Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Тромболитические и фибринолитические препараты

Существуют лекарственные препараты, вызывающие разрушение тромба (лизис) и повышающие фибринолитическую активность крови.

Основным механизмом действия тромболитических средств является ферментативное расщепление фибрина с образованием продуктов деградации фибриногена (фибрина). Наиболее широкое распространение получили препараты (схема 15) стрептокиназы (стрептаза, стрептолиаза, авелизин, кабикиназа) — продукта жизнедеятельности b-гемолитического стрептококка и урокиназы — продукта жизнедеятельности человеческого организма.

Стрептокиназа образует комплекс с активатором плазминогена (в соотношении 1:1), который может трансформировать неактивный глу-плазминоген и лиз-плазминоген в плазмин.

Урокиназа, получаемая из человеческой мочи, прямо активирует глу- и лиз-плазминогены, превращая их в плазмин.

Плазмин вызывает ферментативное разрушение фибрина (фибриногена): экзотромболизис (т.е. растворение тромба снаружи) и эндотромболизис, связанный с проникновением низкомолекулярных стрепто- и урокиназы внутрь тромба и активацией находящегося на поверхности фибриновых нитей плазминогена. Разрушение фибриновой сети приводит к дезинтеграции составных элементов тромба (форменных элементов, агрегатов). Далее происходит его распад на мелкие фрагменты, которые уносятся током крови или растворяются на месте плазмином.

Многие фармакодинамические свойства тромболитических препаратов связаны с циркуляцией в крови продуктов плазминовой деградации фибриногена, которые вызывают гипокоагуляцию, блокируют агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, снижают вязкость крови. Тромболитические препараты улучшают сократительную функцию сердца как за счет повышения перфузии миокарда, так и в силу прямого инотропного влияния на миокард поздних продуктов распада фибриногена (ПДФ D и ПДФ E).

Стрептокиназу вводят внутривенно. Максимальный эффект наступает через 30-60 мин и прямо пропорционален дозе. Фибринолитическая активность препарата проявляется в течение 4-8 ч и зависит от дозы. Фармакокинетические параметры препарата мало изучены. При внутривенном введении он распределяется в системном кровотоке, наибольшие количества стрептокиназы находятся в органах и тканях, содержащих отложения фибрина и мелкие тромбы. Препарат связывается в кровотоке так называемыми антистрептокиназами и этот комплекс элиминируется из кровотока ретикулоэндотелиальной системой печени и селезенки и выводится с мочой. Отечественными учеными разработан препарат стрептокиназы пролонгированного действия (стрептодеказа), представляющий собой стрептокиназу, “посаженную” на водорастворимую матрицу-носитель. При однократном внутривенном введении 250000-500000 ЕД стрептодеказы фибринолитический эффект сохраняется в течение 12-24 ч, что связано с медленным отщеплением стрептокиназы от носителя, а также блокадой последним ретикулоэндотелиальной системы. Имеется опыт лечения стрептодеказой больных острым инфарктом миокарда.

Производным стрептокиназы является ацетилированный стрептокиназа-плазминоген комплекс (АСПК). При его введении в кровь происходит длительное деацетилирование, вследствие чего период элиминации препарата увеличивается. Высокая аффинность препарата обусловлена прочным фиксированием стрептокиназы и лиз-плазминогена с местами связывания на фибрине. Гипокоагуляционная и тромболитическая активность сравнима с урокиназой и стрептокиназой. Повторное введение АСПК невозможно из-за риска аллергических осложенинй. Применяют по 15-30 ЕД внутривенно или по 5-15 ЕД внутрикоронарно больным острым инфарктом миокарда.

Фармакокинетика урокиназы представляется в виде двухфазной кривой изменения концентрации препарата в крови: T1/2a составляет 4-5 мин, T1/2b — 70 мин (при внутривенном введении). В крови препарат связывается с белками и инактивируется (расщепляется) протеазами (a2-макроглобулин, a1-антитрипсин, a2-антиплазмин, антитромбин III). Мелкие фрагменты этих комплексов выводятся с мочой до 30-60 мг в сутки. При снижении функции почек препарат экскретируется значительно меньше.

В отличие от стрептокиназы к урокиназе — естественному продукту человека — антитела не образуются.

Проурокиназа (CU-урокиназа) представляет собой одноцепочечную урокиназу, продуцируемую клетками культуры почки эмбриона или опухолевыми клетками. Это фибриноспецифический агент с высокой тропностью к тромбу, его действие потенцируется урокиназой или тканевым активатором плазминогена (ТАП), введенными до применения проурокиназы, которые, как полагают, очищают места связывания фибрина и тромба. Проурокиназа обладает меньшим риском вызвать кровотечение, чем урокиназа и стрептокиназа, так как быстро связывается тромбином и не активируется гепарином. Вводят больным инфарктом миокарда по 40-60 мг внутривенно за 60 мин, а затем 20 мг за 20 мин.

Тканевой активатор плазминогена (церуплаза) относится к сериновым протеазам. ТАП расщепляет неактивный профермент плазминоген в другую сериновую протеазу, близкую к плазмину. В отсутствие фибрина, например в циркулирующей плазме, ТАП практически не взаимодействует с плазминогеном. В присутствии фибрина процесс активации плазминогена возрастает на 20-30%. По-видимому, фибрин является кофактором активации плазминогена ТАП. Очевидно, что процесс расщепления фибрина происходит на тромбе и внутри него без системного фибринолиза, когда наполненяется все сосудистое русло продуктами плазминового расщепления фибриногена (фибрина) как при применении стрептокиназы и урокиназы, что определяет большое число таких побочных эффектов, как геморрагии.

ТАП получают путем экстрагирования и очистки из различных тканей; в наибольшем количестве содержится в человеческой матке, большое количество продуцируют клетки меланомы. В последние годы ТАП, как и проурокиназу, получают биотехнологическим рекомбинантным путем, управляя синтезом ДНК-РНК определенного штамма кишечной палочки.

Фармакокинетика рекомбинантного ТАП описывается двухкомпонентной моделью: T1/2 a составляет 3,3 мин, T1/2 b— 26 мин, максимальная концентрация в крови — 97-133 нг/мл, клиренс — 687 мл/мин, объем распределения в центральной камере — 3,9 л, Vdss — 7,2 л, AUC равна 530 нг/мл.ч. Препарат хорошо распределяется в тканях, но накапливается преимущественно в печени. Другим менее важным путем элиминации препарата является его инактивация a2-антиплазмином, a1-антитрипсином и C1-ингибитором и адсорбция этих комплексов на эндотелии сосудов.

Применяют в первую очередь при инфаркте миокарда. Существует несколько схем применения рекомбинантного ТАП: внутривенная инфузия 0,75 мг/кг в течение 90 мин или введение болюсом 10 мг с последующей инфузией 50 мг в течение 1 ч и по 20 мг во 2-й и 3-й час лечения.

Препараты из яда змей (арвиндефибраза, рептилаза) близки по своим свойствам к тромбину. Батроксобин вызывает превращение фибриногена путем отщепления от него фибринопептида A, который полимеризуется в крупные частицы фибрина, захватываемые ретикулоэндотелиальной системой. В крови батроксобин связывается с a2-макроглобулином, и этот комплекс элиминируется из циркуляции. Препарат оказывает прямое активирующее действие на плазминоген.

На функцию тромбоцитов яды змей не действуют, но благодаря гипо- и афибриногенемии снижают вязкость крови.

Наивысшая концентрация в крови наблюдается через несколько минут после внутривенного введения препарата, T1/2 которого равняется 3-4 ч; через 24 ч остается 2-3% его активности в крови, за сутки выделяется 30% метаболитов с мочой. После внутривенной инфузии гипофибриногенемия наблюдается в течение 12 ч.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Тромболитические и фибринолитические препараты

Существуют лекарственные препараты, вызывающие разрушение тромба (лизис) и повышающие фибринолитическую активность крови.

Основным механизмом действия тромболитических средств является ферментативное расщепление фибрина с образованием продуктов деградации фибриногена (фибрина). Наиболее широкое распространение получили препараты (схема 15) стрептокиназы (стрептаза, стрептолиаза, авелизин, кабикиназа) — продукта жизнедеятельности b-гемолитического стрептококка и урокиназы — продукта жизнедеятельности человеческого организма.

Стрептокиназа образует комплекс с активатором плазминогена (в соотношении 1:1), который может трансформировать неактивный глу-плазминоген и лиз-плазминоген в плазмин.

Урокиназа, получаемая из человеческой мочи, прямо активирует глу- и лиз-плазминогены, превращая их в плазмин.

Плазмин вызывает ферментативное разрушение фибрина (фибриногена): экзотромболизис (т.е. растворение тромба снаружи) и эндотромболизис, связанный с проникновением низкомолекулярных стрепто- и урокиназы внутрь тромба и активацией находящегося на поверхности фибриновых нитей плазминогена. Разрушение фибриновой сети приводит к дезинтеграции составных элементов тромба (форменных элементов, агрегатов). Далее происходит его распад на мелкие фрагменты, которые уносятся током крови или растворяются на месте плазмином.

Многие фармакодинамические свойства тромболитических препаратов связаны с циркуляцией в крови продуктов плазминовой деградации фибриногена, которые вызывают гипокоагуляцию, блокируют агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, снижают вязкость крови. Тромболитические препараты улучшают сократительную функцию сердца как за счет повышения перфузии миокарда, так и в силу прямого инотропного влияния на миокард поздних продуктов распада фибриногена (ПДФ D и ПДФ E).

Стрептокиназу вводят внутривенно. Максимальный эффект наступает через 30-60 мин и прямо пропорционален дозе. Фибринолитическая активность препарата проявляется в течение 4-8 ч и зависит от дозы. Фармакокинетические параметры препарата мало изучены. При внутривенном введении он распределяется в системном кровотоке, наибольшие количества стрептокиназы находятся в органах и тканях, содержащих отложения фибрина и мелкие тромбы. Препарат связывается в кровотоке так называемыми антистрептокиназами и этот комплекс элиминируется из кровотока ретикулоэндотелиальной системой печени и селезенки и выводится с мочой. Отечественными учеными разработан препарат стрептокиназы пролонгированного действия (стрептодеказа), представляющий собой стрептокиназу, “посаженную” на водорастворимую матрицу-носитель. При однократном внутривенном введении 250000-500000 ЕД стрептодеказы фибринолитический эффект сохраняется в течение 12-24 ч, что связано с медленным отщеплением стрептокиназы от носителя, а также блокадой последним ретикулоэндотелиальной системы. Имеется опыт лечения стрептодеказой больных острым инфарктом миокарда.

Производным стрептокиназы является ацетилированный стрептокиназа-плазминоген комплекс (АСПК). При его введении в кровь происходит длительное деацетилирование, вследствие чего период элиминации препарата увеличивается. Высокая аффинность препарата обусловлена прочным фиксированием стрептокиназы и лиз-плазминогена с местами связывания на фибрине. Гипокоагуляционная и тромболитическая активность сравнима с урокиназой и стрептокиназой. Повторное введение АСПК невозможно из-за риска аллергических осложенинй. Применяют по 15-30 ЕД внутривенно или по 5-15 ЕД внутрикоронарно больным острым инфарктом миокарда.

Фармакокинетика урокиназы представляется в виде двухфазной кривой изменения концентрации препарата в крови: T1/2a составляет 4-5 мин, T1/2b — 70 мин (при внутривенном введении). В крови препарат связывается с белками и инактивируется (расщепляется) протеазами (a2-макроглобулин, a1-антитрипсин, a2-антиплазмин, антитромбин III). Мелкие фрагменты этих комплексов выводятся с мочой до 30-60 мг в сутки. При снижении функции почек препарат экскретируется значительно меньше.

В отличие от стрептокиназы к урокиназе — естественному продукту человека — антитела не образуются.

Проурокиназа (CU-урокиназа) представляет собой одноцепочечную урокиназу, продуцируемую клетками культуры почки эмбриона или опухолевыми клетками. Это фибриноспецифический агент с высокой тропностью к тромбу, его действие потенцируется урокиназой или тканевым активатором плазминогена (ТАП), введенными до применения проурокиназы, которые, как полагают, очищают места связывания фибрина и тромба. Проурокиназа обладает меньшим риском вызвать кровотечение, чем урокиназа и стрептокиназа, так как быстро связывается тромбином и не активируется гепарином. Вводят больным инфарктом миокарда по 40-60 мг внутривенно за 60 мин, а затем 20 мг за 20 мин.

Тканевой активатор плазминогена (церуплаза) относится к сериновым протеазам. ТАП расщепляет неактивный профермент плазминоген в другую сериновую протеазу, близкую к плазмину. В отсутствие фибрина, например в циркулирующей плазме, ТАП практически не взаимодействует с плазминогеном. В присутствии фибрина процесс активации плазминогена возрастает на 20-30%. По-видимому, фибрин является кофактором активации плазминогена ТАП. Очевидно, что процесс расщепления фибрина происходит на тромбе и внутри него без системного фибринолиза, когда наполненяется все сосудистое русло продуктами плазминового расщепления фибриногена (фибрина) как при применении стрептокиназы и урокиназы, что определяет большое число таких побочных эффектов, как геморрагии.

ТАП получают путем экстрагирования и очистки из различных тканей; в наибольшем количестве содержится в человеческой матке, большое количество продуцируют клетки меланомы. В последние годы ТАП, как и проурокиназу, получают биотехнологическим рекомбинантным путем, управляя синтезом ДНК-РНК определенного штамма кишечной палочки.

Фармакокинетика рекомбинантного ТАП описывается двухкомпонентной моделью: T1/2 a составляет 3,3 мин, T1/2 b— 26 мин, максимальная концентрация в крови — 97-133 нг/мл, клиренс — 687 мл/мин, объем распределения в центральной камере — 3,9 л, Vdss — 7,2 л, AUC равна 530 нг/мл.ч. Препарат хорошо распределяется в тканях, но накапливается преимущественно в печени. Другим менее важным путем элиминации препарата является его инактивация a2-антиплазмином, a1-антитрипсином и C1-ингибитором и адсорбция этих комплексов на эндотелии сосудов.

Применяют в первую очередь при инфаркте миокарда. Существует несколько схем применения рекомбинантного ТАП: внутривенная инфузия 0,75 мг/кг в течение 90 мин или введение болюсом 10 мг с последующей инфузией 50 мг в течение 1 ч и по 20 мг во 2-й и 3-й час лечения.

Препараты из яда змей (арвиндефибраза, рептилаза) близки по своим свойствам к тромбину. Батроксобин вызывает превращение фибриногена путем отщепления от него фибринопептида A, который полимеризуется в крупные частицы фибрина, захватываемые ретикулоэндотелиальной системой. В крови батроксобин связывается с a2-макроглобулином, и этот комплекс элиминируется из циркуляции. Препарат оказывает прямое активирующее действие на плазминоген.

На функцию тромбоцитов яды змей не действуют, но благодаря гипо- и афибриногенемии снижают вязкость крови.

Наивысшая концентрация в крови наблюдается через несколько минут после внутривенного введения препарата, T1/2 которого равняется 3-4 ч; через 24 ч остается 2-3% его активности в крови, за сутки выделяется 30% метаболитов с мочой. После внутривенной инфузии гипофибриногенемия наблюдается в течение 12 ч.