Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль

Основными требованиями к антитромботической терапии являются: наличие тромбоза или микроциркуляторных нарушений, отсутствие противопоказаний к применению антитромботической терапии, определение стадии или фазы тромбоза или микроциркуляторных нарушений, достаточный лабораторный контроль (отсутствие лабораторного контроля — противопоказание к применению активных антитромботических средств).

Следует различать антитромботическую терапию для профилактики и для лечения тромбозов. При острых тромбозах и эмболиях, в том числе инфаркте миокарда, широко используются тромболитические препараты. В подострой фазе тромбоза и часто для его профилактики назначают гепарин. В последние годы на смену антикоагулянтам непрямого действия пришли препараты, блокирующие агрегацию тромбоцитов или нарушающие высвобождение из них биологически активных веществ.

В связи с тем, что современные антитромботические средства в основном являются стимуляторами или активаторами естественных антикоагулянтных и фибринолитических ферментов, их эффективность тесно связана с исходным содержанием или активностью этих веществ. Поэтому перед лечением тромболитическими препаратами и гепарином, особенно ввиду их длительного применения, необходимо исследование активности плазминогена как субстрата стрептокиназы и урокиназы и антитромбина III — кофактора гепарина, что позволяет выбрать адекватные и эффективные дозы соответствующих препаратов. Эффективность антитромботической терапии определяется также уровнем ингибиторов плазмина в крови (табл. 11.47).

Высокий уровень плазминогена в крови требует применения малых или средних доз тромболитических препаратов коротким курсом (до 6 ч). Это позволяет при достаточном уровне плазминогена в крови добиться перехода его в активный субстрат и обеспечить высокий уровень плазмина в крови. Использование в данном случае больших доз тромболитических препаратов приводит к гиперплазминемии и истощению запасов плазминогена в крови, что чревато опасностью как геморрагических, так и тромботических осложнений (особенно у лиц пожилого возраста) в виде кровоизлияния в мозг, желудочно-кишечных кровотечений и т.д.

При исходной нормальной активности плазминогена также назначают небольшие дозы тромболитических препаратов.

Чрезвычайно сложным представляется вопрос о применении тромболитических препаратов при истощении плазминогена в крови, что наблюдается нередко при тяжелом стенозирующем атеросклерозе, рецидивирующей тромбоэмболии и инфаркте миокарда, тяжелом ожирении, гиперлипидемии и др. (табл. 11.48). Введение активаторов фибринолиза у этих больных не повышает фибринолитическую активность из-за отсутствия предшественника плазмина или его ингибирования антиактиваторами или антитромбином III. В данной ситуации целесообразно введение больших доз препарата длительным курсом для возможной инактивации ингибиторов плазмина или плазминогена, а также комбинированное применение стрептокиназы и урокиназы с препаратами плазминогена, свежей плазмой.

Отсутствие адекватного исходного лабораторного контроля значительно снижает эффективность тромболитических препаратов.

Различают тромболизис системный (введение тромболитических препаратов в системный кровоток) и локальный (интракоронарная, внутриартериальная или венозная инфузия), при которой в значительной мере расширяются показания к тромболитической терапии, повышается ее эффективность, снижается число осложнений. Показана высокая эффективность тромболитической терапии при вливании препарата в коронарное русло, систему легочной артерии, артериовенозный шунт и т.д.

Существуют показания и строгие противопоказания к применению основных тромболитических препаратов — стрептокиназы и урокиназы.

Абсолютные противопоказания к применению тромболитических средств: любой геморрагический диатез, язва или рак желудка, инфекционный эндокардит, состояние после обширной операции (6-10 дней); тяжелая гипертония с диастолическим давлением выше 105 мм рт.ст.; состояние после аорто- и артериографии (7-14 дней); тяжелая форма сахарного диабета с ретинопатией; I триместр беременности.

Относительные противопоказания к применению тромболитических средств: возраст старше 70 лет; недавняя стрептококковая инфекция (для стрептокиназы); активная форма туберкулеза; хроническая почечная недостаточность; тяжелая гепатоцеллюлярная недостаточность.

Существуют некоторые отличия в действии стрептокиназы и урокиназы при тромбоэмболических заболеваниях. При введении стрептокиназы коагуляционные сдвиги проявляются в падении содержания фибриногена, повышении фибринолитической активности и уровня продуктов распада фибриногена, угнетения агрегации эритроцитов и тромбоцитов. Эти изменения наблюдаются в течение 4-6 ч после прекращения вливания стрептокиназы. При введении урокиназы коагуляционные сдвиги наступают через 3-6 ч, но держатся гораздо дольше, чем при введении стрептокиназы. При лечении стрептокиназой нередко появляются озноб, коллаптоидное состояние и гипертермия, чего не бывает при лечении урокиназой. Урокиназу можно с успехом применять в тех случаях, когда лечение стрептокиназой не показано (стрептококковая инфекция). Урокиназу можно вводить повторно, чего нельзя делать со стрептокиназой. Урокиназу целесообразно комбинировать с небольшими дозами гепарина, что не всегда возможно при лечении стрептокиназой. При остром инфаркте миокарда с одинаковым эффектом и риском можно использовать стрептокиназу и урокиназу (желательно коротким курсом) (табл. 11.49).

При тромбоэмболии легочной артерии более эффективно и с меньшим числом осложнений лечение урокиназой (3-8 дней непрерывной инфузии с соответствующим лабораторным контролем).

При венозном тромбозе значительных различий в эффективности этих двух тромболитиков не отмечено, лечение ими проводят длительно. При артериальном тромбозе предпочтительнее длительный курс лечения стрептокиназой, так как опыт применения урокиназы довольно ограничен.

Существует несколько схем и способов лечения стрептокиназой при введении ее в системный кровоток. Лучше всего лечение тромболитическими средствами разработано при инфаркте миокарда и тромбоэмболии легочной артерии. Различают длительную терапию и короткий курс лечения стрептокиназой (1-2 ч). К последнему способу прибегают нередко при достаточном уровне плазминогена в крови, при этом внутривенно капельно вводят 1 500 000 ЕД стрептокиназы.

Наиболее распространена схема, при которой начальную дозу (150 000-250 000 ЕД стрептокиназы в изотоническом растворе глюкозы или хлорида натрия совместно с 30 мг преднизолона или урбазона для профилактики аллергических осложнений) вводят внутривенно струйно или быстро капельно в течение 30 мин. В последующем постоянно капельно вводят препарат из расчета 100 000 ЕД/ч. Общая доза при лечении острого тромбоза и инфаркта миокарда составляет около 2 000 000 ЕД, длительность ее введения 16 ч. В ряде случаев, особенно при облитерирующем атеросклерозе сосудов ног, стрептокиназу применяют в течение нескольких суток под контролем содержания фибриногена в крови, тромбинового времени и уровня плазминогена.

В ряде случаев рекомендуется начальную дозу

250 000 ЕД стрептокиназы вводить внутривенно капельно в течение 1 ч вместе с преднизолоном, после чего за 4 ч внутривенно медленно вливать еще

750 000 ЕД. Заключительным этапом лечения стрептокиназой является применение гепарина и антикоагулянтов непрямого действия или антиагрегантов.

Селективная тромболитическая терапия требует ангиографического контроля, что ограничивает ее широкое применение. Для селективной интракоронарной тромболитической терапии, применяемой с успехом у больных с прогрессирующей (нестабильной) стенокардией и острейшим инфарктом миокарда (спустя не более 3 ч от начала приступа), используют гораздо меньшие дозы препарата (2000-5000 ЕД/мин в течение 15-60 мин). При этом в большинстве случаев верифицируется растворение коронарного тромба и раскрытие коронарного русла. Нередко селективная тромболитическая терапия дополняет экстренную операцию аорто-коронарного шунтирования и интракоронарную ангиопластику. Интракоронарный тромболизис, хотя и дорог, обладает явным преимуществом перед системным введением препарата, так как прекращает развитие сердечной недостаточности и предупреждает диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Следует помнить, что после коронарного тромболизиса нередко наблюдается реперфузионная аритмия.

В настоящее время единого взгляда на лечение урокиназой нет. Наибольший опыт накоплен по лечению тромбоэмболий легочных артерий. Назначают малые, средние и высокие дозы урокиназы. Кратковременный курс предусматривает введение 500 000 ЕД урокиназы за 2 ч. Лечение урокиназой сочетается с постоянной внутривенной инфузией небольших доз гепарина (1000 ЕД/кг в час).

При тромбоэмболии легочной артерии в вену вводят 4000 ЕД/кг урокиназы в течение 10 мин, а затем в течение 12-24 ч непрерывно капельно по 4000 ЕД/кг в час.

При периферическом артериальном и венозном тромбозе внутривенно вводят за 20 мин насыщающую дозу урокиназы 250 000 ЕД, а затем непрерывно за 12 ч еще 750 000 ЕД препарата.

Четких схем для лечения урокиназой инфаркта миокарда нет, хотя нередко используют при его лечении насыщающую дозу препарата 250 000 ЕД с последующей инфузией 100 000 ЕД/ч в течение 12 ч. Интракоронарно вводят урокиназу совместно с плазминогеном.

Имеются четкие критерии растворения коронарного тромба (реперфузии миокарда): быстрая инверсия сегмента ST на ЭКГ и формирование “рудиментарного” инфаркта миокарда, ускоренная нормализация уровня аминотрансфераз, креатинфосфокиназы и миоглобина, восстановление кровотока в венечной артерии по данным коронароангиографии.

Использование стрептокиназы и урокиназы должно сопровождаться тщательным клиническим (геморрагический синдром, гематурия и т.д.) и лабораторным контролем.

Перед началом лечения целесообразно для расчета адекватной и эффективной дозы тромболитических препаратов установить активность плазминогена. Необходимо также определение тромбинового и рептилазного времени, содержания фибриногена в крови. В дальнейшем в процессе лечения лабораторный контроль повторяют каждые 4-6 ч. Особенно тщательно необходимо следить за уровнем фибриногена в крови, который не должен падать ниже 100 мг%, что, как правило, сопровождается тяжелым геморрагическим диатезом. После прекращения введения тромболитиков необходимо вводить внутривенно капельно гепарин (5000-10 000 ЕД каждые

12 ч) под контролем тромбинового или рептилазного времени. Рептилазное время позволяет отличить гипокоагуляцию, возникающую при лечении тромболитическими препаратами вследствие циркуляции большого количества продуктов деградации фибриногена, от нарушения свертывания под влиянием гепарина (табл. 11.50).

Завершают антитромботическую терапию антиагреганты и препараты кумаринового ряда. В некоторых случаях при остром тромбозе используют гепарин. Эффективность гепарина определяется уровнем антитромбина III в крови. Дефицит антитромбина III бывает врожденным и приобретенным. При врожденном дефиците, сопровождающемся в юношеском возрасте рецидивирующим тромбофлебитом и инфарктом миокарда, для профилактики тромбоза антитромбин III вводят в начальной дозе 1000-2000 ЕД с последующим введением 2000-3000 ЕД препарата в день (по 500 ЕД каждые 4-6 ч). При низкой и средней активности антитромбина III необходимо использовать либо очень высокие, либо минимальные дозы гепарина (2500-5000 ЕД/сут), что не всегда обеспечивает антитромботическое влияние. Поэтому при низкой активности антитромбина III (ситуация, наблюдаемая в большинстве случаев в клинике внутренних болезней) более целесообразно комбинировать гепарин со свежей плазмой, богатой антитромбином III, или препаратами антитромбина III. При этом для лечения применяют по 500-1000 ЕД антитромбина III в сутки вместе с внутривенным введением гепарина в малых дозах (не более 500 ЕД/ч каждые 4-6 ч). Более высокие дозы гепарина могут вызвать кровотечения.

Если у больного определяют высокую активность антитромбина III, то для лечения используют малые дозы гепарина или другие антитромботические препараты.

При остром тромбозе лечение начинают с внутривенного введения 10 000-15 000 ЕД гепарина под контролем свертывания венозной крови, тромбинового и частично активированного тромбопластинового времени. Каждые 4-6 ч вводят по 5000-15 000 ЕД гепарина внутривенно. Адекватной считается доза гепарина, при которой время свертывания, тромбиновое время и частично активированное тромбопластиновое время удлиняется в 2,5-3 раза. В последние годы для профилактики рекомендуют вводить 5000 ЕД гепарина подкожно или внутрикожно каждые 6-8 ч. Применяются и более низкие дозы гепарина: по 1250-2500 ЕД подкожно 1-2 раза в сутки для профилактики тромбозов. При таком способе введения создается депо препарата. Длительное профилактическое введение минидоз гепарина предусматривает сочетание его с антитромбином III.

При хроническом диссеминированном внутрисосудистом свертывании гепарин вводят подкожно длительно в суточной дозе 20 000-40 000 ЕД под контролем тромбинового времени.

Основным показанием к лечению антикоагулянтами непрямого действия (антивитамины K) является профилактика венозного тромбоза. Артериального тромбоза кумариновые производные не предупреждают. Наиболее часто в последние годы применяют кратковременное лечение. Длительное лечение в течение многих месяцев и лет этими антикоагулянтами чрезвычайно затруднено из-за сложностей в подборе адекватной дозы препарата, лабораторного контроля и возможных геморрагических осложнений. Из большого количества антикоагулянтов кумаринового ряда наиболее распространены препараты, которые быстрее блокируют синтез коагулянтов в печени, обладают меньшими токсическими и побочными свойствами — неодикумарин (пелентан), фепромарон, синкумар, фенилин (атромбон, диндеван), омефин, варфарин.

Все перечисленные кумариновые препараты оказывавют эффективное антикоагуляционное действие через 24-48 ч после приема.

Следовательно, если применению кумариновых препаратов предшествует лечение гепарином, то гепарин следует отменять не ранее чем через 24 ч от начала приема антикоагулянтов непрямого действия.

Ряд препаратов при совместном использовании значительно усиливает действие кумариновых производных: облигатные — фенилбутазон, мефенаминовая кислота, хлоралгидрат, хлорамфеникол, производные тироксина и хинидина, глюкагон, неомицин, холестирамин; факультативные — налидиксовая кислота, сульфинпиразон, индометацин, тобутамид, диазоксид, анаболики, клофибрат, салицилаты, аллопуринол, дибензоамины, меркаптопурин, метилфенидат, ингибиторы МАО.

Значительное распространение получили препараты, блокирующие или угнетающие агрегацию тромбоцитов. Их перспективность заключается в том, что они обладают свойствами предупреждать артериальный тромбоз, т.е. инфаркт миокарда и мозга, гангрену нижних конечностей и др., и не требуют тщательного лабораторного контроля. Лучше изучены в клинической практике препараты, влияющие на синтез проагрегантных и антиагрегантных простациклинов (ферментные системы деградации эндоперекисей) в тромбоцитах и сосудистой стенке. Наиболее распространены ингибиторы циклооксигеназы, фосфодиэстеразы и аденилатциклазы, селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы тромбоцитов.

Изучение влияния ацетилсалициловой кислоты (аспирин), дипиридамола (курантил, персантин), сульфанпиразона (антуран), индобуфена (ибустрин) на больных ишемической болезнью сердца и при тромбоэмболии ветвей легочной артерии показало, что при регулярном приеме этих антиагрегантов наблюдается тенденция к уменьшению числа случаев повторных инфарктов миокарда, внезапной аритмической смерти и повторных венозных тромбозов.

При применении ацетилсалициловой кислоты в дозе, превышающей 500 мг/сут, происходит блокада агрегации тромбоцитов и подавление образования артериального тромба, что связано с нарушением синтеза проагрегантных простагландинов. Отрицательным свойством ацетилсалициловой кислоты в отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов является дозозависимое угнетение синтеза наиболее мощного из известных естественных антиагрегантов — простациклина. В этой связи предлагается назначать малые дозы препарата (по 125 мг ежедневно или по 325 мг раз в 3 дня, или даже 50 мг/сут), которые не угнетают синтез простациклина сосудистой стенки.

Другие нестероидные противовоспалительные препараты не столь выраженно влияют на синтез простациклина, поэтому они вытесняют ацетилсалициловую кислоту и ее аналоги из арсенала антитромботических средств. Наиболее широко используют для профилактики артериального и венозного тромбоза сульфинпиразон и дипиридамол, а также тиклопидин и некоторые селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы, так как тромбоксан A2 отвечает за агрегацию тромбоцитов и пристеночный тромбоз. Тиклопидин (тиклид) и рекорнал (трапедил) являются более эффективными антитромботическими агентами, которые с успехом применяют для профилактики артериального тромбоза при периферическом атеросклерозе, в том числе при диабетической макроангиопатии. Эффективность антиагрегантов можно повысить, сочетая их с препаратами иного механизма действия, а также с кумариновыми производными.

Одно из важных направлений в профилактике артериального и венозного тромбоза — восстановление естественной антитромботической активности сосудистой стенки. Под этим подразумевается усиление синтеза и высвобождения из сосудистой стенки двух соединений: простациклина и активатора плазминогена. Именно с этими двумя соединениями связывается в основном возможность пристеночного тромбоза. Регулярная физическая активность является одним из стимуляторов синтеза и высвобождения в кровоток простациклина. Показано простациклинстимулирующее действие дериватов никотиновой кислоты (компламин), пентоксифиллина (трентал), некоторых производных кумаринов и вазоактивных веществ.

Снижение выделения в сосудистый кровоток активатора плазминогена является одним из существенных факторов тромбоза. Некоторые препараты повышают синтез и высвобождение сосудистого активатора. Эффективна в этом случае комбинация фенформина и анаболических стероидов (стеназолона), особенно в сочетании с лечебной и дозированной физической нагрузкой.

Чтобы повысить эффективность лечения кумариновыми препаратами, их применяют с антиагрегантами различного механизма действия. В частности, для профилактики тромбоза аорто-коронарного шунта и искусственных клапанов сердца применяют комбинацию кумаринов с пентоксифиллином (трентал) или сульфинпиразоном (антуран).

Особое значение в клинике внутренних болезней приобретает медикаментозное воздействие на диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и тромбообразование подострого и хронического течения, сочетающиеся, как правило, с микроциркуляторными нарушениями.

Основным принципом воздействия на диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) является патогенетическая терапия заболевания, при котором синдром ДВС выявлен. Нередко раннее и адекватное лечение шока, тяжелой пневмонии, отека легких, пароксизмальной тахиаритмии, отечного синдрома благоприятно влияет на течение этого синдрома или прерывает его. В то же время в клинике известны типично микроциркуляторные расстройства, определяющие исход того или иного ургентного состояния.

Лечение ДВС-синдрома и коагулопатии острого и подострого течения должно проводиться с помощью средств, применяемых для терапии локального тромбоза, но в течение более длительного времени. Предпочтение следует отдавать урокиназе и гепарину. При этом необходимо учитывать появление реперфузионных нарушений в виде рецидива дыхательной и сердечной недостаточности, аритмий, гипотензий, нарушений функции почек, анемии, лактатацидоза, гипергликемии и т.д. Это нередко требует энергичного применения кислорода, вливания щелочных и буферных растворов, низкомолекулярных декстранов, анаболических стероидов, глюкозо-калиевой смеси и т.д.

Хроническое внутрисосудистое микротромбообразование — прямое показание к терапии антикоагулянтами, препаратами, улучшающими текучесть крови, фибринолитическими средствами.

Выбор того или иного метода лечения должен основываться на выявлении ведущего механизма, вызывающего этот синдром.

Для лечения хронического внутрисосудистого свертывания крови используют фибринолитические препараты длительного назначения — препараты никотиновой кислоты, гепариноиды (атероид, лиовазал), а также средства, воздействующие на эндотелиоклеточную реакцию, например пиридинолкарбомат (ангинин, продектин).

Лечение реологических нарушений, являющихся чаще всего составной частью ДВС-синдрома, разработано недостаточно. При остром течении диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови реологические нарушения обусловлены гемоконцентрацией, в этой связи целесообразно применение плазмоэкспандеров, изоволюмической гемодилюции (эритроцитофорез).

У больных с высокой вязкостью крови вследствие хронических сердечно-сосудистых и легочных заболеваний коррекцию реологических нарушений проводят в соответствии с их конкретным механизмом: повышение гематокрита, концентрации высокомолекулярных белков (дериваты фибриногена, иммуно-

глобулины и т.д.), агрегацией эритроцитов, снижением деформируемости клеток. Знание конкретного механизма предусматривает использование гравитационной хирургии крови (плазма- и эритроцитоферез), тромбо- и фибринолитической терапии, антиагрегантов, некоторые из которых (трентал, тиклопидин, сульфинпиразон) повышают деформируемость эритроцитов.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Антитромботическая фармакотерапия и лабораторный контроль

Основными требованиями к антитромботической терапии являются: наличие тромбоза или микроциркуляторных нарушений, отсутствие противопоказаний к применению антитромботической терапии, определение стадии или фазы тромбоза или микроциркуляторных нарушений, достаточный лабораторный контроль (отсутствие лабораторного контроля — противопоказание к применению активных антитромботических средств).

Следует различать антитромботическую терапию для профилактики и для лечения тромбозов. При острых тромбозах и эмболиях, в том числе инфаркте миокарда, широко используются тромболитические препараты. В подострой фазе тромбоза и часто для его профилактики назначают гепарин. В последние годы на смену антикоагулянтам непрямого действия пришли препараты, блокирующие агрегацию тромбоцитов или нарушающие высвобождение из них биологически активных веществ.

В связи с тем, что современные антитромботические средства в основном являются стимуляторами или активаторами естественных антикоагулянтных и фибринолитических ферментов, их эффективность тесно связана с исходным содержанием или активностью этих веществ. Поэтому перед лечением тромболитическими препаратами и гепарином, особенно ввиду их длительного применения, необходимо исследование активности плазминогена как субстрата стрептокиназы и урокиназы и антитромбина III — кофактора гепарина, что позволяет выбрать адекватные и эффективные дозы соответствующих препаратов. Эффективность антитромботической терапии определяется также уровнем ингибиторов плазмина в крови (табл. 11.47).

Высокий уровень плазминогена в крови требует применения малых или средних доз тромболитических препаратов коротким курсом (до 6 ч). Это позволяет при достаточном уровне плазминогена в крови добиться перехода его в активный субстрат и обеспечить высокий уровень плазмина в крови. Использование в данном случае больших доз тромболитических препаратов приводит к гиперплазминемии и истощению запасов плазминогена в крови, что чревато опасностью как геморрагических, так и тромботических осложнений (особенно у лиц пожилого возраста) в виде кровоизлияния в мозг, желудочно-кишечных кровотечений и т.д.

При исходной нормальной активности плазминогена также назначают небольшие дозы тромболитических препаратов.

Чрезвычайно сложным представляется вопрос о применении тромболитических препаратов при истощении плазминогена в крови, что наблюдается нередко при тяжелом стенозирующем атеросклерозе, рецидивирующей тромбоэмболии и инфаркте миокарда, тяжелом ожирении, гиперлипидемии и др. (табл. 11.48). Введение активаторов фибринолиза у этих больных не повышает фибринолитическую активность из-за отсутствия предшественника плазмина или его ингибирования антиактиваторами или антитромбином III. В данной ситуации целесообразно введение больших доз препарата длительным курсом для возможной инактивации ингибиторов плазмина или плазминогена, а также комбинированное применение стрептокиназы и урокиназы с препаратами плазминогена, свежей плазмой.

Отсутствие адекватного исходного лабораторного контроля значительно снижает эффективность тромболитических препаратов.

Различают тромболизис системный (введение тромболитических препаратов в системный кровоток) и локальный (интракоронарная, внутриартериальная или венозная инфузия), при которой в значительной мере расширяются показания к тромболитической терапии, повышается ее эффективность, снижается число осложнений. Показана высокая эффективность тромболитической терапии при вливании препарата в коронарное русло, систему легочной артерии, артериовенозный шунт и т.д.

Существуют показания и строгие противопоказания к применению основных тромболитических препаратов — стрептокиназы и урокиназы.

Абсолютные противопоказания к применению тромболитических средств: любой геморрагический диатез, язва или рак желудка, инфекционный эндокардит, состояние после обширной операции (6-10 дней); тяжелая гипертония с диастолическим давлением выше 105 мм рт.ст.; состояние после аорто- и артериографии (7-14 дней); тяжелая форма сахарного диабета с ретинопатией; I триместр беременности.

Относительные противопоказания к применению тромболитических средств: возраст старше 70 лет; недавняя стрептококковая инфекция (для стрептокиназы); активная форма туберкулеза; хроническая почечная недостаточность; тяжелая гепатоцеллюлярная недостаточность.

Существуют некоторые отличия в действии стрептокиназы и урокиназы при тромбоэмболических заболеваниях. При введении стрептокиназы коагуляционные сдвиги проявляются в падении содержания фибриногена, повышении фибринолитической активности и уровня продуктов распада фибриногена, угнетения агрегации эритроцитов и тромбоцитов. Эти изменения наблюдаются в течение 4-6 ч после прекращения вливания стрептокиназы. При введении урокиназы коагуляционные сдвиги наступают через 3-6 ч, но держатся гораздо дольше, чем при введении стрептокиназы. При лечении стрептокиназой нередко появляются озноб, коллаптоидное состояние и гипертермия, чего не бывает при лечении урокиназой. Урокиназу можно с успехом применять в тех случаях, когда лечение стрептокиназой не показано (стрептококковая инфекция). Урокиназу можно вводить повторно, чего нельзя делать со стрептокиназой. Урокиназу целесообразно комбинировать с небольшими дозами гепарина, что не всегда возможно при лечении стрептокиназой. При остром инфаркте миокарда с одинаковым эффектом и риском можно использовать стрептокиназу и урокиназу (желательно коротким курсом) (табл. 11.49).

При тромбоэмболии легочной артерии более эффективно и с меньшим числом осложнений лечение урокиназой (3-8 дней непрерывной инфузии с соответствующим лабораторным контролем).

При венозном тромбозе значительных различий в эффективности этих двух тромболитиков не отмечено, лечение ими проводят длительно. При артериальном тромбозе предпочтительнее длительный курс лечения стрептокиназой, так как опыт применения урокиназы довольно ограничен.

Существует несколько схем и способов лечения стрептокиназой при введении ее в системный кровоток. Лучше всего лечение тромболитическими средствами разработано при инфаркте миокарда и тромбоэмболии легочной артерии. Различают длительную терапию и короткий курс лечения стрептокиназой (1-2 ч). К последнему способу прибегают нередко при достаточном уровне плазминогена в крови, при этом внутривенно капельно вводят 1 500 000 ЕД стрептокиназы.

Наиболее распространена схема, при которой начальную дозу (150 000-250 000 ЕД стрептокиназы в изотоническом растворе глюкозы или хлорида натрия совместно с 30 мг преднизолона или урбазона для профилактики аллергических осложнений) вводят внутривенно струйно или быстро капельно в течение 30 мин. В последующем постоянно капельно вводят препарат из расчета 100 000 ЕД/ч. Общая доза при лечении острого тромбоза и инфаркта миокарда составляет около 2 000 000 ЕД, длительность ее введения 16 ч. В ряде случаев, особенно при облитерирующем атеросклерозе сосудов ног, стрептокиназу применяют в течение нескольких суток под контролем содержания фибриногена в крови, тромбинового времени и уровня плазминогена.

В ряде случаев рекомендуется начальную дозу

250 000 ЕД стрептокиназы вводить внутривенно капельно в течение 1 ч вместе с преднизолоном, после чего за 4 ч внутривенно медленно вливать еще

750 000 ЕД. Заключительным этапом лечения стрептокиназой является применение гепарина и антикоагулянтов непрямого действия или антиагрегантов.

Селективная тромболитическая терапия требует ангиографического контроля, что ограничивает ее широкое применение. Для селективной интракоронарной тромболитической терапии, применяемой с успехом у больных с прогрессирующей (нестабильной) стенокардией и острейшим инфарктом миокарда (спустя не более 3 ч от начала приступа), используют гораздо меньшие дозы препарата (2000-5000 ЕД/мин в течение 15-60 мин). При этом в большинстве случаев верифицируется растворение коронарного тромба и раскрытие коронарного русла. Нередко селективная тромболитическая терапия дополняет экстренную операцию аорто-коронарного шунтирования и интракоронарную ангиопластику. Интракоронарный тромболизис, хотя и дорог, обладает явным преимуществом перед системным введением препарата, так как прекращает развитие сердечной недостаточности и предупреждает диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Следует помнить, что после коронарного тромболизиса нередко наблюдается реперфузионная аритмия.

В настоящее время единого взгляда на лечение урокиназой нет. Наибольший опыт накоплен по лечению тромбоэмболий легочных артерий. Назначают малые, средние и высокие дозы урокиназы. Кратковременный курс предусматривает введение 500 000 ЕД урокиназы за 2 ч. Лечение урокиназой сочетается с постоянной внутривенной инфузией небольших доз гепарина (1000 ЕД/кг в час).

При тромбоэмболии легочной артерии в вену вводят 4000 ЕД/кг урокиназы в течение 10 мин, а затем в течение 12-24 ч непрерывно капельно по 4000 ЕД/кг в час.

При периферическом артериальном и венозном тромбозе внутривенно вводят за 20 мин насыщающую дозу урокиназы 250 000 ЕД, а затем непрерывно за 12 ч еще 750 000 ЕД препарата.

Четких схем для лечения урокиназой инфаркта миокарда нет, хотя нередко используют при его лечении насыщающую дозу препарата 250 000 ЕД с последующей инфузией 100 000 ЕД/ч в течение 12 ч. Интракоронарно вводят урокиназу совместно с плазминогеном.

Имеются четкие критерии растворения коронарного тромба (реперфузии миокарда): быстрая инверсия сегмента ST на ЭКГ и формирование “рудиментарного” инфаркта миокарда, ускоренная нормализация уровня аминотрансфераз, креатинфосфокиназы и миоглобина, восстановление кровотока в венечной артерии по данным коронароангиографии.

Использование стрептокиназы и урокиназы должно сопровождаться тщательным клиническим (геморрагический синдром, гематурия и т.д.) и лабораторным контролем.

Перед началом лечения целесообразно для расчета адекватной и эффективной дозы тромболитических препаратов установить активность плазминогена. Необходимо также определение тромбинового и рептилазного времени, содержания фибриногена в крови. В дальнейшем в процессе лечения лабораторный контроль повторяют каждые 4-6 ч. Особенно тщательно необходимо следить за уровнем фибриногена в крови, который не должен падать ниже 100 мг%, что, как правило, сопровождается тяжелым геморрагическим диатезом. После прекращения введения тромболитиков необходимо вводить внутривенно капельно гепарин (5000-10 000 ЕД каждые

12 ч) под контролем тромбинового или рептилазного времени. Рептилазное время позволяет отличить гипокоагуляцию, возникающую при лечении тромболитическими препаратами вследствие циркуляции большого количества продуктов деградации фибриногена, от нарушения свертывания под влиянием гепарина (табл. 11.50).

Завершают антитромботическую терапию антиагреганты и препараты кумаринового ряда. В некоторых случаях при остром тромбозе используют гепарин. Эффективность гепарина определяется уровнем антитромбина III в крови. Дефицит антитромбина III бывает врожденным и приобретенным. При врожденном дефиците, сопровождающемся в юношеском возрасте рецидивирующим тромбофлебитом и инфарктом миокарда, для профилактики тромбоза антитромбин III вводят в начальной дозе 1000-2000 ЕД с последующим введением 2000-3000 ЕД препарата в день (по 500 ЕД каждые 4-6 ч). При низкой и средней активности антитромбина III необходимо использовать либо очень высокие, либо минимальные дозы гепарина (2500-5000 ЕД/сут), что не всегда обеспечивает антитромботическое влияние. Поэтому при низкой активности антитромбина III (ситуация, наблюдаемая в большинстве случаев в клинике внутренних болезней) более целесообразно комбинировать гепарин со свежей плазмой, богатой антитромбином III, или препаратами антитромбина III. При этом для лечения применяют по 500-1000 ЕД антитромбина III в сутки вместе с внутривенным введением гепарина в малых дозах (не более 500 ЕД/ч каждые 4-6 ч). Более высокие дозы гепарина могут вызвать кровотечения.

Если у больного определяют высокую активность антитромбина III, то для лечения используют малые дозы гепарина или другие антитромботические препараты.

При остром тромбозе лечение начинают с внутривенного введения 10 000-15 000 ЕД гепарина под контролем свертывания венозной крови, тромбинового и частично активированного тромбопластинового времени. Каждые 4-6 ч вводят по 5000-15 000 ЕД гепарина внутривенно. Адекватной считается доза гепарина, при которой время свертывания, тромбиновое время и частично активированное тромбопластиновое время удлиняется в 2,5-3 раза. В последние годы для профилактики рекомендуют вводить 5000 ЕД гепарина подкожно или внутрикожно каждые 6-8 ч. Применяются и более низкие дозы гепарина: по 1250-2500 ЕД подкожно 1-2 раза в сутки для профилактики тромбозов. При таком способе введения создается депо препарата. Длительное профилактическое введение минидоз гепарина предусматривает сочетание его с антитромбином III.

При хроническом диссеминированном внутрисосудистом свертывании гепарин вводят подкожно длительно в суточной дозе 20 000-40 000 ЕД под контролем тромбинового времени.

Основным показанием к лечению антикоагулянтами непрямого действия (антивитамины K) является профилактика венозного тромбоза. Артериального тромбоза кумариновые производные не предупреждают. Наиболее часто в последние годы применяют кратковременное лечение. Длительное лечение в течение многих месяцев и лет этими антикоагулянтами чрезвычайно затруднено из-за сложностей в подборе адекватной дозы препарата, лабораторного контроля и возможных геморрагических осложнений. Из большого количества антикоагулянтов кумаринового ряда наиболее распространены препараты, которые быстрее блокируют синтез коагулянтов в печени, обладают меньшими токсическими и побочными свойствами — неодикумарин (пелентан), фепромарон, синкумар, фенилин (атромбон, диндеван), омефин, варфарин.

Все перечисленные кумариновые препараты оказывавют эффективное антикоагуляционное действие через 24-48 ч после приема.

Следовательно, если применению кумариновых препаратов предшествует лечение гепарином, то гепарин следует отменять не ранее чем через 24 ч от начала приема антикоагулянтов непрямого действия.

Ряд препаратов при совместном использовании значительно усиливает действие кумариновых производных: облигатные — фенилбутазон, мефенаминовая кислота, хлоралгидрат, хлорамфеникол, производные тироксина и хинидина, глюкагон, неомицин, холестирамин; факультативные — налидиксовая кислота, сульфинпиразон, индометацин, тобутамид, диазоксид, анаболики, клофибрат, салицилаты, аллопуринол, дибензоамины, меркаптопурин, метилфенидат, ингибиторы МАО.

Значительное распространение получили препараты, блокирующие или угнетающие агрегацию тромбоцитов. Их перспективность заключается в том, что они обладают свойствами предупреждать артериальный тромбоз, т.е. инфаркт миокарда и мозга, гангрену нижних конечностей и др., и не требуют тщательного лабораторного контроля. Лучше изучены в клинической практике препараты, влияющие на синтез проагрегантных и антиагрегантных простациклинов (ферментные системы деградации эндоперекисей) в тромбоцитах и сосудистой стенке. Наиболее распространены ингибиторы циклооксигеназы, фосфодиэстеразы и аденилатциклазы, селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы тромбоцитов.

Изучение влияния ацетилсалициловой кислоты (аспирин), дипиридамола (курантил, персантин), сульфанпиразона (антуран), индобуфена (ибустрин) на больных ишемической болезнью сердца и при тромбоэмболии ветвей легочной артерии показало, что при регулярном приеме этих антиагрегантов наблюдается тенденция к уменьшению числа случаев повторных инфарктов миокарда, внезапной аритмической смерти и повторных венозных тромбозов.

При применении ацетилсалициловой кислоты в дозе, превышающей 500 мг/сут, происходит блокада агрегации тромбоцитов и подавление образования артериального тромба, что связано с нарушением синтеза проагрегантных простагландинов. Отрицательным свойством ацетилсалициловой кислоты в отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов является дозозависимое угнетение синтеза наиболее мощного из известных естественных антиагрегантов — простациклина. В этой связи предлагается назначать малые дозы препарата (по 125 мг ежедневно или по 325 мг раз в 3 дня, или даже 50 мг/сут), которые не угнетают синтез простациклина сосудистой стенки.

Другие нестероидные противовоспалительные препараты не столь выраженно влияют на синтез простациклина, поэтому они вытесняют ацетилсалициловую кислоту и ее аналоги из арсенала антитромботических средств. Наиболее широко используют для профилактики артериального и венозного тромбоза сульфинпиразон и дипиридамол, а также тиклопидин и некоторые селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы, так как тромбоксан A2 отвечает за агрегацию тромбоцитов и пристеночный тромбоз. Тиклопидин (тиклид) и рекорнал (трапедил) являются более эффективными антитромботическими агентами, которые с успехом применяют для профилактики артериального тромбоза при периферическом атеросклерозе, в том числе при диабетической макроангиопатии. Эффективность антиагрегантов можно повысить, сочетая их с препаратами иного механизма действия, а также с кумариновыми производными.

Одно из важных направлений в профилактике артериального и венозного тромбоза — восстановление естественной антитромботической активности сосудистой стенки. Под этим подразумевается усиление синтеза и высвобождения из сосудистой стенки двух соединений: простациклина и активатора плазминогена. Именно с этими двумя соединениями связывается в основном возможность пристеночного тромбоза. Регулярная физическая активность является одним из стимуляторов синтеза и высвобождения в кровоток простациклина. Показано простациклинстимулирующее действие дериватов никотиновой кислоты (компламин), пентоксифиллина (трентал), некоторых производных кумаринов и вазоактивных веществ.

Снижение выделения в сосудистый кровоток активатора плазминогена является одним из существенных факторов тромбоза. Некоторые препараты повышают синтез и высвобождение сосудистого активатора. Эффективна в этом случае комбинация фенформина и анаболических стероидов (стеназолона), особенно в сочетании с лечебной и дозированной физической нагрузкой.

Чтобы повысить эффективность лечения кумариновыми препаратами, их применяют с антиагрегантами различного механизма действия. В частности, для профилактики тромбоза аорто-коронарного шунта и искусственных клапанов сердца применяют комбинацию кумаринов с пентоксифиллином (трентал) или сульфинпиразоном (антуран).

Особое значение в клинике внутренних болезней приобретает медикаментозное воздействие на диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и тромбообразование подострого и хронического течения, сочетающиеся, как правило, с микроциркуляторными нарушениями.

Основным принципом воздействия на диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) является патогенетическая терапия заболевания, при котором синдром ДВС выявлен. Нередко раннее и адекватное лечение шока, тяжелой пневмонии, отека легких, пароксизмальной тахиаритмии, отечного синдрома благоприятно влияет на течение этого синдрома или прерывает его. В то же время в клинике известны типично микроциркуляторные расстройства, определяющие исход того или иного ургентного состояния.

Лечение ДВС-синдрома и коагулопатии острого и подострого течения должно проводиться с помощью средств, применяемых для терапии локального тромбоза, но в течение более длительного времени. Предпочтение следует отдавать урокиназе и гепарину. При этом необходимо учитывать появление реперфузионных нарушений в виде рецидива дыхательной и сердечной недостаточности, аритмий, гипотензий, нарушений функции почек, анемии, лактатацидоза, гипергликемии и т.д. Это нередко требует энергичного применения кислорода, вливания щелочных и буферных растворов, низкомолекулярных декстранов, анаболических стероидов, глюкозо-калиевой смеси и т.д.

Хроническое внутрисосудистое микротромбообразование — прямое показание к терапии антикоагулянтами, препаратами, улучшающими текучесть крови, фибринолитическими средствами.

Выбор того или иного метода лечения должен основываться на выявлении ведущего механизма, вызывающего этот синдром.

Для лечения хронического внутрисосудистого свертывания крови используют фибринолитические препараты длительного назначения — препараты никотиновой кислоты, гепариноиды (атероид, лиовазал), а также средства, воздействующие на эндотелиоклеточную реакцию, например пиридинолкарбомат (ангинин, продектин).

Лечение реологических нарушений, являющихся чаще всего составной частью ДВС-синдрома, разработано недостаточно. При остром течении диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови реологические нарушения обусловлены гемоконцентрацией, в этой связи целесообразно применение плазмоэкспандеров, изоволюмической гемодилюции (эритроцитофорез).

У больных с высокой вязкостью крови вследствие хронических сердечно-сосудистых и легочных заболеваний коррекцию реологических нарушений проводят в соответствии с их конкретным механизмом: повышение гематокрита, концентрации высокомолекулярных белков (дериваты фибриногена, иммуно-

глобулины и т.д.), агрегацией эритроцитов, снижением деформируемости клеток. Знание конкретного механизма предусматривает использование гравитационной хирургии крови (плазма- и эритроцитоферез), тромбо- и фибринолитической терапии, антиагрегантов, некоторые из которых (трентал, тиклопидин, сульфинпиразон) повышают деформируемость эритроцитов.