Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

ТРОМБОЗЫ И СКЛОННОСТЬ К ТРОМБООБРАЗОВАНИЮ

Три основных компонента гемостаза представлены факторами сосудистой стенки, плазмы и форменных элементов крови.

Пусковым звеном, “включающим” механизмы гемостаза, является повреждение сосудистой стенки. Это повреждение может вызываться как механическим воздействием, так и химическими, в том числе гуморальными агентами, комплексами антиген-антитело и т.д. Повреждающий агент инициирует процессы активации и высвобождения из сосудистой стенки тромбопластических субстанций и фибринолитических ферментов, каскадного превращения эндоперекисей в простагландины. При этом из сосудистой стенки высвобождаются тканевой тромбопластин и АДФ, фибронектин, активатор плазминогена, взаимодействующий с фибринолитическими ферментами плазмы, простациклин (простагландин I2), влияющий на просвет сосуда и агрегацию тромбоцитов. Повреждение сосудистой стенки не только приводит к стимуляции синтеза простагландина I2 в сосудистой стенке, но и индуцирует превращение эндоперекисей с образованием ряда проагрегантных простагландинов, в том числе тромбоксана A2. От взаимодействия простациклина и тромбоксана зависит, произойдут адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке и их агрегация или нет (рис. 23). В тесной связи с синтезом простагландинов находятся фосфодиэстераза цАМФ и аденилатциклаза, регулирующая образование и деградацию АДФ, важнейшего фактора агрегации тромбоцитов. Вслед за адгезией (I фаза гемостаза) происходит выброс биологически активных веществ (антигепариновый фактор 4, b-тромбоглобулин, серотонин, тромбопластический фактор 3 и т.д.) из тромбоцитов, а также АДФ, приводящий к дальнейшей агрегации тромбоцитов и увеличению тромба (II фаза гемостаза). Заключает процесс тромбообразования активация тромбостенина и консолидация тромба (III фаза гемостаза).

Одновременно с активацией тромбоцитов происходит активация и коагуляционных факторов, чему способствует, с одной стороны, превращение неактивного фактора XII в активный под влиянием контакта с чужеродной поверхностью (повреждение), а с другой — активирующее влияние тканевого тромбопластина на предшественники свертывающих факторов. Активация VIII, IX, X факторов свертывания крови, происходящая при взаимодействии с факторами V и VII в присутствии липидного фактора тромбоцитов, способствует превращению протромбина в тромбин. Последний, в свою очередь, вызывает через ряд промежуточных звеньев трансформацию фибриногена в фибрин (схемы 13 и 14).

Наибольшее значение для предотвращения тромбоза наряду с антитромбоцитарными свойствами сосудистой стенки имеет фибринолитическая система и антитромбин III. Причем, как и коагуляция крови, фибринолиз может активироваться двумя путями: как посредством внутренней активации, запускаемой активированным фактором XII в комплексе с высокомолекулярным кининогеном (РВМКГ), так и с помощью внешней активации через тканевой (в том числе сосудистый) активатор плазминогена. Независимо от пути активации фибринолиза в крови происходит превращение проактиватора плазминогена в активатор, который переводит плазминоген в плазмин. Последний вызывает ферментативное расщепление фибрина и фибриногена с образованием продуктов плазминовой деградации X, Y, D, E. Фрагменты X и Y обладают коагулирующими свойствами, способны увеличить вязкость крови и нарушить микроциркуляцию. Продукты деградации фибриногена (фибрина) D и E имеют антикоагулянтную и антиагрегантную активность.

В крови постоянно циркулирует и другое мощное антитромботическое вещество — антитромбин III — кофактор гепарина, который лишь в связи с ним осуществляет свое антитромботическое действие, блокируя активированные факторы VIII, IX, V, VII, X и тромбин. Являясь сериновой протеазой, антитромбин III связывает также и фибринолитические ферменты. Неактивные комплексные соединения антитромбин III-гепарин-фактор свертывания элиминируются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой печени, селезенки, легких. Существуют заболевания, в основе которых лежит врожденный или приобретенный дефицит антитромбина III, что сопровождается тромбоэмболическими осложнениями (табл. 11.45).

В крови циркулируют различные ингибиторы фибринолиза: a2-макроглобулин, C1-инактиватор, a1- и a2-антиплазмины, которые вступают во взаимодействие с элементами фибринолитической системы, приводя к их инактивации. Комплексы a2-макроглобулин-плазмин, a1-антиплазмин-плазмин не вызывают расщепления фибриногена и фибрина и захватываются фагоцитарными клетками ретикулоэндотелиальной системы. От баланса этих компонентов зависит, произойдет внутрисосудистое свертывание крови или нет.

Наряду с локальным артериальным и венозным тромбозом возможно диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) — спутник практически любого тяжелого заболевания. Под влиянием различных факторов происходит внутрисосудистое микротромбообразование (отложение тромбоцитарных, фибриновых, смешанных тромбов) в системе микроциркуляции. Этот процесс может протекать остро (шок), подостро (тяжелая пневмония, сепсис) и хронически (застойная недостаточность кровообращения); может захватывать сосудистую систему одного органа или всю систему микроциркуляции.

Различают следующие антитромботические средства, воздействующие на систему гемостаза: тромболитические и фибринолитические препараты, антикоагулянты прямого и непрямого действия, антиагреганты и ангиопротекторы.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

ТРОМБОЗЫ И СКЛОННОСТЬ К ТРОМБООБРАЗОВАНИЮ

Три основных компонента гемостаза представлены факторами сосудистой стенки, плазмы и форменных элементов крови.

Пусковым звеном, “включающим” механизмы гемостаза, является повреждение сосудистой стенки. Это повреждение может вызываться как механическим воздействием, так и химическими, в том числе гуморальными агентами, комплексами антиген-антитело и т.д. Повреждающий агент инициирует процессы активации и высвобождения из сосудистой стенки тромбопластических субстанций и фибринолитических ферментов, каскадного превращения эндоперекисей в простагландины. При этом из сосудистой стенки высвобождаются тканевой тромбопластин и АДФ, фибронектин, активатор плазминогена, взаимодействующий с фибринолитическими ферментами плазмы, простациклин (простагландин I2), влияющий на просвет сосуда и агрегацию тромбоцитов. Повреждение сосудистой стенки не только приводит к стимуляции синтеза простагландина I2 в сосудистой стенке, но и индуцирует превращение эндоперекисей с образованием ряда проагрегантных простагландинов, в том числе тромбоксана A2. От взаимодействия простациклина и тромбоксана зависит, произойдут адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке и их агрегация или нет (рис. 23). В тесной связи с синтезом простагландинов находятся фосфодиэстераза цАМФ и аденилатциклаза, регулирующая образование и деградацию АДФ, важнейшего фактора агрегации тромбоцитов. Вслед за адгезией (I фаза гемостаза) происходит выброс биологически активных веществ (антигепариновый фактор 4, b-тромбоглобулин, серотонин, тромбопластический фактор 3 и т.д.) из тромбоцитов, а также АДФ, приводящий к дальнейшей агрегации тромбоцитов и увеличению тромба (II фаза гемостаза). Заключает процесс тромбообразования активация тромбостенина и консолидация тромба (III фаза гемостаза).

Одновременно с активацией тромбоцитов происходит активация и коагуляционных факторов, чему способствует, с одной стороны, превращение неактивного фактора XII в активный под влиянием контакта с чужеродной поверхностью (повреждение), а с другой — активирующее влияние тканевого тромбопластина на предшественники свертывающих факторов. Активация VIII, IX, X факторов свертывания крови, происходящая при взаимодействии с факторами V и VII в присутствии липидного фактора тромбоцитов, способствует превращению протромбина в тромбин. Последний, в свою очередь, вызывает через ряд промежуточных звеньев трансформацию фибриногена в фибрин (схемы 13 и 14).

Наибольшее значение для предотвращения тромбоза наряду с антитромбоцитарными свойствами сосудистой стенки имеет фибринолитическая система и антитромбин III. Причем, как и коагуляция крови, фибринолиз может активироваться двумя путями: как посредством внутренней активации, запускаемой активированным фактором XII в комплексе с высокомолекулярным кининогеном (РВМКГ), так и с помощью внешней активации через тканевой (в том числе сосудистый) активатор плазминогена. Независимо от пути активации фибринолиза в крови происходит превращение проактиватора плазминогена в активатор, который переводит плазминоген в плазмин. Последний вызывает ферментативное расщепление фибрина и фибриногена с образованием продуктов плазминовой деградации X, Y, D, E. Фрагменты X и Y обладают коагулирующими свойствами, способны увеличить вязкость крови и нарушить микроциркуляцию. Продукты деградации фибриногена (фибрина) D и E имеют антикоагулянтную и антиагрегантную активность.

В крови постоянно циркулирует и другое мощное антитромботическое вещество — антитромбин III — кофактор гепарина, который лишь в связи с ним осуществляет свое антитромботическое действие, блокируя активированные факторы VIII, IX, V, VII, X и тромбин. Являясь сериновой протеазой, антитромбин III связывает также и фибринолитические ферменты. Неактивные комплексные соединения антитромбин III-гепарин-фактор свертывания элиминируются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой печени, селезенки, легких. Существуют заболевания, в основе которых лежит врожденный или приобретенный дефицит антитромбина III, что сопровождается тромбоэмболическими осложнениями (табл. 11.45).

В крови циркулируют различные ингибиторы фибринолиза: a2-макроглобулин, C1-инактиватор, a1- и a2-антиплазмины, которые вступают во взаимодействие с элементами фибринолитической системы, приводя к их инактивации. Комплексы a2-макроглобулин-плазмин, a1-антиплазмин-плазмин не вызывают расщепления фибриногена и фибрина и захватываются фагоцитарными клетками ретикулоэндотелиальной системы. От баланса этих компонентов зависит, произойдет внутрисосудистое свертывание крови или нет.

Наряду с локальным артериальным и венозным тромбозом возможно диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) — спутник практически любого тяжелого заболевания. Под влиянием различных факторов происходит внутрисосудистое микротромбообразование (отложение тромбоцитарных, фибриновых, смешанных тромбов) в системе микроциркуляции. Этот процесс может протекать остро (шок), подостро (тяжелая пневмония, сепсис) и хронически (застойная недостаточность кровообращения); может захватывать сосудистую систему одного органа или всю систему микроциркуляции.

Различают следующие антитромботические средства, воздействующие на систему гемостаза: тромболитические и фибринолитические препараты, антикоагулянты прямого и непрямого действия, антиагреганты и ангиопротекторы.