Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Связывание с белками и распределение лекарственных веществ

Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктами метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержания альбуминов в крови, качественных изменений структуры белка. После рождения содержание белка в крови и аффинность альбуминов к лекарственным средствам постепенно повышаются, хотя в возрасте 10-12 мес не всегда достигают нормы для взрослых. Связывание некоторых лекарственных веществ у новорожденных и взрослых существенно отличается (обозначены звездочкой). Альбумин не единственный белок плазмы, который связывает лекарственные вещества. В этом процессе участвуют и другие белки, включая кислый a1-гликопротеин. Снижение его концентрации является одной из основных причин низкой связывающей способности белков у новорожденных. В плазме здоровых доношенных новорожденных уровень кислого a1-гликопротеина в 3 раза ниже, чем в плазме матери.

Многие эндогенные вещества, которые связываются с белками плазмы крови, могут вытеснять лекарственный препарат из комплекса с белком и тем самым повышать объем его распределения. Клиническое значение этот факт приобретает только в том случае, если лекарственное средство связывается с белком на 80-90%, а клиренс его зависит от связывания с белком. За счет вытеснения препарата повышается количество свободного лекарственного вещества в крови, что может привести к преходящему усилению фармакологического действия. Однако затем лекарственное средство, находящееся в свободном состоянии, подвергается биотрансформации и выводится из организма.

Свободные жирные кислоты обратимо связываются с альбуминами и присутствуют в относительно высоких концентрациях в плазме крови новорожденных. Существенное нарушение связывания белками салициловой кислоты, фенилбутазона, дикумарола наблюдается при повышении уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови приблизительно до 200 мэкв/л или при повышении соотношения свободные жирные кислоты/альбумин до 3,5. Отмечено влияние свободных жирных кислот на уровень свободной фракции диазепама у новорожденных. Имеется линейная зависимость между содержанием несвязанного фенитоина и соотношением свободных жирных кислот и альбуминов у новорожденных.

Многие лекарственные вещества, в частности сульфаниламиды, салицилаты, могут вытеснять билирубин из комплекса с альбумином, что создает риск развития желтухи у новорожденных.

В то же время и сам билирубин может вытеснять лекарственный препарат из комплекса с альбумином, вызывая повышение фармакологической активности лекарственного средства и объема его распределения. Так, выявлена прямая корреляция между содержанием свободной фракции фенитоина и концентрацией билирубина у новорожденных.

На распределение лекарственного средства влияют объемы водных камер организма, которые отличаются у детей и взрослых (табл. 8.2).

У новорожденных содержание жидкости в организме выше, чем у взрослых, однако с возрастом оно постепенно снижается и к пубертатному периоду достигает уровня у взрослых.

Лекарственные средства, распределяющиеся в основном в жидкой среде (аминогликозиды, атропин), необходимо назначать новорожденным и детям в большей дозе на 1 кг массы тела по сравнению с таковой у взрослых.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Связывание с белками и распределение лекарственных веществ

Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктами метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержания альбуминов в крови, качественных изменений структуры белка. После рождения содержание белка в крови и аффинность альбуминов к лекарственным средствам постепенно повышаются, хотя в возрасте 10-12 мес не всегда достигают нормы для взрослых. Связывание некоторых лекарственных веществ у новорожденных и взрослых существенно отличается (обозначены звездочкой). Альбумин не единственный белок плазмы, который связывает лекарственные вещества. В этом процессе участвуют и другие белки, включая кислый a1-гликопротеин. Снижение его концентрации является одной из основных причин низкой связывающей способности белков у новорожденных. В плазме здоровых доношенных новорожденных уровень кислого a1-гликопротеина в 3 раза ниже, чем в плазме матери.

Многие эндогенные вещества, которые связываются с белками плазмы крови, могут вытеснять лекарственный препарат из комплекса с белком и тем самым повышать объем его распределения. Клиническое значение этот факт приобретает только в том случае, если лекарственное средство связывается с белком на 80-90%, а клиренс его зависит от связывания с белком. За счет вытеснения препарата повышается количество свободного лекарственного вещества в крови, что может привести к преходящему усилению фармакологического действия. Однако затем лекарственное средство, находящееся в свободном состоянии, подвергается биотрансформации и выводится из организма.

Свободные жирные кислоты обратимо связываются с альбуминами и присутствуют в относительно высоких концентрациях в плазме крови новорожденных. Существенное нарушение связывания белками салициловой кислоты, фенилбутазона, дикумарола наблюдается при повышении уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови приблизительно до 200 мэкв/л или при повышении соотношения свободные жирные кислоты/альбумин до 3,5. Отмечено влияние свободных жирных кислот на уровень свободной фракции диазепама у новорожденных. Имеется линейная зависимость между содержанием несвязанного фенитоина и соотношением свободных жирных кислот и альбуминов у новорожденных.

Многие лекарственные вещества, в частности сульфаниламиды, салицилаты, могут вытеснять билирубин из комплекса с альбумином, что создает риск развития желтухи у новорожденных.

В то же время и сам билирубин может вытеснять лекарственный препарат из комплекса с альбумином, вызывая повышение фармакологической активности лекарственного средства и объема его распределения. Так, выявлена прямая корреляция между содержанием свободной фракции фенитоина и концентрацией билирубина у новорожденных.

На распределение лекарственного средства влияют объемы водных камер организма, которые отличаются у детей и взрослых (табл. 8.2).

У новорожденных содержание жидкости в организме выше, чем у взрослых, однако с возрастом оно постепенно снижается и к пубертатному периоду достигает уровня у взрослых.

Лекарственные средства, распределяющиеся в основном в жидкой среде (аминогликозиды, атропин), необходимо назначать новорожденным и детям в большей дозе на 1 кг массы тела по сравнению с таковой у взрослых.