Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Всасывание лекарственных веществ

Всасывание в желудочно-кишечном тракте. На всасывание лекарственных веществ оказывают влияние многие факторы, в том числе физико-химические свойства препаратов и особенности организма больного ребенка (рН желудочного сока, длительность пребывания пищи в желудке, содержание желчных кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания).

Растворимость и степень ионизации лекарственного вещества определяются рН желудка и двенадцатиперстной кишки. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты, так как в кислой среде они находятся в менее ионизированной, т.е. более жирорастворимой форме. Напротив, повышение рН (как, например, при ахлоргидрии) облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. В первые часы после рождения рН желудочного сока обычно колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0. Гипохлоргидрия (рН больше 4,0) отмечается у 19% новорожденных недельного возраста, 16% — 2-недельного возраста и 8% — 3-недельного возраста.

Лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения желудка в определенной мере влияет на этот процесс. Скорость опорожнения желудка у новорожденных ниже, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес она повышается. Моторика желудка снижается у недоношенных детей, при наличии респираторного дистресс-синдрома, врожденных заболеваниях сердца. Эвакуация пищи из желудка зависит и от ее состава. Материнское молоко увеличивает скорость опорожнения желудка, в то время как при повышении калорийности пищи и содержания жирных кислот с длинными цепями она снижается. В целом у детей в первые 6 мес жизни всасывание лекарственных веществ происходит медленнее, чем у взрослых.

Скорость синтеза и общий объем солей желчных кислот у новорожденных снижены; в результате уменьшаются скорость и степень всасывания жирорастворимых лекарственных веществ, витаминов D и E. Содержание бактериальной флоры в желудочно-кишечном тракте зависит от гестационного возраста, типа родов, характера питания. Изменение бактериальной флоры в течение неонатального периода имеет значение для гидролиза конъюгатов лекарственных веществ, которые выводятся с желчью. Клиническое значение этих физиологических изменений остается неопределенным.

Всасывание лекарственных веществ может существенно изменяться при наличии у детей различных сопутствующих заболеваний, которые влияют на секрецию соляной кислоты в желудке (проксимальная резекция кишечника), опорожнение желудка (пилоростеноз, застойная сердечная недостаточность), моторику кишечника (заболевания щитовидной железы), секрецию солей желчных кислот (холестаз), площадь всасывающей поверхности (синдром укорочения кишечника).

Всасывание лекарственных веществ при внутримышечном введении. Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечного. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его в капилляры. Водорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. Например, натриевая соль фенитоина всасывается в основном в кислой среде и становится нерастворимой в мышце, что объясняет низкую всасываемость фенитоина при внутримышечном введении. В то же время фенобарбитал и бензилпенициллин хорошо всасываются при внутримышечном введении. Оба препарата являются слабыми кислотами и не образуют преципитатов в месте инъекции.

На скорость и степень всасывания лекарственных веществ при внутримышечном введении оказывают влияние кровоток в месте инъекции (он снижается при сердечной недостаточности и респираторном дистресс-синдроме), мышечная масса и активность (всасывание замедляется у недоношенных новорожденных и детей, находящихся в неподвижном состоянии). Лучше и полнее всасываются лекарственные средства при введении их в бедро, чем в ягодичную мышцу.

Ниже перечислены препараты, которые новорожденным можно вводить внутримышечно (по Blumer, 1987).

Чрескожное всасывание. Многие химические вещества легко проникают через кожу новорожденных и могут вызвать тяжелое отравление. В литературе имеются сообщения о токсическом действии некоторых лекарственных средств (гидрокортизон) и химических веществ (пентахлорфенол, содержащийся в стиральном порошке; дезинфекционные растворы, содержащие анилин), попавших на кожу новорожденного. Чрескожное всасывание обратно пропорционально толщине зернистого слоя и прямо пропорционально гидрофильности кожи. Зернистый слой у новорожденных тоньше, чем у взрослых. Кожный покров доношенных детей к моменту рождения обладает барьерными функциями, однако отношение площади поверхности тела к массе тела у доношенных новорожденных больше, чем у взрослых. Теоретически, если на кожу новорожденного ребенка и взрослого человека нанести лекарственный препарат в одинаковой дозе, рассчитанной на поверхность тела, то доза на 1 кг массы тела у новорожденного окажется в 2-3 раза больше, чем у взрослого. У недоношенных детей выявлено отсутствие врожденных барьерных функций, снижающих чрескожное всасывание.

Способность кожи новорожденных к всасыванию лекарственных веществ может быть использована для проведения системной терапии. Например, при нанесении на кожу геля с теофиллином недоношенным новорожденным (гестационный возраст от 26 до 30 недель) в возрасте от 1 до 20 дней концентрация теофиллина в сыворотке крови в пределах от 4 до 12 мг/л сохранялась свыше 72 ч. При увеличении постнатального возраста отмечается существенное снижение концентрации теофиллина в крови, что заставляет сомневаться в возможности использования данного пути его применения.

Ректальное всасывание. Ректально лекарственные средства вводят, если ребенок не может принимать их через рот, внутривенное введение невыполнимо. Нижние и средние ректальные вены непосредственно впадают в нижнюю полую вену, поэтому кровь попадает в системный кровоток, минуя печень. Это особенно важно для некоторых препаратов, например, лидокаина и пропранолола, которые при пероральном применении подвергаются пресистемному метаболизму. На ректальное всасывание влияют те же факторы, которые обсуждались выше в отношении всасывания препаратов при приеме их внутрь. Липофильные лекарственные средства (барбитураты, бензодиазепин) являются идеальными средствами для ректального применения, так как они находятся в основном в неионизированной форме и легко проникают через клеточную мембрану. Ректальное введение тиопентала или бензодиазепама может быть использовано для быстрой анестезии при невозможности внутривенных инфузий или при наличии судорожного приступа. После ректального введения диазепама (0,25-0,5 мг/кг) детям в возрасте от 2 нед до 11 лет его концентрация в сыворотке крови сравнима с концентрацией при внутривенном введении. Пик сывороточной концентрации отмечается через 6 мин после введения. Потенциально эффективная противосудорожная концентрация в сыворотке крови может поддерживаться от 1 до 3 ч у большинства больных.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Всасывание лекарственных веществ

Всасывание в желудочно-кишечном тракте. На всасывание лекарственных веществ оказывают влияние многие факторы, в том числе физико-химические свойства препаратов и особенности организма больного ребенка (рН желудочного сока, длительность пребывания пищи в желудке, содержание желчных кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного тракта, сопутствующие заболевания).

Растворимость и степень ионизации лекарственного вещества определяются рН желудка и двенадцатиперстной кишки. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты, так как в кислой среде они находятся в менее ионизированной, т.е. более жирорастворимой форме. Напротив, повышение рН (как, например, при ахлоргидрии) облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. В первые часы после рождения рН желудочного сока обычно колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0. Гипохлоргидрия (рН больше 4,0) отмечается у 19% новорожденных недельного возраста, 16% — 2-недельного возраста и 8% — 3-недельного возраста.

Лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения желудка в определенной мере влияет на этот процесс. Скорость опорожнения желудка у новорожденных ниже, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес она повышается. Моторика желудка снижается у недоношенных детей, при наличии респираторного дистресс-синдрома, врожденных заболеваниях сердца. Эвакуация пищи из желудка зависит и от ее состава. Материнское молоко увеличивает скорость опорожнения желудка, в то время как при повышении калорийности пищи и содержания жирных кислот с длинными цепями она снижается. В целом у детей в первые 6 мес жизни всасывание лекарственных веществ происходит медленнее, чем у взрослых.

Скорость синтеза и общий объем солей желчных кислот у новорожденных снижены; в результате уменьшаются скорость и степень всасывания жирорастворимых лекарственных веществ, витаминов D и E. Содержание бактериальной флоры в желудочно-кишечном тракте зависит от гестационного возраста, типа родов, характера питания. Изменение бактериальной флоры в течение неонатального периода имеет значение для гидролиза конъюгатов лекарственных веществ, которые выводятся с желчью. Клиническое значение этих физиологических изменений остается неопределенным.

Всасывание лекарственных веществ может существенно изменяться при наличии у детей различных сопутствующих заболеваний, которые влияют на секрецию соляной кислоты в желудке (проксимальная резекция кишечника), опорожнение желудка (пилоростеноз, застойная сердечная недостаточность), моторику кишечника (заболевания щитовидной железы), секрецию солей желчных кислот (холестаз), площадь всасывающей поверхности (синдром укорочения кишечника).

Всасывание лекарственных веществ при внутримышечном введении. Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечного. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его в капилляры. Водорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. Например, натриевая соль фенитоина всасывается в основном в кислой среде и становится нерастворимой в мышце, что объясняет низкую всасываемость фенитоина при внутримышечном введении. В то же время фенобарбитал и бензилпенициллин хорошо всасываются при внутримышечном введении. Оба препарата являются слабыми кислотами и не образуют преципитатов в месте инъекции.

На скорость и степень всасывания лекарственных веществ при внутримышечном введении оказывают влияние кровоток в месте инъекции (он снижается при сердечной недостаточности и респираторном дистресс-синдроме), мышечная масса и активность (всасывание замедляется у недоношенных новорожденных и детей, находящихся в неподвижном состоянии). Лучше и полнее всасываются лекарственные средства при введении их в бедро, чем в ягодичную мышцу.

Ниже перечислены препараты, которые новорожденным можно вводить внутримышечно (по Blumer, 1987).

Чрескожное всасывание. Многие химические вещества легко проникают через кожу новорожденных и могут вызвать тяжелое отравление. В литературе имеются сообщения о токсическом действии некоторых лекарственных средств (гидрокортизон) и химических веществ (пентахлорфенол, содержащийся в стиральном порошке; дезинфекционные растворы, содержащие анилин), попавших на кожу новорожденного. Чрескожное всасывание обратно пропорционально толщине зернистого слоя и прямо пропорционально гидрофильности кожи. Зернистый слой у новорожденных тоньше, чем у взрослых. Кожный покров доношенных детей к моменту рождения обладает барьерными функциями, однако отношение площади поверхности тела к массе тела у доношенных новорожденных больше, чем у взрослых. Теоретически, если на кожу новорожденного ребенка и взрослого человека нанести лекарственный препарат в одинаковой дозе, рассчитанной на поверхность тела, то доза на 1 кг массы тела у новорожденного окажется в 2-3 раза больше, чем у взрослого. У недоношенных детей выявлено отсутствие врожденных барьерных функций, снижающих чрескожное всасывание.

Способность кожи новорожденных к всасыванию лекарственных веществ может быть использована для проведения системной терапии. Например, при нанесении на кожу геля с теофиллином недоношенным новорожденным (гестационный возраст от 26 до 30 недель) в возрасте от 1 до 20 дней концентрация теофиллина в сыворотке крови в пределах от 4 до 12 мг/л сохранялась свыше 72 ч. При увеличении постнатального возраста отмечается существенное снижение концентрации теофиллина в крови, что заставляет сомневаться в возможности использования данного пути его применения.

Ректальное всасывание. Ректально лекарственные средства вводят, если ребенок не может принимать их через рот, внутривенное введение невыполнимо. Нижние и средние ректальные вены непосредственно впадают в нижнюю полую вену, поэтому кровь попадает в системный кровоток, минуя печень. Это особенно важно для некоторых препаратов, например, лидокаина и пропранолола, которые при пероральном применении подвергаются пресистемному метаболизму. На ректальное всасывание влияют те же факторы, которые обсуждались выше в отношении всасывания препаратов при приеме их внутрь. Липофильные лекарственные средства (барбитураты, бензодиазепин) являются идеальными средствами для ректального применения, так как они находятся в основном в неионизированной форме и легко проникают через клеточную мембрану. Ректальное введение тиопентала или бензодиазепама может быть использовано для быстрой анестезии при невозможности внутривенных инфузий или при наличии судорожного приступа. После ректального введения диазепама (0,25-0,5 мг/кг) детям в возрасте от 2 нед до 11 лет его концентрация в сыворотке крови сравнима с концентрацией при внутривенном введении. Пик сывороточной концентрации отмечается через 6 мин после введения. Потенциально эффективная противосудорожная концентрация в сыворотке крови может поддерживаться от 1 до 3 ч у большинства больных.