцев в возрасте до 8 сут,если давать препарат через рот в дозе 8 мг/кг.сут. Так, в фекалиях новорожденных обнаруживается менее 3% орально принятой дозы фенитоина или в виде неизмененного лекарства, или в виде его метаболитов. Кроме того, подобный механизм и степень экскреции характерны и для внутривенного применения фенитоина. Эта модель экскреции аналогична той, которую описывают у взрослых. Таким образом, степень абсорбции фенитоина при пероральном применении зависит от лекарственной формы, почти полное всасывание отмечается при применении суспензии фенитоина.

Фенитоин связывается с белком на 74-90% у новорожденных (у взрослых на 90%). Фракция свободного фенитоина в сыворотке может быть в пределах необходимого терапевтического уровня, в то время как общая концентрация фенитоина в сыворотке, которая обычно определяется лабораторными методами, может быть расценена как субтерапевтическая.

Фенитоин распределяется быстро и интенсивно. Средний объем распределения фенитоина у новорожденных составляет 0,73-1,2 л/кг по сравнению с 0,6 л/кг у взрослых. Повышение объема распределения у младенцев связано как с пониженным связыванием с белками, так и с увеличенным содержанием общей воды в организме. Фенитоин быстро проникает в головной мозг, причем создает там концентрации в 1,3 раза превышающие концентрации в плазме.

Фенитоин у новорожденных подвергается метаболизму по монооксигеназному пути печеночным цитохромом Р-450 в ограниченном объеме. Основной метаболит, обнаруживаемый в моче взрослых и новорожденных, 3-р-гидроксифенитоин. Более чем 90-95% этого неактивного метаболита экскретируется с мочой в виде конъюгатов с глюкуронидами.

Клиренс фенитоина повышен у детей от 2 нед до 1 года по сравнению с детьми моложе 2 нед и старше 1 года, это требует назначения более высоких доз в данной возрастной группе для поддержания эквивалентной сывороточной концентрации. Т1/2 фенитоина очень широко варьирует у новорожденных и младенцев. Описано значение периода полужизни, равного 104±17 ч у новорожденных моложе 1 нед при постоянной сывороточной концентрации, равной 26 мг/л. Существуют значительные различия клиренса у этой возрастной группы, так Т1/2 фенитоина у младенцев 1-й недели колебался от 6 до 140 ч, у младенцев в возрасте от 9 до 21 дня он колебался от 5 до 80 ч и от 2 до 20 ч у младенцев 21-36 дней жизни.

Существенные изменения, которые претерпевает клиренс фенитоина по мере роста ребенка в сочетании с резкими индивидуальными колебаниями Т1/2 и клиренса, создают трудности в дозировании.

Нагрузочная внутривенная доза 15 мг/кг у новорожденных вводится медленно в течении 20-30 мин, что создает максимальную концентрацию в крови, равную 12-20 мг/л. Поддерживающая доза у младенцев младше 1 недели вводится через 24 ч и составляет 4-8 мг/кг.сут с интервалом между введениями 12-24 ч. Более старшим детям необходимо вводить значительно большие дозы с меньшим интервалом между введениями, приблизительно 8-12 мг/кг каждые 8-12 ч. Изменения в дозе или интервалах между введениями должны основываться на мониторировании сывороточной концентрации.

Фенобарбитал. Фенобарбитал, принимаемый перорально, абсорбируется в тонкой кишке. Хотя исследования по биодоступности не проводились у новорожденных, относительно понятен процесс абсорбации. Присутствие пищи удлиняет время всасывания, но не влияет на степень последнего.

Распределяется фенобарбитал у детей быстро и в большом объеме, что обусловлено скорее всего его липофильными свойствами. Описанный объем распределения составляет 0,6-1,2 л/кг, большинство авторов приводят 0,9-1,0 л/кг. Корреляции между гестационным возрастом и объемом распределения нет. Объем распределения, установившийся у младенцев к 4 мес, существенно не отличается от такового у новорожденных, но объем распределения с 4 до 12 мес составляет 0,57 л/кг, в то время как у детей старше 12 мес — 0,67 л/кг (0,6-0,75 л/кг у взрослых).

Период полураспределения фенобарбитала у младенцев составляет приблизительно 1,3 ч после внутривенного введения. Концентрация в тканях мозга находится в линейной зависимости от концентрации в сыворотке: соотношение концентраций фенобарбитала в мозгу и плазме равно 0,71±0,21, что примерно одинаково и у младенцев, и у взрослых. Соотношение несколько повышается с повышением гестационного возраста, но здесь возможны варианты. Описаны одинаковые концентрации фенобарбитала в сером и белом веществе мозга.

У младенцев в возрасте от 1 до 8 дней фенобарбитал связывается с белком на 10-30% (у взрослых — на 45-50%). Как результат в мозгу новорожденного оказываются более высокие концентрации свободного фенобарбитала по сравнению с мозгом взрослого. Соотношение концентраций общего фенобарбитала в тканях мозга и в плазме крови равно 0,67±0,2, тогда как соотношение концентраций свободной фракции фенобарбитала в тех же средах равно 0,82±0,002, это показывает, что основная масса свободного фенобарбитала у младенцев проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фенобарбитал гидроксилируется микросомальной системой Р-450 до неактивного метаболита p-гидроксифенобарбитала. У новорожденных и взрослых 16-17% дозы экскретируется в неизмененном виде и 9-10% в виде p-гидроксиметаболита. Однако существенные различия все же имеются. Так, у взрослых с мочой экскретировалось 15% конъюгированного с глюкуронидами метаболита, а у новорожденных отмечается недостаточная способность к гидроксилированию фенобарбитала. Экскреция с мочой неизмененного фенобарбитала зависит от pH и может повышаться в щелочной моче, экскретируемой новорожденными.

У недоношенных новорожденных значение клиренса фенобарбитала и его периода полувыведения равно соответственно 4,7 мл/кг.ч и 141 ч. Эти параметры не зависят от гестационного возраста. Отмечена обратная зависимость T1/2 от постнатального возраста. T1/2 равен 115 ч у детей в возрасте 1 нед и 67 ч у младенцев в возрасте 4 нед. Это соответствует данным Heimann, Gladtre (1977), которые приводят значение 188 ч у новорожденных по сравнению с 63 и 68 ч у 2-3-месячных младенцев и младенцев старше 12 мес.

У новорожденных с асфиксией период полувыведения может быть удлинен до 148±55 ч.

Сывороточная концентрация фенобарбитала, эффективная для лечения приступа, колеблется в пределах 15-40 мг/л. Обычно сывороточная концентрация 12-30 мг/л достаточна для предотвращения приступа. Так как токсическое действие фенобарбитала редко проявляется при сывороточной концентрации ниже 30 мг/л, вполне резонно поддерживать сывороточную концентрацию на уровне 15-30 мг/л. Однако, если дозы не позволяют достичь эффекта, перед тем как сменить препарат или ввести дополнительные антиконвульсанты, необходимо дать такую дозу фенобарбитала, которая создает сывороточную концентрацию выше 30 мг/л. Эти рекомендации основываются на том, что высокие концентрации фенобарбитала могут давать хороший терапевтический эффект, не вызывая токсических явлений. Такой вариант возможен, если имеется постоянный мониторный контроль за сывороточной концентрацией, так как дозы, создающие сывороточные концентрации свыше 40 мг/л, могут вызывать глубокую летаргию. Нагрузочная доза 20 мг/кг безопасна для новорожденных. Учитывая объем распределения, равный примерно 1 л/кг, пик сывороточной концентрации после распределения достигает 20 мг/л. Так как аккумуляция фенобарбитала может наблюдаться в течение первой недели жизни при поддерживающей дозе 5 мг/кг.сут, но никогда не отмечается при поддерживающей дозе 2,5-4,0 мг/кг.сут, можно рекомендовать поддерживающую дозу 3-5 мг/кг.сут с первым приемом через 12-24 ч после нагрузочной дозы, введение может осуществляться внутривенно или внутримышечно.

Аминогликозиды. Аминогликозиды являются высокополярными молекулами, которые плохо всасываются после орального применения. Они быстро всасываются при внутримышечном введении, однако повторные введения могут привести к рубцеванию тканей и неустойчивому всасыванию.

Аминогликозиды распределяются в основном во внеклеточной жидкости. Как обсуждалось выше, объем внеклеточной жидкости уменьшается от 65% массы тела на ранних стадиях гестации до 44% массы тела на 40-й неделе гестации. У новорожденных до 32 нед гестационного возраста, родившихся с низкой массой, объем распределения гентамицина равен 0,5 л/кг. Аминогликозиды в небольшом проценте связываются с белком и не создают эффективных концентраций в спинномозговой жидкости.

Аминогликозиды элиминируются из организма путем клубочковой фильтрации. Как обсуждалось ранее, гломерулярная фильтрация остается относительно постоянной на низком уровне до 34 нед гестации соответственно до окончания формирования гломерул. Повышение клубочковой фильтрации после рождения больше зависит от постконцептуального, чем постнатального возраста. Имеется корреляция между почечным клиренсом гентамицина и гестационным возрастом, хотя есть сведения о наличии более четкой линейной зависимости между постконцептуальным возрастом и почечным клиренсом гентамицина.

Период полувыведения аминогликозидов изменяется обратно пропорционально почечному клиренсу, гестационному и постконцептуальному возрасту.Период полувыведения гентамицина равен 8,9 ч при постконцептуальном возрасте 30 нед и менее, 6,6 ч при постконцептуальном возрасте 30-37 нед и 5,1 ч при возрасте 37 нед и более.

Установлено два наиболее известных осложнения от применения аминогликозидов — ототоксичность и повреждение функции проксимальных почечных канальцев. Ототоксичность может проявляться в поражении чувствительного нерва или в виде вестибулярных расстройств. Неомицин, стрептомицин и канамицин чаще повреждают чувствительный нерв, тогда как гентамицин и тобрамицин вызывают вестибулярные дисфункции. Вычленить случаи ототоксичности аминогликозидов у младенцев очень сложно, так как обычно имеется целый ряд причин, таких как асфиксия в родах, гипербилирубинемия, конкурентное использование других ототоксичных агентов, как фуросемид. Более того, окончательно не решен вопрос, с чем больше связана потенциальная ототоксичность аминогликозидов: с максимальными концентрациями в сыворотке или с общей площадью под кривой концентрации в плазме. Преходящие протеинурия и цилиндрурия могут отмечаться при длительном применении аминогликозидов, это является вероятнее всего результатом повреждения проксимальных канальцев.

Исследования у взрослых показали, что нефротоксичность аминогликозидов связана с постоянной сывороточной концентрацией свыше 2 мг/л, поддерживаемой в течение длительного времени. Нефротоксичность гентамицина неодинакова у младенцев и не имеет прямой зависимости от превышения концентрации свыше 2 мг/л. Максимальной сывороточной концентрации от 4 до 10 мг/л достаточно для лечения большинства грамотрицательных кишечных бактериальных инфекций. Был проведен анализ между сывороточной концентрацией гентамицина и интервалами между введениями у недоношенных младенцев. Дети с постконцептуальным возрастом 30,5±0,6 нед получали 2,4 мг/кг через каждые 12 ч, тогда как другая группа младенцев с постконцептуальным возрастом 29,2±0,7 нед получали 2,4 мг/кг через каждые 18 ч. При этом максимальные сывороточные концентрации были аналогичны (8,04 и 9,1 соответственно), однако постоянная концентрация препарата в крови отличалась существенно у младенцев, родившихся с массой свыше 1000 г (2,92 и 2,08 мг/л). Постоянная же концентрация у младенцев с массой менее 1000 г составляла 3,3 мг/л. Эти данные заставляют предполагать, что интервал в 18 ч тоже слишком мал для новорожденных с массой при рождении ниже 1000 г (гестационный возраст менее 28-30 нед).

Сложность расчета доз гентамицина у новорожденных диктует настоятельную необходимость в динамическом контроле за его концентрацией в крови.

Фуросемид. Фуросемид у новорожденных связывается с белками на 97% и конкурирует с билирубином за точки связывания с альбумином. По степени вытеснения билирубина из связи с альбумином фуросемид равен или превосходит сульфафуразол (сульфизоксазол). Однако в клинике никогда не применяют такие дозы фуросемида.

Объем распределения фуросемида у новорожденных колеблется в широких пределах и составляет 0,2 л/кг для недоношенных новорожденных (постконцептуальный возраст 32 нед) и 0,52 л/кг для доношенных новорожденных (постконцептуальный возраст 39 нед).

Хотя основная часть принятого фуросемида выводится с мочой в неизмененном виде, часть его метаболизируется до кислых метаболитов (2-амино-4-хлоро-5-сульфамоилантраниловая кислота) или конъюгируется с глюкуронидами. В течение 24 ч 84,4% введенной внутривенно разовой дозы фуросемида выводится с мочой. В процентном соотношении на неизмененный фуросемид приходится 55,4%, на конъюгат с глюкуронидами — 23,3% и на кислый метаболит — 21,2%.

Фуросемид фильтруется и активно секретирует в проксимальных канальцах по пути парааминогиппуровой кислоты. Доказательством канальцевой секреции может служить полученное у взрослых уменьшение плазменного клиренса и экскреции с мочой после конкурентной дачи пробенецида.

Период полуэлиминации фуросемида у доношенных и недоношенных новорожденных удлинен по сравнению с более старшими детьми и взрослыми. Период полувыведения и клиренс у недоношенных новорожденных в возрасте 20 дней равен соответственно 19,9 ч (от 8,6 до 46 ч) и 10,6 мл/кг.ч (от 2,4 до 29,4 мл/кг.ч), а у доношенных и недоношенных новорожденных соответственно 7,7 ч и 82 мл/кг.ч. Эти параметры не коррелируют ни с гестационным, ни с постнатальным возрастом.

Период полувыведения фуросемида значительно удлинен у новорожденных, что связано, в первую очередь, с незрелостью почечных функций, и, если повторные дозы будут вводиться через короткий интервал времени, лекарство может накапливаться.

Основное побочное действие фуросемида в нарушении электролитного и жидкостного равновесия и потере слуха. Потеря слуха обычно преходяща, но может потенцироваться одновременным приемом других ототоксичных препаратов. У взрослых обратимая потеря слуха обычно связана как с дозой фуросемида, так и со скоростью внутривенной инфузии. Другие побочные эффекты могут заключаться в подавлении костного мозга, дисфункции печени, интерстициальном гепатите, панкреатите и появлении высыпаний на коже. Нефрокальциноз, вторичный гиперпаратиреоидизм и заболевания костей связаны с гиперкальциурическим эффектом фуросемида и были четко выявлены у недоношенных младенцев, получавших фуросемид в течение длительного времени. Описаны почечные кальцификаты у недоношенных новорожденных, в течение длительного времени получавших фуросемид в дозе 2 мг/кг.день (как минимум в течение 12 дней). Эти младенцы выделяли в день 15-30 мг/кг кальция по сравнению с новорожденными, не леченными диуретиками, которые выделяли 0,6-3,7 мг/кг.сут. Описано, что хлортиазид эффективен для предотвращения нефролитиаза, вызываемого гиперкальциурией, если хлортиазид дан в дополнение к фуросемиду. Хлортиазид уменьшает почечную экскрецию кальция путем усиления его реабсорбции. Первоначальная доза гипотиазида для предотвращения или лечения нефролитиаза для внутривенного введения 5-10 мг/кг один раз в день или через 12 ч. Однако может понадобиться доза 20 мг/кг для получения выраженного снижения экскреции кальция. Для орального применения хлортиазида обычно рекомендуют дозу 20-40 мг/кг один раз в день или через 12 ч.

Экскреция кальция с мочой или соотношение в моче кальция с креатинином, или оба этих показателя должны контролироваться для управления терапии тиазидами. Нормальная экскреция кальция у пациентов, не получающих диуретическую терапию, должна быть ниже 4-6 мг/кг.сут и нормальное соотношение кальция и креатинина в моче ниже 0,2.

Фуросемид за счет его стимуляции простагландинов E2 может потенцировать открытие артериального протока, так как простагландины E2 являются вазодилататорами для артериального протока. Было обнаружено повышение частоты открытия артериального протока у недоношенных новорожденных, получавших фуросемид по поводу респираторного дистресс-синдрома, по сравнению с недоношенными новорожденными, получавшими хлортиазид, диуретик, не стимулирующий синтез простагландинов. Экскреция с мочой фуросемида устраивается от 1 до 5 дней в группе младенцев, получающих фуросемид.

Терапию фуросемидом можно начинать с 2 мг/кг орально или 1 мг/кг внутривенно. Максимальная разовая доза не должна превышать 6 мг/кг внутривенно или 12 мг/кг орально. Полностью доношенным младенцам можно повторять дозу каждые 6-8 ч, но недоношенным младенцам фуросемид нельзя вводить чаще чем через 12 ч, это обусловлено удлинением у них периода полувыведения. Проявление диуретического эффекта отмечается через 30 мин после внутривенного введения, максимальный эффект проявляется между 1 и 2 ч после введения. После орального применения начало эффекта и максимальный эффект более отсрочены по времени.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Фармакокинетика лекарственных препаратов отдельных групп

Сердечные гликозиды. Дигоксин широко используется для лечения аритмий у детей. Всасывание, метаболизм и связывание его с белком у новорожденных мало отличаются от таковых у взрослых. В жидкой форме дигоксин всасывается на 72%, что эквивалентно внутривенному введению. Скорость, но не степень всасывания дигоксина зависит от присутствия пищи в желудочно-кишечном тракте. Инактивация дигоксина и образование его метаболитов, вероятно, начинается под действием кишечной флоры, угнетение которой может повысить биодоступность дигоксина. В кале некоторых новорожденных после 1 нед жизни выявляли высокое содержание бактерий, метаболизирующих дигоксин. Однако редуцированные метаболиты дигоксина не обнаруживали в моче детей в возрасте до 8 мес. Эти данные заставляют предполагать, что кишечник новорожденных, начиная с первых дней жизни, заселяется бактериями, способными метаболизировать дигоксин. Процесс биотрансформации препаратов идет медленно, поэтому у новорожденных, получающих антибактериальную терапию, биодоступность дигоксина не изменяется.

Объем распределения дигоксина зависит от возраста. У новорожденных с низкой массой тела при рождении он колеблется от 4,3 до 5,7 л/ кг. У доношенных новорожденных объем распределения приблизительно вдвое больше — 7,5-9,7 л/кг. Больший объем распределения у доношенных новорожденных, вероятно, обусловлен большим объемом тканей, связывающих дигоксин. Обнаружена значительно более высокая концентрация дигоксина в сердечной и скелетной мускулатуре у новорожденных по сравнению с таковой у детей старшего возраста и взрослых. При посмертном исследовании отмечена значительно более высокая концентрация дигоксина в миокарде, печени и желудочно-кишечном тракте у новорожденных по сравнению с таковой у детей старшего возраста. Больший процент содержания жидкости в организме новорожденных оказывает менее выраженное влияние на увеличение объема распределения дигоксина.

Дигоксин быстро распределяется в тканях. Период его полураспределения колеблется от 20 до 60 мин, а полное распределение достигается через 4-6 ч после приема препарата. Препарат связывается альбумином примерно на 20%, причем в одинаковой степени у детей и взрослых.

Преобладающий путь выведения дигоксина у новорожденных — клубочковая фильтрация. У детей клиренс дигоксина может оказаться более высоким, чем у взрослых. Объяснить это можно значительным повышением почечного клиренса в возрасте от 3 до 4 мес. Предполагают, что в распределении дигоксина большую роль играет внепочечный путь выведения, однако в педиатрии нет данных для подтверждения этого предположения. Период полувыведения дигоксина у недоношенных новорожденных составляет примерно 57 ч (колебания от 38 до 88 ч), а у доношенных — 37 ч (колебания от 17 до 52 ч). В сыворотке новорожденных детей, не получавших сердечные гликозиды, как и их матери, обнаруживали дигоксиноподобные иммунореактивные вещества, наличие которых затрудняло определение концентрации дигоксина. Такие вещества выявляют также у больных с почечной недостаточностью, артериальной гипертонией, у беременных женщин. Возможное наличие дигоксиноподобных веществ в крови новорожденного заставляет искать новые более специфичные методы определения концентрации дигоксина, так как результаты обычного метода могут оказаться завышенными.

Передозировка сердечных гликозидов у новорожденных проявляется нарушениями ритма и изменениями на ЭКГ, которые включают предсердно-желудочковую блокаду, брадикардию.

Дигоксин может взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Спиронолактон снижает почечный клиренс и объем распределения дигоксина у взрослых больных, что может привести к интоксикации дигоксином при применении его в обычных дозах. Однако у детей не выявлено клинически значимого взаимодействия спиронолактона с дигоксином. Хинидин также снижает почечный клиренс и объем распределения дигоксина. Отмечено двукратное повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови у детей, получавших его в сочетании с хинидином. При применении двух препаратов следует снижать дозу дигоксина на 50% и регулярно определять его концентрацию в крови.

Индометацин обычно используется у новорожденных для консервативного закрытия артериального протока. Этот препарат вызывает повышение концентрации дигоксина в крови на 50% у недоношенных новорожденных. Следовательно, дозу дигоксина необходимо уменьшить вдвое у таких пациентов.

В табл. 8.4 приведены ориентировочные дозы дигоксина у новорожденных.

Метилксантины. Теофиллин у новорожденных используется в основном для лечения апноэ, так как при метилировании препарата образуется кофеин. При приеме натощак теофиллин быстро всасывается и через 2 ч достигает максимальной концентрации в крови. Прием пищи уменьшает скорость всасывания, но не влияет на степень его. Максимальная концентрация теофиллина в крови у недоношенных новорожденных при приеме его натощак создается через 1.7 ч, а при приеме после еды — через 4,7 ч, однако клиническая эффективность в обоих случаях одинаковая. Этот факт имеет значение для определения времени забора крови при терапевтическом мониторинге теофиллина, применяемого внутрь.

Средний объем распределения теофиллина у детей равен 0,45 л/кг; у недоношенных новорожденных он выше — 0,69 л/кг, что объясняется повышенным содержанием внеклеточной жидкости и пониженным связыванием с белком.

Около половины теофиллина у недоношенных новорожденных выводится с мочой в неизменном виде (у взрослых — лишь 10%). Почечный клиренс свободного теофиллина зависит от клубочковой фильтрации, поэтому при подборе дозы необходимо учитывать функцию почек.

Период полувыведения и общий клиренс теофиллина у новорожденных составляют 19,9-35,5 и 17,6-39 мл/кг.ч соответственно; у детей в возрасте от 1 до 4 лет-3,4 ч и 100 мл/кг.ч. У недоношенных новорожденных фармакокинетика теофиллина не зависит от дозы, в то время как такая зависимость проявляется у доношенных новорожденных в возрасте до 1 месяца.

Теофиллин оказывает действие на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, обмен веществ. Препарат вызывает сонливость, возбуждение, тремор, гиперрефлексию, эпилептиформные припадки. Последние обычно не наблюдаются, если сывороточная концентрация теофиллина не превышает 15-20 мг/л. Побочные реакции теофиллина у новорожденных включают также синусовую тахикардию, пароксизмальную наджелудочковую тахикардию, рвоту, некротический энтероколит, повышение уровня глюкозы.

Кофеин. Широко используется для лечения апноэ у недоношенных новорожденных. При приеме через рот цитрат кофеина (содержит 50% кофеина) полностью всасывается, пик сывороточной концентрации отмечается через 0,5-2 ч. Объем распределения кофеина у недоношенных новорожденных равен 0,78 л/кг (от 0,47 до 1,01 л/кг).

У взрослых кофеин деметилируется в 1,7-диметилксантин и 1,3-диметилксантин (теофиллин); менее 2% его выводится почками в неизмененном виде. У недоношенных новорожденных кофеин превращается в теофиллин, при этом сывороточная концентрация теофиллина достигает 10-15% от концентрации кофеина. Однако около 85% введенного препарата может выводиться с мочой в неизмененном виде.

Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных составляет 65-103 ч. Клиренс кофеина — 8,9 мл/кг/ч.

Переносимость кофеина у большинства недоношенных новорожденных хорошая. Побочные реакции обычно не встречаются при концентрации его в крови ниже 50 мг/л. Симптомы интоксикации включают возбуждение, тахипноэ, тремор конечностей, опистотонус, тоникоклонические судороги, непроизвольные движения челюстей и губ. При повышении сывороточной концентрации более 100 мг/л развиваются тахикардия и небольшая глюкозурия. При быстром внутривенном введении кофеин вызывает снижение АД, поэтому его следует вводить медленно — в течение 15-20 мин.

Считают, что кофеин предотвращает апноэ у недоношенных новорожденных при сывороточной концентрации 5-20 мг/л.

Ежедневная поддерживающая доза кофеина 2,5 мг/кг внутривенно или внутрь позволяет поддерживать концентрацию препарата на требуемом уровне (табл. 8.5).

Индометацин. Индометацин применяется преимущественно для фармакологического закрытия открытого артериального протока. Это действие связано со способностью индометацина подавлять циклооксигеназный путь и воздействовать на синтез простагландинов.

При применении через рот индометацин всасывается в небольшом количестве и его действие непредсказуемо; объем всасывания колеблется от 10 до 20% у новорожденных, получавших индометацин как перорально, так и внутривенно. Однако эти различия могут быть обусловлены нестабильностью индометацина во многих растворах. Так, например, наблюдается возрастание всасывания индометацина при растворении его в фосфатном буфере. В дополнение к низкой степени абсорбции индометацина при пероральном его применении отмечается также низкая скорость всасывания: пик концентрации достигается через 4 ч после приема препарата.

Индометацин у новорожденных связывается с белками на 98%. В терапевтических дозах индометацин не вытесняет билирубин из точек связывания с белком.

Объем распределения для индометацина колеблется от 0,262 до 0,35 л/кг у недоношенных младенцев. Такой диапазон объема распределения не может быть объяснен различным состоянием гидратации.

К сожалению, данные о путях метаболизма и элиминации индометацина у новорожденных отсутствуют.У взрослых индометацин подвергается О-деметилированию и N-деацетилированию до неактивных метаболитов. Приблизительно 60% дозы у взрослого экскретируется с мочой в виде свободных метаболитов или конъюгированными с глюкуронидами, и 40 дозы элиминируется путем билиарной экскреции как продукты печеночной биотрансформации. Только небольшой процент дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде. Незрелость этого метаболического пути у новорожденных является причиной низкого клиренса индометацина, обнаруживаемого у новорожденных по сравнению со взрослыми. Исходя из этого положения, Т1/2 у новорожденных со значительным повреждением печени увеличивается.

Имеется ограниченное количество данных по клиренсу индометацина у младенцев. Приводятся цифры от 5 до 25 мл/кг.ч. Период полувыведения (Т1/2) также широко варьирует, большинство исследователей приводят цифры 15-30 ч. Прямой взаимосвязи между периодом полувыведения, клиренсом и гестационным возрастом не прослеживается.

Эффективность использования индометацина для закрытия артериального протока была продемонстрирована в различных клиниках. По свободным наблюдениям, из 149 младенцев, которым вводился индометацин, у 79% проток закрылся через 48 ч по сравнению с 28% (из 270 младенцев), у которых закрытие протока произошло на фоне традиционной терапии. У 26% всех леченных младенцев произошло повторное открытие протока, однако только у 8% леченных детей потребовалось оперативное вмешательство. В контрольной группе (только традиционная терапия) 65% младенцев были прооперированы по сравнению с 21% в группе леченных индометацином (у 13% индометацин оказался первоначально неэффективен и у 8% произошло повторное открытие артериального протока).

Эффективность лечения индометацином не зависела ни от массы при рождении, ни от гестационного возраста. Однако она была значительно выше, если лечение начиналось после 5-го дня жизни. Авторы не обнаружили различия сывороточной концентрации индометацина у младенцев с закрывшимся артериальным протоком и у младенцев, у которых лечение индометацином оказалось неэффективным.

Описывают зависимость эффективности терапии индометацином от его концентрации в сыворотке крови. Обнаружена взаимозависимость между закрытием протока и площадью кривой концентрации индометацина и независимость от максимальной концентрации последнего в сыворотке крови.

Неясна эффективность применения индометацина в профилактических целях у младенцев с массой при рождении 700 и 1300 г. Применение индометацина привело к существенному снижению частоты развития массивного шунтирования, требующего хирургической коррекции порока. У детей, не получавших препарат, только у 21% в дальнейшем потребовалось оперативное лечение вследствие развития массивного шунтирования. Это обстоятельство не позволяет на настоящий момент рекомендовать индометацин в профилактических целях.

Побочные реакции. Осложнения на введение индометацина у новорожденных включают патологию почек и желудочно-кишечного тракта (перфорации кишечника и, возможно, некротический язвенный энтероколит) и кровотечение в результате дисфункции тромбоцитов. На настоящий момент представляется вероятным, что между развитием побочных реакций на индометацин и его концентрацией в сыворотке нет взаимосвязи. Возможно, применение индометацина приводит к учащению случаев развития ретинопатий у недоношенных новорожденных. Описано снижение диуреза более чем на 50% у младенцев массой менее 1500 г, которые лечились индометацином, и отмечено повышение уровня сывороточного креатина более чем 15 мг/л. Выявлено снижение диуреза на 56%, клубочковой фильтрации на 27% и клиренса воды на 66%. Фракционная экскреция натрия также снижалась, однако за счет нарушения клиренса свободной воды концентрация натрия и осмомолярность снижались значительно. Все значения, включая уровень клубочковой фильтрации и концентрацию натрия, возвращаются к норме через 1-2 нед после отмены индометацина.

Большинство исследователей описывают побочное действие индометацина на желудочно-кишечный тракт при энтеральном приеме. Однако вычленить случаи действительно побочного действия достаточно трудно, так как описываемые тяжелые состояния могут быть сопутствующими, например, некротический энтероколит.

Пока неясна действительная частота кровотечений у детей, получавших индометацин.

Ниже приведены ориентировочные дозы индометацина в зависимости от постнатального возраста младенцев, которые нередко требуют коррекции.

Есть рекомендации, что если закрытие протока не произошло после приема дозы, дополнительная доза может вводиться каждые 12 ч. При закрытии артериального протока и в последующем его открытии более чем через 48 ч после начала лечения может быть проведен повторный курс индометацина. Если зияние протока сохраняется после 48 ч, пациент не реагирует на повторный курс индометацина, показано хирургическое лигирование протока.

Фенитоин. Существуют разноречивые данные по всасыванию фенитоина при оральном применении. При введении новорожденным фенитоина в/в в дозе 5 мг/кг.сут в крови поддерживается концентрация 26 мг/л. Наилучшее всасывание наблюдается при приеме суспензии, когда сывороточная концентрация фенитоина равна 11 мг/л у младенцев в возрасте до 8 сут,если давать препарат через рот в дозе 8 мг/кг.сут. Так, в фекалиях новорожденных обнаруживается менее 3% орально принятой дозы фенитоина или в виде неизмененного лекарства, или в виде его метаболитов. Кроме того, подобный механизм и степень экскреции характерны и для внутривенного применения фенитоина. Эта модель экскреции аналогична той, которую описывают у взрослых. Таким образом, степень абсорбции фенитоина при пероральном применении зависит от лекарственной формы, почти полное всасывание отмечается при применении суспензии фенитоина.

Фенитоин связывается с белком на 74-90% у новорожденных (у взрослых на 90%). Фракция свободного фенитоина в сыворотке может быть в пределах необходимого терапевтического уровня, в то время как общая концентрация фенитоина в сыворотке, которая обычно определяется лабораторными методами, может быть расценена как субтерапевтическая.

Фенитоин распределяется быстро и интенсивно. Средний объем распределения фенитоина у новорожденных составляет 0,73-1,2 л/кг по сравнению с 0,6 л/кг у взрослых. Повышение объема распределения у младенцев связано как с пониженным связыванием с белками, так и с увеличенным содержанием общей воды в организме. Фенитоин быстро проникает в головной мозг, причем создает там концентрации в 1,3 раза превышающие концентрации в плазме.

Фенитоин у новорожденных подвергается метаболизму по монооксигеназному пути печеночным цитохромом Р-450 в ограниченном объеме. Основной метаболит, обнаруживаемый в моче взрослых и новорожденных, 3-р-гидроксифенитоин. Более чем 90-95% этого неактивного метаболита экскретируется с мочой в виде конъюгатов с глюкуронидами.

Клиренс фенитоина повышен у детей от 2 нед до 1 года по сравнению с детьми моложе 2 нед и старше 1 года, это требует назначения более высоких доз в данной возрастной группе для поддержания эквивалентной сывороточной концентрации. Т1/2 фенитоина очень широко варьирует у новорожденных и младенцев. Описано значение периода полужизни, равного 104±17 ч у новорожденных моложе 1 нед при постоянной сывороточной концентрации, равной 26 мг/л. Существуют значительные различия клиренса у этой возрастной группы, так Т1/2 фенитоина у младенцев 1-й недели колебался от 6 до 140 ч, у младенцев в возрасте от 9 до 21 дня он колебался от 5 до 80 ч и от 2 до 20 ч у младенцев 21-36 дней жизни.

Существенные изменения, которые претерпевает клиренс фенитоина по мере роста ребенка в сочетании с резкими индивидуальными колебаниями Т1/2 и клиренса, создают трудности в дозировании.

Нагрузочная внутривенная доза 15 мг/кг у новорожденных вводится медленно в течении 20-30 мин, что создает максимальную концентрацию в крови, равную 12-20 мг/л. Поддерживающая доза у младенцев младше 1 недели вводится через 24 ч и составляет 4-8 мг/кг.сут с интервалом между введениями 12-24 ч. Более старшим детям необходимо вводить значительно большие дозы с меньшим интервалом между введениями, приблизительно 8-12 мг/кг каждые 8-12 ч. Изменения в дозе или интервалах между введениями должны основываться на мониторировании сывороточной концентрации.

Фенобарбитал. Фенобарбитал, принимаемый перорально, абсорбируется в тонкой кишке. Хотя исследования по биодоступности не проводились у новорожденных, относительно понятен процесс абсорбации. Присутствие пищи удлиняет время всасывания, но не влияет на степень последнего.

Распределяется фенобарбитал у детей быстро и в большом объеме, что обусловлено скорее всего его липофильными свойствами. Описанный объем распределения составляет 0,6-1,2 л/кг, большинство авторов приводят 0,9-1,0 л/кг. Корреляции между гестационным возрастом и объемом распределения нет. Объем распределения, установившийся у младенцев к 4 мес, существенно не отличается от такового у новорожденных, но объем распределения с 4 до 12 мес составляет 0,57 л/кг, в то время как у детей старше 12 мес — 0,67 л/кг (0,6-0,75 л/кг у взрослых).

Период полураспределения фенобарбитала у младенцев составляет приблизительно 1,3 ч после внутривенного введения. Концентрация в тканях мозга находится в линейной зависимости от концентрации в сыворотке: соотношение концентраций фенобарбитала в мозгу и плазме равно 0,71±0,21, что примерно одинаково и у младенцев, и у взрослых. Соотношение несколько повышается с повышением гестационного возраста, но здесь возможны варианты. Описаны одинаковые концентрации фенобарбитала в сером и белом веществе мозга.

У младенцев в возрасте от 1 до 8 дней фенобарбитал связывается с белком на 10-30% (у взрослых — на 45-50%). Как результат в мозгу новорожденного оказываются более высокие концентрации свободного фенобарбитала по сравнению с мозгом взрослого. Соотношение концентраций общего фенобарбитала в тканях мозга и в плазме крови равно 0,67±0,2, тогда как соотношение концентраций свободной фракции фенобарбитала в тех же средах равно 0,82±0,002, это показывает, что основная масса свободного фенобарбитала у младенцев проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фенобарбитал гидроксилируется микросомальной системой Р-450 до неактивного метаболита p-гидроксифенобарбитала. У новорожденных и взрослых 16-17% дозы экскретируется в неизмененном виде и 9-10% в виде p-гидроксиметаболита. Однако существенные различия все же имеются. Так, у взрослых с мочой экскретировалось 15% конъюгированного с глюкуронидами метаболита, а у новорожденных отмечается недостаточная способность к гидроксилированию фенобарбитала. Экскреция с мочой неизмененного фенобарбитала зависит от pH и может повышаться в щелочной моче, экскретируемой новорожденными.

У недоношенных новорожденных значение клиренса фенобарбитала и его периода полувыведения равно соответственно 4,7 мл/кг.ч и 141 ч. Эти параметры не зависят от гестационного возраста. Отмечена обратная зависимость T1/2 от постнатального возраста. T1/2 равен 115 ч у детей в возрасте 1 нед и 67 ч у младенцев в возрасте 4 нед. Это соответствует данным Heimann, Gladtre (1977), которые приводят значение 188 ч у новорожденных по сравнению с 63 и 68 ч у 2-3-месячных младенцев и младенцев старше 12 мес.

У новорожденных с асфиксией период полувыведения может быть удлинен до 148±55 ч.

Сывороточная концентрация фенобарбитала, эффективная для лечения приступа, колеблется в пределах 15-40 мг/л. Обычно сывороточная концентрация 12-30 мг/л достаточна для предотвращения приступа. Так как токсическое действие фенобарбитала редко проявляется при сывороточной концентрации ниже 30 мг/л, вполне резонно поддерживать сывороточную концентрацию на уровне 15-30 мг/л. Однако, если дозы не позволяют достичь эффекта, перед тем как сменить препарат или ввести дополнительные антиконвульсанты, необходимо дать такую дозу фенобарбитала, которая создает сывороточную концентрацию выше 30 мг/л. Эти рекомендации основываются на том, что высокие концентрации фенобарбитала могут давать хороший терапевтический эффект, не вызывая токсических явлений. Такой вариант возможен, если имеется постоянный мониторный контроль за сывороточной концентрацией, так как дозы, создающие сывороточные концентрации свыше 40 мг/л, могут вызывать глубокую летаргию. Нагрузочная доза 20 мг/кг безопасна для новорожденных. Учитывая объем распределения, равный примерно 1 л/кг, пик сывороточной концентрации после распределения достигает 20 мг/л. Так как аккумуляция фенобарбитала может наблюдаться в течение первой недели жизни при поддерживающей дозе 5 мг/кг.сут, но никогда не отмечается при поддерживающей дозе 2,5-4,0 мг/кг.сут, можно рекомендовать поддерживающую дозу 3-5 мг/кг.сут с первым приемом через 12-24 ч после нагрузочной дозы, введение может осуществляться внутривенно или внутримышечно.

Аминогликозиды. Аминогликозиды являются высокополярными молекулами, которые плохо всасываются после орального применения. Они быстро всасываются при внутримышечном введении, однако повторные введения могут привести к рубцеванию тканей и неустойчивому всасыванию.

Аминогликозиды распределяются в основном во внеклеточной жидкости. Как обсуждалось выше, объем внеклеточной жидкости уменьшается от 65% массы тела на ранних стадиях гестации до 44% массы тела на 40-й неделе гестации. У новорожденных до 32 нед гестационного возраста, родившихся с низкой массой, объем распределения гентамицина равен 0,5 л/кг. Аминогликозиды в небольшом проценте связываются с белком и не создают эффективных концентраций в спинномозговой жидкости.

Аминогликозиды элиминируются из организма путем клубочковой фильтрации. Как обсуждалось ранее, гломерулярная фильтрация остается относительно постоянной на низком уровне до 34 нед гестации соответственно до окончания формирования гломерул. Повышение клубочковой фильтрации после рождения больше зависит от постконцептуального, чем постнатального возраста. Имеется корреляция между почечным клиренсом гентамицина и гестационным возрастом, хотя есть сведения о наличии более четкой линейной зависимости между постконцептуальным возрастом и почечным клиренсом гентамицина.

Период полувыведения аминогликозидов изменяется обратно пропорционально почечному клиренсу, гестационному и постконцептуальному возрасту.Период полувыведения гентамицина равен 8,9 ч при постконцептуальном возрасте 30 нед и менее, 6,6 ч при постконцептуальном возрасте 30-37 нед и 5,1 ч при возрасте 37 нед и более.

Установлено два наиболее известных осложнения от применения аминогликозидов — ототоксичность и повреждение функции проксимальных почечных канальцев. Ототоксичность может проявляться в поражении чувствительного нерва или в виде вестибулярных расстройств. Неомицин, стрептомицин и канамицин чаще повреждают чувствительный нерв, тогда как гентамицин и тобрамицин вызывают вестибулярные дисфункции. Вычленить случаи ототоксичности аминогликозидов у младенцев очень сложно, так как обычно имеется целый ряд причин, таких как асфиксия в родах, гипербилирубинемия, конкурентное использование других ототоксичных агентов, как фуросемид. Более того, окончательно не решен вопрос, с чем больше связана потенциальная ототоксичность аминогликозидов: с максимальными концентрациями в сыворотке или с общей площадью под кривой концентрации в плазме. Преходящие протеинурия и цилиндрурия могут отмечаться при длительном применении аминогликозидов, это является вероятнее всего результатом повреждения проксимальных канальцев.

Исследования у взрослых показали, что нефротоксичность аминогликозидов связана с постоянной сывороточной концентрацией свыше 2 мг/л, поддерживаемой в течение длительного времени. Нефротоксичность гентамицина неодинакова у младенцев и не имеет прямой зависимости от превышения концентрации свыше 2 мг/л. Максимальной сывороточной концентрации от 4 до 10 мг/л достаточно для лечения большинства грамотрицательных кишечных бактериальных инфекций. Был проведен анализ между сывороточной концентрацией гентамицина и интервалами между введениями у недоношенных младенцев. Дети с постконцептуальным возрастом 30,5±0,6 нед получали 2,4 мг/кг через каждые 12 ч, тогда как другая группа младенцев с постконцептуальным возрастом 29,2±0,7 нед получали 2,4 мг/кг через каждые 18 ч. При этом максимальные сывороточные концентрации были аналогичны (8,04 и 9,1 соответственно), однако постоянная концентрация препарата в крови отличалась существенно у младенцев, родившихся с массой свыше 1000 г (2,92 и 2,08 мг/л). Постоянная же концентрация у младенцев с массой менее 1000 г составляла 3,3 мг/л. Эти данные заставляют предполагать, что интервал в 18 ч тоже слишком мал для новорожденных с массой при рождении ниже 1000 г (гестационный возраст менее 28-30 нед).

Сложность расчета доз гентамицина у новорожденных диктует настоятельную необходимость в динамическом контроле за его концентрацией в крови.

Фуросемид. Фуросемид у новорожденных связывается с белками на 97% и конкурирует с билирубином за точки связывания с альбумином. По степени вытеснения билирубина из связи с альбумином фуросемид равен или превосходит сульфафуразол (сульфизоксазол). Однако в клинике никогда не применяют такие дозы фуросемида.

Объем распределения фуросемида у новорожденных колеблется в широких пределах и составляет 0,2 л/кг для недоношенных новорожденных (постконцептуальный возраст 32 нед) и 0,52 л/кг для доношенных новорожденных (постконцептуальный возраст 39 нед).

Хотя основная часть принятого фуросемида выводится с мочой в неизмененном виде, часть его метаболизируется до кислых метаболитов (2-амино-4-хлоро-5-сульфамоилантраниловая кислота) или конъюгируется с глюкуронидами. В течение 24 ч 84,4% введенной внутривенно разовой дозы фуросемида выводится с мочой. В процентном соотношении на неизмененный фуросемид приходится 55,4%, на конъюгат с глюкуронидами — 23,3% и на кислый метаболит — 21,2%.

Фуросемид фильтруется и активно секретирует в проксимальных канальцах по пути парааминогиппуровой кислоты. Доказательством канальцевой секреции может служить полученное у взрослых уменьшение плазменного клиренса и экскреции с мочой после конкурентной дачи пробенецида.

Период полуэлиминации фуросемида у доношенных и недоношенных новорожденных удлинен по сравнению с более старшими детьми и взрослыми. Период полувыведения и клиренс у недоношенных новорожденных в возрасте 20 дней равен соответственно 19,9 ч (от 8,6 до 46 ч) и 10,6 мл/кг.ч (от 2,4 до 29,4 мл/кг.ч), а у доношенных и недоношенных новорожденных соответственно 7,7 ч и 82 мл/кг.ч. Эти параметры не коррелируют ни с гестационным, ни с постнатальным возрастом.

Период полувыведения фуросемида значительно удлинен у новорожденных, что связано, в первую очередь, с незрелостью почечных функций, и, если повторные дозы будут вводиться через короткий интервал времени, лекарство может накапливаться.

Основное побочное действие фуросемида в нарушении электролитного и жидкостного равновесия и потере слуха. Потеря слуха обычно преходяща, но может потенцироваться одновременным приемом других ототоксичных препаратов. У взрослых обратимая потеря слуха обычно связана как с дозой фуросемида, так и со скоростью внутривенной инфузии. Другие побочные эффекты могут заключаться в подавлении костного мозга, дисфункции печени, интерстициальном гепатите, панкреатите и появлении высыпаний на коже. Нефрокальциноз, вторичный гиперпаратиреоидизм и заболевания костей связаны с гиперкальциурическим эффектом фуросемида и были четко выявлены у недоношенных младенцев, получавших фуросемид в течение длительного времени. Описаны почечные кальцификаты у недоношенных новорожденных, в течение длительного времени получавших фуросемид в дозе 2 мг/кг.день (как минимум в течение 12 дней). Эти младенцы выделяли в день 15-30 мг/кг кальция по сравнению с новорожденными, не леченными диуретиками, которые выделяли 0,6-3,7 мг/кг.сут. Описано, что хлортиазид эффективен для предотвращения нефролитиаза, вызываемого гиперкальциурией, если хлортиазид дан в дополнение к фуросемиду. Хлортиазид уменьшает почечную экскрецию кальция путем усиления его реабсорбции. Первоначальная доза гипотиазида для предотвращения или лечения нефролитиаза для внутривенного введения 5-10 мг/кг один раз в день или через 12 ч. Однако может понадобиться доза 20 мг/кг для получения выраженного снижения экскреции кальция. Для орального применения хлортиазида обычно рекомендуют дозу 20-40 мг/кг один раз в день или через 12 ч.

Экскреция кальция с мочой или соотношение в моче кальция с креатинином, или оба этих показателя должны контролироваться для управления терапии тиазидами. Нормальная экскреция кальция у пациентов, не получающих диуретическую терапию, должна быть ниже 4-6 мг/кг.сут и нормальное соотношение кальция и креатинина в моче ниже 0,2.

Фуросемид за счет его стимуляции простагландинов E2 может потенцировать открытие артериального протока, так как простагландины E2 являются вазодилататорами для артериального протока. Было обнаружено повышение частоты открытия артериального протока у недоношенных новорожденных, получавших фуросемид по поводу респираторного дистресс-синдрома, по сравнению с недоношенными новорожденными, получавшими хлортиазид, диуретик, не стимулирующий синтез простагландинов. Экскреция с мочой фуросемида устраивается от 1 до 5 дней в группе младенцев, получающих фуросемид.

Терапию фуросемидом можно начинать с 2 мг/кг орально или 1 мг/кг внутривенно. Максимальная разовая доза не должна превышать 6 мг/кг внутривенно или 12 мг/кг орально. Полностью доношенным младенцам можно повторять дозу каждые 6-8 ч, но недоношенным младенцам фуросемид нельзя вводить чаще чем через 12 ч, это обусловлено удлинением у них периода полувыведения. Проявление диуретического эффекта отмечается через 30 мин после внутривенного введения, максимальный эффект проявляется между 1 и 2 ч после введения. После орального применения начало эффекта и максимальный эффект более отсрочены по времени.