Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Антиаритмические препараты I группы

Антиаритмические средства I группы угнетают автоматизм синусно-предсердного узла и эктопического водителя ритма, возбудимость волокон Пуркинье и миофибрилл, уменьшают скорость проведения импульса через предсердно-желудочковый узел и волокна Пуркинье. Препараты этой группы вызывают снижение минутного объема сердца и АД, повышение конечного диастолического давления левого желудочка. При аритмии, обусловленной возвратом возбуждения, они блокируют проведение импульса в двух направлениях (рис. 21).

Хинидин снижает проницаемость клеточной мембраны и нарушает транспорт ионов калия, натрия и кальция, оказывает антихолинергическое действие и подавляет стимуляцию сердца катехоламинами. Хинидин угнетает эктопические очаги возбуждения, увеличивает продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период, снижает скорость предсердно-желудочкового проведения, укорачивает рефрактерный период предсердно-желудочкового узла, повышает автоматизм синусно-предсердного узла. Препарат снижает АД, а в больших дозах оказывает отрицательное инотропное действие.

Биодоступность хинидина составляет 70-80%. При приеме препарата до еды максимальная концентрация его в крови достигается через 1-3 ч, после еды — через 3-6 ч. При внутримышечном введении биодоступность препарата составляет 85-90%, время достижения максимальной концентрации в крови 1,5-2 ч. Минимальная эффективная концентрация в крови — 2,5±0,5 мкг/мл, максимальная — 5,8±0,9 мкг/мл. Токсические реакции появляются, если концентрация препарата в крови превышает 10 мкг/мл.

При внутривенном введении хинидина конечный объем его распределения равен 2,3±0,18 л/кг, период полувыведения — 7,3±0,3 ч, общий клиренс — 3,85±0,33 мл/мин.кг.

Хинидин на 80-90% связывается с альбумином. При терапевтической концентрации (2-5 мкг/мл) около 60% препарата связано с альбумином, а остальная часть — с липопротеидами низкой плотности. Хинидин быстро связывается тканями: в паренхиматозных органах его концентрация в 20-30 раз выше, чем в крови. Метаболизируется в печени. В неизмененном виде с мочой выводится 20% хинидина (почечный клиренс составляет 4,7 мл/мин.кг), с желчью — 5%. Основной путь метаболизма хинидина — окисление с образованием 4 метаболитов. Скорость образования 3-оксихинидина у людей различна и зависит от активности окислительных ферментов. Выделяют быстрых окислителей хинидина (T1/2 6,5 ч), медленных (T1/2 от 6,5 до 10 ч) и очень медленных (T1/2 > 10 ч). Эффективность применения хинидина у больных с различной активностью окислительных ферментов может отличаться. У быстрых окислителей (57% европейцев) суточная доза хинидина должна быть в 1,5-2 раза больше, чем у медленных (37%), и в 2,3-3 раза больше, чем у очень медленных (6%) (табл. 11.37).

Таким образом, для повышения эффективности лечения можно определять скорость окисления хинидина у больного либо регулярно определять концентрацию препарата в крови.

Замедление выведения хинидина наблюдается при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, гипоальбуминемии, тяжелом поражении почек. У больных с застойной сердечной недостаточностью всасывание хинидина из мышц замедляется в 2 раза, уменьшается также биодоступность препарата при приеме внутрь. Рифампицин, дифенин, фенобарбитал ускоряют биотрансформацию хинидина, в то время как циметидин и метилдопа угнетают его окисление. При применении хинидина в сочетании с дигоксином в обычных дозах наблюдается изменение фармакокинетики (элиминации, распределения и связывания с белками) и повышение его концентрации в крови. Это приводит к развитию нежелательных побочных и токсических эффектов.

Хинидин показан при мерцательной аритмии, особенно после электроимпульсной терапии с целью профилактики рецидивов; трепетании предсердий; пароксизмальной наджелудочковой тахикардии; частой предсердной и желудочковой экстрасистолии; желудочковой тахикардии.

Препарат нельзя применять при повышенной чувствительности к нему, сердечной недостаточности, значительной кардиомегалии, шоке, тромбоэмболии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, интоксикации сердечными гликозидами, предсердно-желудочковой блокаде II-III степени и острых блокадах ножек пучка Гиса.

При лечении хинидином могут наблюдаться артериальная гипотония, асистолия, фибрилляция желудочков, предсердно-желудочковая блокада I-III степени, синусовая брадикардия, анорексия, тошнота, рвота, понос, нарушения слуха, зрения, лихорадка, крапивница, тромбоцитопения, пароксизмальная тахикардия при переходе мерцания в трепетание предсердий с предсердно-желудочковым проведением 1:1. На ЭКГ признаками токсического действия хинидина являются расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q-T, депрессия сегмента ST и инверсия зубца T, блокада ножек пучка Гиса.

Хинидин может быть использован для восстановления синусового ритма при пароксизме мерцания предсердия. В первые 1-3 дня его назначают по 0,2 г каждые 2 ч (суточная доза обычно составляет 1-2 г и не должна превышать 3 г), а при отсутствии эффекта разовую дозу увеличивают до 0,4-0,6 г. После восстановления синусового ритма проводят поддерживающую терапию (по 0,2-0,3 г 3-4 раза в сутки). При предсердной и желудочковой экстрасистолии препарат применяют по 0,2-0,3 г 3-4 раза в сутки, а при частых пароксизмах желудочковой тахикардии — по 0,4-0,6 г через 2-3 ч. В стационаре препараты хинидина можно вводить внутривенно капельно (например, хинидина глюконат — по 0,8 г в 40 мл 5% раствора глюкозы).

Существуют препараты хинидина пролонгированного действия: хинидина сульфат (0,3 г), хинидина глюконат (0,33 г), хинидина полигалактозонат (0,275 г), хинидина бисульфат или хинидиндурулес (0,25 г). Их назначают по 1-2 таблетки 2-3 раза в сутки. Кинилентин (хинидина бисульфат) при приеме внутрь почти полностью всасывается в течение часа. Период полувыведения составляет 10 ч, максимальная концентрация достигается через 1 ч.

Новокаинамид (прокаинамид, пронестил) — одно из наиболее эффективных антиаритмических средств I группы. Как и хинидин, подавляет автоматизм эктопических водителей ритма и в меньшей степени синусно-предсердного узла. Новокаинамид замедляет также проводимость, что выражается в уменьшении скорости нарастания потенциала действия (фаза 0) и его амплитуды за счет снижения проницаемости мембран для ионов натрия. Замедление под действием новокаинамида выведения из клеток ионов калия во время фазы медленной реполяризации приводит к нарушению предсердно-желудочковой проводимости, увеличению продолжительности потенциала действия в основном за счет увеличения продолжительности эффективного рефрактерного периода. Последние эффекты приводят к предотвращению аритмий, связанных с возвратом возбуждения.

Биодоступность новокаинамида составляет 85%, препарат всасывается из желудка через 15-30 мин, максимальная концентрация его в крови наступает через 1 ч. После внутримышечного введения концентрация достигает максимума через 15-60 мин. Эффективная терапевтическая концентрация в крови составляет 4-10 мкг/мл (потенциально токсическая концентрация — 10 мкг/мл) (табл. 11.38). Эффективность препарата прямо пропорциональна его концентрации в крови. При терапевтических концентрациях 15% препарата связывается с белками плазмы, а остальная часть — с тканями (печень, почки, селезенка, легкие, мышцы).

Преимущественный путь биотрансформации препарата — N-ацетилирование. Основным метаболитом является N-ацетилновокаинамид. У людей с низкой скоростью ацетилирования скорость элиминации препарата составляет 4,4±0,3 ч, общий клиренс — 583 мл/мин, а у людей с высокой скоростью ацетилирования — 2,7±0,3 ч и 729 мл/мин соответственно. При приеме 1 г новокаинамида у медленных “ацетиляторов” концентрация его в плазме достигает 4,2 мкг/мл, у быстрых — 2,7 мкг/мл.

N-ацетилновокаинамид медленнее выводится из организма, чем новокаинамид, поэтому средняя концентрация его в крови в 1,5 раза выше, чем новокаинамида. N-ацетилновокаинамид оказывает одинаковое с новокаинамидом антиаритмическое действие. У медленных “ацетиляторов” N-ацетилновокаинамид может вызвать волчаночноподобный синдром, поэтому у них следует избегать длительного применения новокаинамида.

До 90% новокаинамида выводится с мочой за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. До 50% новокаинамида выводится в неизмененном виде, 8-14% в виде их дериватов, а 7,4-24% — в виде других метаболитов. Через 6-8 ч с мочой выводится 50-60% препарата.

Фармакокинетика новокаинамида изменяется при нарушении функции почек, сердца, печени. Период полувыведения увеличивается в 3 раза при снижении клубочковой фильтрации до 10 мл/мин, в 2 раза — при снижении минутного объема сердца и поражении печени. У больных сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его следует вводить парентерально. У лиц пожилого возраста дозу новокаинамида необходимо уменьшить.

Новокаинамид применяют внутрь, внутривенно и внутримышечно. Внутривенно вводят в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе хлорида натрия со скоростью 25-50-100 мг/мин или по 100 мг с интервалом 5 мин. При шоке и сердечной недостаточности дозу уменьшают на 1/3. При поддерживающей терапии препарат назначают внутрь по 0,25-0,5 г каждые 3-4 ч или внутривенно со скоростью 2-3 мг/мин. Обычная разовая доза при приеме внутрь составляет 0,25-0,5 г, максимальная — 1 г, суточная — до 4 г; при внутримышечном или внутривенном введении разовая доза равна 1 г, суточная — 3 г.

При инфаркте миокарда препарат следует вводить внутримышечно, так как возможно развитие артериальной гипотонии, при угрожающих жизни аритмиях — медленно внутривенно.

Показания к назначению новокаинамида: все виды желудочковых аритмий (за исключением связанных с интоксикацией дигиталисом),пароксизмы мерцания и трепетания предсердий. При желудочковой экстрасистолии назначают внутрь по 0,25-0,5 г каждые 4-6 ч. При пароксизмальной желудочковой тахикардии внутривенно вводят 0,2-0,5 г препарата со скоростью 25-50 мг/мин или нагрузочную дозу в 10-12 мг/кг массы тела в течение 40-60 мин, далее осуществляют поддерживающую инфузию со скоростью 2-3 мг/мин. При достижении эффекта переходят на поддерживающую терапию — 0,25-0,5 г каждые 3-4 ч. При пароксизме трепетания и мерцания предсердий внутрь дают 1,25 г новокаинамида, через 1 ч – 0,75 г, далее — каждые 2 ч по 0,5-1 г. При необходимости препарат вводят внутримышечно по 0,5-1 г, а далее через 6 ч — внутривенно медленно по 0,2-0,5 г либо 10-20 мг/кг в течение 40-60 мин с последующим поддерживающим капельным введением 2-3 мг/мин.

При внутривенном введении новокаинамида нередко развивается артериальная гипотония и даже шок, поэтому наготове следует иметь симпатомиметические амины (норадреналин, допамин, мезатон).

Новокаинамид противопоказан при предсердно-желудочковой блокаде II и III степени, острой блокаде ножек пучка Гиса, синусно-предсердной блокаде, выраженной сердечной недостаточности, шоке, повышенной чувствительности к препарату.

N-ацетилновокаинамид является естественным метаболитом новокаинамида, но обладает несколько иными свойствами. Препарат угнетает образование импульса в клетках эктопических очагов в желудочках и предсердиях, замедляет предсердно-желудочковую и внутрижелудочковую проводимость, удлиняет рефрактерный период миокарда и проводящей системы, не снижает сократительную функцию миокарда.

N-ацетилновокаинамид быстро всасывается, практически не метаболизируется в организме и в неизмененном виде (до 85%) выводится с мочой. С белками плазмы связывается около 10% препарата. Период полувыведения составляет 6 ч, в 2 раза превышая таковой новокаинамида. Отмечена прямая связь между скоростью элиминации и клубочковой фильтрацией (r=0.94), поэтому препарат следует применять с осторожностью при поражении почек (под контролем концентрации в крови).

Эффективная терапевтическая концентрация N-ацетилновокаинамида в крови составляет 10-20 мкг/мл; увеличение ее в 2-3 раза не вызывает признаков интоксикации.

Показания и противопоказания к применению N-ацетилновокаинамида те же, что у новокаинамида, но препарат менее эффективен при мерцании и трепетании предсердий.

N-ацетилновокаинамид назначают внутрь каждые 2-4 ч по 0,5-1 г до достижения эффекта (суточная доза — 1-2 г, у отдельных больных — 4-6 г). Поддерживающая доза составляет 0,25-0,5 г каждые 4-6 ч. Внутримышечно препарат вводят каждые 4-6 ч по 0,5-1 г, а внутривенно — по 5-10 мл очень медленно из-за возможности развития коллапса.

Дизопирамид (ритмодан, норпейс) обладает хинидиноподобными свойствами. Блокируя быстрые натриевые каналы, дизопирамид уменьшает скорость нарастания и амплитуду фазы 0 потенциала действия, увеличивает его длительность, удлиняет рефрактерный период предсердий, предсердно-желудочкового узла и желудочков. Дизопирамид способен частично ингибировать вход кальция через клеточную мембрану в период фазы 2 потенциала действия, оказывает местное анестезирующее действие, обладает антихолинергическим свойством. Эффективен при аритмиях, обусловленных возвратом возбуждения. Уменьшает сократимость миокарда, повышает общее периферическое сосудистое сопротивление. При внутривенном введении дизопирамид не меняет время восстановления синусно-предсердного узла и время синусно-предсердного проведения, что позволяет использовать его у больных с брадикардией. Однако у больных с синдромом слабости синусного узла дизопирамид вызывает, как правило, замедление синусно-предсердного проведения иногда вплоть до блокады II степени, увеличение времени восстановления синусно-предсердного узла. У отдельных больных степень увеличения времени восстановления синусно-предсердного узла может быть значительной. Более того, отмечено крайне нежелательное удлинение посттахикардиальной паузы у больных с синдромом слабости синусного узла под влиянием препарата. Следует избегать назначения дизопирамида этим больным и соблюдать осторожность при использовании дизопирамида у больных с синусовой брадикардией. При появлении признаков нарушения синусно-предсердного проведения необходимо прекратить применение препарата. Дизопирамид не удлиняет интервал A-H на электрограмме пучка Гиса и, таким образом, практически не меняет проведения в предсердно-желудочковом узле, в том числе у больных с предсердно-желудочковой блокадой I-II степени. Препарат увеличивает время проведения по системе Гиса — Пуркинье (удлинение интервала H-V), что ограничивает возможность его использования при нарушениях внутрижелудочковой проводимости.

Биодоступность дизопирамида составляет 70-85%, период полувыведения — 5-6 ч, концентрация достигает максимума через 0,5-3 ч, а достаточная терапевтическая концентрация (3-8 мкг/мл) сохраняется в течение 4-5 ч. Почками выводится 40-60% препарата в неизмененном виде и метаболиты, обладающие слабой антиаритмической и атропиноподобной активностью (моно-N-деалкилированные метаболиты — 20%, неидентифицированные метаболиты — 10%).

При приеме внутрь дизопирамид не подвергается значительной биотрансформации при первичном прохождении через печень. Препарат хорошо распределяется в органах и тканях, в том числе миокарде, но не проникает в ЦНС. При сердечной недостаточности всасывание дизопирамида в желудке замедляется, увеличивается время его распределения, уменьшается объем распределения и почечный клиренс. При выраженной сердечной недостаточности целесообразно увеличить интервалы между приемом препарата с 6 до 8 ч во избежание токсических реакций. При внутривенном введении наблюдаются два пика концентрации в крови: через 2 мин и 4,5 ч. В крови в связанном состоянии с альбумином находится 35-95% препарата, степень связывания зависит от его концентрации.

Имеется прямая связь между почечной элиминацией дизопирамида и величиной клубочковой фильтрации, что диктует необходимость коррекции доз и режима введения у больных с хронической почечной недостаточностью. Терапевтическая концентрация препарата в крови составляет 2,5-5 мкг/мл. Рифампицин, дифенин, фенобарбитал ускоряют метаболическую трансформацию дизопирамида, а карбамазепин, спиронолактон уменьшают его концентрацию в крови.

Дизопирамид применяют внутрь по 0,1-0,2 г 4 раза в сутки (суточная доза — 1,0-1,2 г). В начале лечения можно назначить нагрузочную дозу 0,3 г, а затем давать больному по 0,1-0,15 г препарата каждые 6 ч. Внутривенно препарат вводят при инфаркте миокарда в дозе 0,1-0,15 г в течение 5 мин (5 мг/кг). В последующем через каждые 5 мин 4 раза вводят по 5 мг/кг, а затем в течение 3 ч проводят инфузию со скоростью 1 мг/кг.ч и в дальнейшем до 18 ч — со скоростью 0,4 мг/кг.ч.

Дизопирамид показан при монотопной и политопной желудочковой экстрасистолии, аритмиях при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, желудочковой тахикардии. Его можно использовать при плохой переносимости хинидина и новокаинамида.

Препарат противопоказан при кардиогенном шоке и тяжелой сердечной недостаточности, особенно связанной с кардиомиопатиями, при предсердно-желудочковой блокаде II и III степени (при блокаде I степени доза должна быть уменьшена), артериальной гипотонии, глаукоме, аденоме простаты, хронической почечной недостаточности.

Аймалин (гилуритмал, тахмалин) получен из алкалоидов раувольфии, но не обладает седативным и гипотензивным свойствами. Более эффективен проаймалина битартрат (неогилуритмал). Аймалин действует как стабилизатор мембран: уменьшает скорость реполяризации и увеличивает длительность фазы реполяризации потенциала действия. Угнетает образование импульса в эктопическом очаге, удлиняет рефрактерный период в предсердии и желудочках в большей мере, чем хинидин и новокаинамид. Замедляет скорость проведения импульса в предсердиях, предсердно-желудочковом узле, желудочках. При интоксикации препаратом расширяется зубец P, увеличиваются интервалы P-Q, QRST, Q-T. Препарат подавляет аритмии, обусловленные возвратом возбуждения. Не влияет на сократимость миокарда, артериальный тонус, оказывает слабое b-адреноблокирующее действие.

Аймалин плохо всасывается при приеме внутрь. В отличие от него проаймалина битартрат хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения аймалина составляет 15 ч, терапевтическая концентрация в крови — 200-300 мкг/мл.

Препарат назначают при пароксизмальных аритмиях. Медленно внутривенно вводят 2 мл 2,5% раствора аймалина (50 мг), при упорных аритмиях — от 2 до 6 мл внутривенно капельно в растворе глюкозы или хлорида натрия. применяют препарат и внутримышечно по 50 мг 3-6 раз в сутки.

Проаймалина битартрат назначают внутрь по 20 мг 3 раза в сутки, поддерживающая доза составляет 20-40 мг/сут.

Аймалин показан при пароксизме желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии, пароксизмальных аритмиях при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта. При трепетании и мерцании предсердий, аритмиях, при интоксикации сердечными гликозидами препарат малоэффективен. Оказывает выраженное действие при желудочковых аритмиях у больных инфарктом миокарда. Может применяться для профилактики аритмий.

Препарат нельзя вводить в вену при тяжелых нарушениях проводимости, артериальной гипотонии, застойной сердечной недосточности.

Этмозин — производное фенотиазина. Обладает мембраностабилизирующим свойством, блокируя быстрый внутриклеточный ток натрия. Фармакодинамика этмозина аналогична таковой хинидина. Препарат оказывает умеренное спазмолитическое и антихолинергическое действие и не влияет на инотропную функцию сердца. Биодоступность этмозина составляет 38%. После приема внутрь 60% препарата метаболизируется в печени. При внутривенном введении период полураспределения препарата составляет около 3 мин, период полувыведения — 90 мин, объем распределения — 100 л, общий клиренс — 0,7 л/мин. При приеме внутрь период полувыведения составляет 94 мин, объем распределения — 560 л, общий клиренс — 4 л/мин. При сердечной недостаточности клиренс препарата снижается и нарастает его концентрация в крови.

Этмозин в организме подвергается окислению. По скорости окисления среди больных можно выделить быстрых, медленных и очень медленных “окислителей” препарата. Период полувыведения у них составляет соответственно менее 3,5 ч, 3,5-6,5 ч и более 6,5ч.

Внутрь назначают по 0,3 г, а затем по 0,15-0,2 г каждые 8 ч. Суточная доза составляет 0,6-0,8 г. Внутривенно вводят по 50-150 мг (2-6 мл 2,5% раствора).

Этмозин показан при желудочковой и предсердной экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, аритмиях, при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, трепетании и мерцании предсердий, пароксизмальной предсердно-желудочковой тахикардии.

Препарат малотоксичен, не влияет на сократимость миокарда, редко вызывает артериальную гипотонию и нарушения проводимости. Этмозин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО.

Диэтиловый аналог этмозина (этацизин) удлиняет продолжительность рефрактерных периодов предсердий и предсердно-желудочкового узла и увеличивает время проведения импульса на всех уровнях проводящей системы. Этацизин уменьшает амплитуду быстрого натриевого тока, замедляет процессы инактивации и реактивации быстрого натриевого тока.

При внутривенном введении период полураспределения этацизина составляет 4,5 мин, период полувыведения — 100 мин, объем распределения — 144 л, общий клиренс — 0,8 л/мин. При приеме внутрь биодоступность составляет около 20%, период полуабсорбции — 46 мин, объем распределения — 700 л, период полувыведения — 134 мин, общий клиренс — 4 л/мин.

Этацизин вводят внутривенно в виде болюса по 50-100 мг в течение 5-7 мин. Для лечения желудочковой экстрасистолии — 0,45 мг/кг; для купирования наджелудочковых аритмий — 0,66 мг/кг, мерцания предсердия — 0,93 мг/кг. Внутрь применяют по 0,05 г 3 раза в сутки.

К антиаритмическим средствам I группы относят также препараты калия — панангин, аспаркам, хлорид калия.

В I драже панангина содержится 0,158 г аспарагината калия (соответствует 36,2 мг иона калия) и 0,14 г аспарагината магния (соответствует 11,8 мг иона магния), в ампулах по 10 мл — 0,452 г аспарагината калия (соответственно 100,3 мг иона калия) и 0,4 г аспарагината магния (соответственно 33,7 мг иона магния). Одна таблетка аспаркама состоит из равных частей (по 0,175 мг) солей магния и калия. Хлорид калия назначают в порошке и в виде 4% раствора для инъекций.

Препараты калия вызывают снижение потенциала покоя, уменьшение наклона кривой в фазе 4 и снижают скорость проведения импульса в миофибриллах.

Хлорид калия вводят внутривенно капельно в виде так называемых поляризующих смесей. В их состав входит хлорид калия — 2-4 г, инсулин — 6-12 ЕД, 5% (или 10%) раствор глюкозы — 350 мл (или 250 мл), иногда добавляется кокарбоксилаза.

Панангин и аспаркам назначают по 2-3 драже 3 раза в сутки или по 10-20 мл в физиологическом растворе внутривенно медленно или капельно. Эти препараты могут заменить хлорид калия в составе поляризующей смеси.

Препараты калия показаны при аритмиях, связанных с гипокалиемией, интоксикацией сердечными гликозидами, и противопоказаны при почечной недостаточности.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Антиаритмические препараты I группы

Антиаритмические средства I группы угнетают автоматизм синусно-предсердного узла и эктопического водителя ритма, возбудимость волокон Пуркинье и миофибрилл, уменьшают скорость проведения импульса через предсердно-желудочковый узел и волокна Пуркинье. Препараты этой группы вызывают снижение минутного объема сердца и АД, повышение конечного диастолического давления левого желудочка. При аритмии, обусловленной возвратом возбуждения, они блокируют проведение импульса в двух направлениях (рис. 21).

Хинидин снижает проницаемость клеточной мембраны и нарушает транспорт ионов калия, натрия и кальция, оказывает антихолинергическое действие и подавляет стимуляцию сердца катехоламинами. Хинидин угнетает эктопические очаги возбуждения, увеличивает продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период, снижает скорость предсердно-желудочкового проведения, укорачивает рефрактерный период предсердно-желудочкового узла, повышает автоматизм синусно-предсердного узла. Препарат снижает АД, а в больших дозах оказывает отрицательное инотропное действие.

Биодоступность хинидина составляет 70-80%. При приеме препарата до еды максимальная концентрация его в крови достигается через 1-3 ч, после еды — через 3-6 ч. При внутримышечном введении биодоступность препарата составляет 85-90%, время достижения максимальной концентрации в крови 1,5-2 ч. Минимальная эффективная концентрация в крови — 2,5±0,5 мкг/мл, максимальная — 5,8±0,9 мкг/мл. Токсические реакции появляются, если концентрация препарата в крови превышает 10 мкг/мл.

При внутривенном введении хинидина конечный объем его распределения равен 2,3±0,18 л/кг, период полувыведения — 7,3±0,3 ч, общий клиренс — 3,85±0,33 мл/мин.кг.

Хинидин на 80-90% связывается с альбумином. При терапевтической концентрации (2-5 мкг/мл) около 60% препарата связано с альбумином, а остальная часть — с липопротеидами низкой плотности. Хинидин быстро связывается тканями: в паренхиматозных органах его концентрация в 20-30 раз выше, чем в крови. Метаболизируется в печени. В неизмененном виде с мочой выводится 20% хинидина (почечный клиренс составляет 4,7 мл/мин.кг), с желчью — 5%. Основной путь метаболизма хинидина — окисление с образованием 4 метаболитов. Скорость образования 3-оксихинидина у людей различна и зависит от активности окислительных ферментов. Выделяют быстрых окислителей хинидина (T1/2 6,5 ч), медленных (T1/2 от 6,5 до 10 ч) и очень медленных (T1/2 > 10 ч). Эффективность применения хинидина у больных с различной активностью окислительных ферментов может отличаться. У быстрых окислителей (57% европейцев) суточная доза хинидина должна быть в 1,5-2 раза больше, чем у медленных (37%), и в 2,3-3 раза больше, чем у очень медленных (6%) (табл. 11.37).

Таким образом, для повышения эффективности лечения можно определять скорость окисления хинидина у больного либо регулярно определять концентрацию препарата в крови.

Замедление выведения хинидина наблюдается при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, гипоальбуминемии, тяжелом поражении почек. У больных с застойной сердечной недостаточностью всасывание хинидина из мышц замедляется в 2 раза, уменьшается также биодоступность препарата при приеме внутрь. Рифампицин, дифенин, фенобарбитал ускоряют биотрансформацию хинидина, в то время как циметидин и метилдопа угнетают его окисление. При применении хинидина в сочетании с дигоксином в обычных дозах наблюдается изменение фармакокинетики (элиминации, распределения и связывания с белками) и повышение его концентрации в крови. Это приводит к развитию нежелательных побочных и токсических эффектов.

Хинидин показан при мерцательной аритмии, особенно после электроимпульсной терапии с целью профилактики рецидивов; трепетании предсердий; пароксизмальной наджелудочковой тахикардии; частой предсердной и желудочковой экстрасистолии; желудочковой тахикардии.

Препарат нельзя применять при повышенной чувствительности к нему, сердечной недостаточности, значительной кардиомегалии, шоке, тромбоэмболии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, интоксикации сердечными гликозидами, предсердно-желудочковой блокаде II-III степени и острых блокадах ножек пучка Гиса.

При лечении хинидином могут наблюдаться артериальная гипотония, асистолия, фибрилляция желудочков, предсердно-желудочковая блокада I-III степени, синусовая брадикардия, анорексия, тошнота, рвота, понос, нарушения слуха, зрения, лихорадка, крапивница, тромбоцитопения, пароксизмальная тахикардия при переходе мерцания в трепетание предсердий с предсердно-желудочковым проведением 1:1. На ЭКГ признаками токсического действия хинидина являются расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q-T, депрессия сегмента ST и инверсия зубца T, блокада ножек пучка Гиса.

Хинидин может быть использован для восстановления синусового ритма при пароксизме мерцания предсердия. В первые 1-3 дня его назначают по 0,2 г каждые 2 ч (суточная доза обычно составляет 1-2 г и не должна превышать 3 г), а при отсутствии эффекта разовую дозу увеличивают до 0,4-0,6 г. После восстановления синусового ритма проводят поддерживающую терапию (по 0,2-0,3 г 3-4 раза в сутки). При предсердной и желудочковой экстрасистолии препарат применяют по 0,2-0,3 г 3-4 раза в сутки, а при частых пароксизмах желудочковой тахикардии — по 0,4-0,6 г через 2-3 ч. В стационаре препараты хинидина можно вводить внутривенно капельно (например, хинидина глюконат — по 0,8 г в 40 мл 5% раствора глюкозы).

Существуют препараты хинидина пролонгированного действия: хинидина сульфат (0,3 г), хинидина глюконат (0,33 г), хинидина полигалактозонат (0,275 г), хинидина бисульфат или хинидиндурулес (0,25 г). Их назначают по 1-2 таблетки 2-3 раза в сутки. Кинилентин (хинидина бисульфат) при приеме внутрь почти полностью всасывается в течение часа. Период полувыведения составляет 10 ч, максимальная концентрация достигается через 1 ч.

Новокаинамид (прокаинамид, пронестил) — одно из наиболее эффективных антиаритмических средств I группы. Как и хинидин, подавляет автоматизм эктопических водителей ритма и в меньшей степени синусно-предсердного узла. Новокаинамид замедляет также проводимость, что выражается в уменьшении скорости нарастания потенциала действия (фаза 0) и его амплитуды за счет снижения проницаемости мембран для ионов натрия. Замедление под действием новокаинамида выведения из клеток ионов калия во время фазы медленной реполяризации приводит к нарушению предсердно-желудочковой проводимости, увеличению продолжительности потенциала действия в основном за счет увеличения продолжительности эффективного рефрактерного периода. Последние эффекты приводят к предотвращению аритмий, связанных с возвратом возбуждения.

Биодоступность новокаинамида составляет 85%, препарат всасывается из желудка через 15-30 мин, максимальная концентрация его в крови наступает через 1 ч. После внутримышечного введения концентрация достигает максимума через 15-60 мин. Эффективная терапевтическая концентрация в крови составляет 4-10 мкг/мл (потенциально токсическая концентрация — 10 мкг/мл) (табл. 11.38). Эффективность препарата прямо пропорциональна его концентрации в крови. При терапевтических концентрациях 15% препарата связывается с белками плазмы, а остальная часть — с тканями (печень, почки, селезенка, легкие, мышцы).

Преимущественный путь биотрансформации препарата — N-ацетилирование. Основным метаболитом является N-ацетилновокаинамид. У людей с низкой скоростью ацетилирования скорость элиминации препарата составляет 4,4±0,3 ч, общий клиренс — 583 мл/мин, а у людей с высокой скоростью ацетилирования — 2,7±0,3 ч и 729 мл/мин соответственно. При приеме 1 г новокаинамида у медленных “ацетиляторов” концентрация его в плазме достигает 4,2 мкг/мл, у быстрых — 2,7 мкг/мл.

N-ацетилновокаинамид медленнее выводится из организма, чем новокаинамид, поэтому средняя концентрация его в крови в 1,5 раза выше, чем новокаинамида. N-ацетилновокаинамид оказывает одинаковое с новокаинамидом антиаритмическое действие. У медленных “ацетиляторов” N-ацетилновокаинамид может вызвать волчаночноподобный синдром, поэтому у них следует избегать длительного применения новокаинамида.

До 90% новокаинамида выводится с мочой за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. До 50% новокаинамида выводится в неизмененном виде, 8-14% в виде их дериватов, а 7,4-24% — в виде других метаболитов. Через 6-8 ч с мочой выводится 50-60% препарата.

Фармакокинетика новокаинамида изменяется при нарушении функции почек, сердца, печени. Период полувыведения увеличивается в 3 раза при снижении клубочковой фильтрации до 10 мл/мин, в 2 раза — при снижении минутного объема сердца и поражении печени. У больных сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его следует вводить парентерально. У лиц пожилого возраста дозу новокаинамида необходимо уменьшить.

Новокаинамид применяют внутрь, внутривенно и внутримышечно. Внутривенно вводят в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе хлорида натрия со скоростью 25-50-100 мг/мин или по 100 мг с интервалом 5 мин. При шоке и сердечной недостаточности дозу уменьшают на 1/3. При поддерживающей терапии препарат назначают внутрь по 0,25-0,5 г каждые 3-4 ч или внутривенно со скоростью 2-3 мг/мин. Обычная разовая доза при приеме внутрь составляет 0,25-0,5 г, максимальная — 1 г, суточная — до 4 г; при внутримышечном или внутривенном введении разовая доза равна 1 г, суточная — 3 г.

При инфаркте миокарда препарат следует вводить внутримышечно, так как возможно развитие артериальной гипотонии, при угрожающих жизни аритмиях — медленно внутривенно.

Показания к назначению новокаинамида: все виды желудочковых аритмий (за исключением связанных с интоксикацией дигиталисом),пароксизмы мерцания и трепетания предсердий. При желудочковой экстрасистолии назначают внутрь по 0,25-0,5 г каждые 4-6 ч. При пароксизмальной желудочковой тахикардии внутривенно вводят 0,2-0,5 г препарата со скоростью 25-50 мг/мин или нагрузочную дозу в 10-12 мг/кг массы тела в течение 40-60 мин, далее осуществляют поддерживающую инфузию со скоростью 2-3 мг/мин. При достижении эффекта переходят на поддерживающую терапию — 0,25-0,5 г каждые 3-4 ч. При пароксизме трепетания и мерцания предсердий внутрь дают 1,25 г новокаинамида, через 1 ч – 0,75 г, далее — каждые 2 ч по 0,5-1 г. При необходимости препарат вводят внутримышечно по 0,5-1 г, а далее через 6 ч — внутривенно медленно по 0,2-0,5 г либо 10-20 мг/кг в течение 40-60 мин с последующим поддерживающим капельным введением 2-3 мг/мин.

При внутривенном введении новокаинамида нередко развивается артериальная гипотония и даже шок, поэтому наготове следует иметь симпатомиметические амины (норадреналин, допамин, мезатон).

Новокаинамид противопоказан при предсердно-желудочковой блокаде II и III степени, острой блокаде ножек пучка Гиса, синусно-предсердной блокаде, выраженной сердечной недостаточности, шоке, повышенной чувствительности к препарату.

N-ацетилновокаинамид является естественным метаболитом новокаинамида, но обладает несколько иными свойствами. Препарат угнетает образование импульса в клетках эктопических очагов в желудочках и предсердиях, замедляет предсердно-желудочковую и внутрижелудочковую проводимость, удлиняет рефрактерный период миокарда и проводящей системы, не снижает сократительную функцию миокарда.

N-ацетилновокаинамид быстро всасывается, практически не метаболизируется в организме и в неизмененном виде (до 85%) выводится с мочой. С белками плазмы связывается около 10% препарата. Период полувыведения составляет 6 ч, в 2 раза превышая таковой новокаинамида. Отмечена прямая связь между скоростью элиминации и клубочковой фильтрацией (r=0.94), поэтому препарат следует применять с осторожностью при поражении почек (под контролем концентрации в крови).

Эффективная терапевтическая концентрация N-ацетилновокаинамида в крови составляет 10-20 мкг/мл; увеличение ее в 2-3 раза не вызывает признаков интоксикации.

Показания и противопоказания к применению N-ацетилновокаинамида те же, что у новокаинамида, но препарат менее эффективен при мерцании и трепетании предсердий.

N-ацетилновокаинамид назначают внутрь каждые 2-4 ч по 0,5-1 г до достижения эффекта (суточная доза — 1-2 г, у отдельных больных — 4-6 г). Поддерживающая доза составляет 0,25-0,5 г каждые 4-6 ч. Внутримышечно препарат вводят каждые 4-6 ч по 0,5-1 г, а внутривенно — по 5-10 мл очень медленно из-за возможности развития коллапса.

Дизопирамид (ритмодан, норпейс) обладает хинидиноподобными свойствами. Блокируя быстрые натриевые каналы, дизопирамид уменьшает скорость нарастания и амплитуду фазы 0 потенциала действия, увеличивает его длительность, удлиняет рефрактерный период предсердий, предсердно-желудочкового узла и желудочков. Дизопирамид способен частично ингибировать вход кальция через клеточную мембрану в период фазы 2 потенциала действия, оказывает местное анестезирующее действие, обладает антихолинергическим свойством. Эффективен при аритмиях, обусловленных возвратом возбуждения. Уменьшает сократимость миокарда, повышает общее периферическое сосудистое сопротивление. При внутривенном введении дизопирамид не меняет время восстановления синусно-предсердного узла и время синусно-предсердного проведения, что позволяет использовать его у больных с брадикардией. Однако у больных с синдромом слабости синусного узла дизопирамид вызывает, как правило, замедление синусно-предсердного проведения иногда вплоть до блокады II степени, увеличение времени восстановления синусно-предсердного узла. У отдельных больных степень увеличения времени восстановления синусно-предсердного узла может быть значительной. Более того, отмечено крайне нежелательное удлинение посттахикардиальной паузы у больных с синдромом слабости синусного узла под влиянием препарата. Следует избегать назначения дизопирамида этим больным и соблюдать осторожность при использовании дизопирамида у больных с синусовой брадикардией. При появлении признаков нарушения синусно-предсердного проведения необходимо прекратить применение препарата. Дизопирамид не удлиняет интервал A-H на электрограмме пучка Гиса и, таким образом, практически не меняет проведения в предсердно-желудочковом узле, в том числе у больных с предсердно-желудочковой блокадой I-II степени. Препарат увеличивает время проведения по системе Гиса — Пуркинье (удлинение интервала H-V), что ограничивает возможность его использования при нарушениях внутрижелудочковой проводимости.

Биодоступность дизопирамида составляет 70-85%, период полувыведения — 5-6 ч, концентрация достигает максимума через 0,5-3 ч, а достаточная терапевтическая концентрация (3-8 мкг/мл) сохраняется в течение 4-5 ч. Почками выводится 40-60% препарата в неизмененном виде и метаболиты, обладающие слабой антиаритмической и атропиноподобной активностью (моно-N-деалкилированные метаболиты — 20%, неидентифицированные метаболиты — 10%).

При приеме внутрь дизопирамид не подвергается значительной биотрансформации при первичном прохождении через печень. Препарат хорошо распределяется в органах и тканях, в том числе миокарде, но не проникает в ЦНС. При сердечной недостаточности всасывание дизопирамида в желудке замедляется, увеличивается время его распределения, уменьшается объем распределения и почечный клиренс. При выраженной сердечной недостаточности целесообразно увеличить интервалы между приемом препарата с 6 до 8 ч во избежание токсических реакций. При внутривенном введении наблюдаются два пика концентрации в крови: через 2 мин и 4,5 ч. В крови в связанном состоянии с альбумином находится 35-95% препарата, степень связывания зависит от его концентрации.

Имеется прямая связь между почечной элиминацией дизопирамида и величиной клубочковой фильтрации, что диктует необходимость коррекции доз и режима введения у больных с хронической почечной недостаточностью. Терапевтическая концентрация препарата в крови составляет 2,5-5 мкг/мл. Рифампицин, дифенин, фенобарбитал ускоряют метаболическую трансформацию дизопирамида, а карбамазепин, спиронолактон уменьшают его концентрацию в крови.

Дизопирамид применяют внутрь по 0,1-0,2 г 4 раза в сутки (суточная доза — 1,0-1,2 г). В начале лечения можно назначить нагрузочную дозу 0,3 г, а затем давать больному по 0,1-0,15 г препарата каждые 6 ч. Внутривенно препарат вводят при инфаркте миокарда в дозе 0,1-0,15 г в течение 5 мин (5 мг/кг). В последующем через каждые 5 мин 4 раза вводят по 5 мг/кг, а затем в течение 3 ч проводят инфузию со скоростью 1 мг/кг.ч и в дальнейшем до 18 ч — со скоростью 0,4 мг/кг.ч.

Дизопирамид показан при монотопной и политопной желудочковой экстрасистолии, аритмиях при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, желудочковой тахикардии. Его можно использовать при плохой переносимости хинидина и новокаинамида.

Препарат противопоказан при кардиогенном шоке и тяжелой сердечной недостаточности, особенно связанной с кардиомиопатиями, при предсердно-желудочковой блокаде II и III степени (при блокаде I степени доза должна быть уменьшена), артериальной гипотонии, глаукоме, аденоме простаты, хронической почечной недостаточности.

Аймалин (гилуритмал, тахмалин) получен из алкалоидов раувольфии, но не обладает седативным и гипотензивным свойствами. Более эффективен проаймалина битартрат (неогилуритмал). Аймалин действует как стабилизатор мембран: уменьшает скорость реполяризации и увеличивает длительность фазы реполяризации потенциала действия. Угнетает образование импульса в эктопическом очаге, удлиняет рефрактерный период в предсердии и желудочках в большей мере, чем хинидин и новокаинамид. Замедляет скорость проведения импульса в предсердиях, предсердно-желудочковом узле, желудочках. При интоксикации препаратом расширяется зубец P, увеличиваются интервалы P-Q, QRST, Q-T. Препарат подавляет аритмии, обусловленные возвратом возбуждения. Не влияет на сократимость миокарда, артериальный тонус, оказывает слабое b-адреноблокирующее действие.

Аймалин плохо всасывается при приеме внутрь. В отличие от него проаймалина битартрат хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения аймалина составляет 15 ч, терапевтическая концентрация в крови — 200-300 мкг/мл.

Препарат назначают при пароксизмальных аритмиях. Медленно внутривенно вводят 2 мл 2,5% раствора аймалина (50 мг), при упорных аритмиях — от 2 до 6 мл внутривенно капельно в растворе глюкозы или хлорида натрия. применяют препарат и внутримышечно по 50 мг 3-6 раз в сутки.

Проаймалина битартрат назначают внутрь по 20 мг 3 раза в сутки, поддерживающая доза составляет 20-40 мг/сут.

Аймалин показан при пароксизме желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии, пароксизмальных аритмиях при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта. При трепетании и мерцании предсердий, аритмиях, при интоксикации сердечными гликозидами препарат малоэффективен. Оказывает выраженное действие при желудочковых аритмиях у больных инфарктом миокарда. Может применяться для профилактики аритмий.

Препарат нельзя вводить в вену при тяжелых нарушениях проводимости, артериальной гипотонии, застойной сердечной недосточности.

Этмозин — производное фенотиазина. Обладает мембраностабилизирующим свойством, блокируя быстрый внутриклеточный ток натрия. Фармакодинамика этмозина аналогична таковой хинидина. Препарат оказывает умеренное спазмолитическое и антихолинергическое действие и не влияет на инотропную функцию сердца. Биодоступность этмозина составляет 38%. После приема внутрь 60% препарата метаболизируется в печени. При внутривенном введении период полураспределения препарата составляет около 3 мин, период полувыведения — 90 мин, объем распределения — 100 л, общий клиренс — 0,7 л/мин. При приеме внутрь период полувыведения составляет 94 мин, объем распределения — 560 л, общий клиренс — 4 л/мин. При сердечной недостаточности клиренс препарата снижается и нарастает его концентрация в крови.

Этмозин в организме подвергается окислению. По скорости окисления среди больных можно выделить быстрых, медленных и очень медленных “окислителей” препарата. Период полувыведения у них составляет соответственно менее 3,5 ч, 3,5-6,5 ч и более 6,5ч.

Внутрь назначают по 0,3 г, а затем по 0,15-0,2 г каждые 8 ч. Суточная доза составляет 0,6-0,8 г. Внутривенно вводят по 50-150 мг (2-6 мл 2,5% раствора).

Этмозин показан при желудочковой и предсердной экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, аритмиях, при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, трепетании и мерцании предсердий, пароксизмальной предсердно-желудочковой тахикардии.

Препарат малотоксичен, не влияет на сократимость миокарда, редко вызывает артериальную гипотонию и нарушения проводимости. Этмозин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО.

Диэтиловый аналог этмозина (этацизин) удлиняет продолжительность рефрактерных периодов предсердий и предсердно-желудочкового узла и увеличивает время проведения импульса на всех уровнях проводящей системы. Этацизин уменьшает амплитуду быстрого натриевого тока, замедляет процессы инактивации и реактивации быстрого натриевого тока.

При внутривенном введении период полураспределения этацизина составляет 4,5 мин, период полувыведения — 100 мин, объем распределения — 144 л, общий клиренс — 0,8 л/мин. При приеме внутрь биодоступность составляет около 20%, период полуабсорбции — 46 мин, объем распределения — 700 л, период полувыведения — 134 мин, общий клиренс — 4 л/мин.

Этацизин вводят внутривенно в виде болюса по 50-100 мг в течение 5-7 мин. Для лечения желудочковой экстрасистолии — 0,45 мг/кг; для купирования наджелудочковых аритмий — 0,66 мг/кг, мерцания предсердия — 0,93 мг/кг. Внутрь применяют по 0,05 г 3 раза в сутки.

К антиаритмическим средствам I группы относят также препараты калия — панангин, аспаркам, хлорид калия.

В I драже панангина содержится 0,158 г аспарагината калия (соответствует 36,2 мг иона калия) и 0,14 г аспарагината магния (соответствует 11,8 мг иона магния), в ампулах по 10 мл — 0,452 г аспарагината калия (соответственно 100,3 мг иона калия) и 0,4 г аспарагината магния (соответственно 33,7 мг иона магния). Одна таблетка аспаркама состоит из равных частей (по 0,175 мг) солей магния и калия. Хлорид калия назначают в порошке и в виде 4% раствора для инъекций.

Препараты калия вызывают снижение потенциала покоя, уменьшение наклона кривой в фазе 4 и снижают скорость проведения импульса в миофибриллах.

Хлорид калия вводят внутривенно капельно в виде так называемых поляризующих смесей. В их состав входит хлорид калия — 2-4 г, инсулин — 6-12 ЕД, 5% (или 10%) раствор глюкозы — 350 мл (или 250 мл), иногда добавляется кокарбоксилаза.

Панангин и аспаркам назначают по 2-3 драже 3 раза в сутки или по 10-20 мл в физиологическом растворе внутривенно медленно или капельно. Эти препараты могут заменить хлорид калия в составе поляризующей смеси.

Препараты калия показаны при аритмиях, связанных с гипокалиемией, интоксикацией сердечными гликозидами, и противопоказаны при почечной недостаточности.