Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Негликозидные средства, оказывающие положительное инотропное действие

Помимо сердечных гликозидов, положительное инотропное действие оказывают ингибиторы фосфодиэстеразы и b1-адреномиметики. Ингибиторы фосфодиэстеразы препятствуют разрушению цАМФ и тем самым способствуют накоплению кальция внутри клеток. Благоприятный эффект их при сердечной недостаточности объясняется усилением сокращений сердца и расширением периферических сосудов. Сердечную фосфодиэстеразу ингибируют амринон, милринон, эноксимон, пироксимон, сульмазол и др. Действие их сходно с таковым теофиллина. Эти препараты отличаются друг от друга по своему хронотропному и экстракардиальному действию. Сочетание инотропного действия с уменьшением пред- и посленагрузки объясняют увеличение сердечного выброса при сердечной недостаточности без повышения потребления миокардом кислорода.

Амринон (инокор) применяют внутрь и чаще внутривенно. Период полувыведения у здоровых составляет 2-3 ч, у больных сердечной недостаточностью — 5-6 ч, клиренс 390 и 220-250 мл/мин соответственно. Основной путь метаболизма — конъюгация с глюкуроновой кислотой. При приеме препарата внутрь в дозе 3,5 мг/кг максимальная концентрация в крови достигается через 1,5-3 ч. Внутривенно вводят в виде болюса в дозе 0,5 мг/кг, в дальнейшем инфузию продолжают в течение 24 ч. Максимальная суточная доза — 10 мг/кг. Внутрь применяют по 100 мг 2-3 раза в сутки, постепенно повышая дозу до 600 мг/сут. Показан при тяжелой сердечной недостаточности в случае рефрактерности к сердечным гликозидам и диуретикам.

Эноксимон применяют внутривенно (2-4 мг/кг) и внутрь (200-400 мг/сут). Максимальный эффект наступает через 30 мин после внутривенного введения и через 2 ч после приема препарата внутрь и сохраняется в течение 4 ч. Отмечена прямая корреляция между концентрацией эноксимона и его метаболитов в крови, дозой препарата и гемодинамическим эффектом. Показан при тяжелой сердечной недостаточности, в том числе протекающей с артериальной гипотонией.

b1-Адреномиметики (преналтерол,ксамотерол, ибопамин, добутамин и др.) оказывают положительное инотропное действие и умеренно повышают число сердечных сокращений. Применяют внутривенно при острой сердечной недостаточности в дозе 50 мкг или по 1,2 или 5 мг с интервалом в 15-30 мин.

Допексамин гидрохлорид относится к новым синтетическим катехоламинам, структурно близок к допамину. Допексамин является агонистом допаминовых A1- и A2-рецепторов, также с b2-агонистической активностью. Воздействие на b1-адренорецепторы очень слабое. У здоровых лиц допексамин при внутривенном введении вызывал дозозависимое увеличение сердечного выброса и ЧСС, падение почечного сосудистого сопротивления без существенных изменений артериального давления. При этом отмечалось повышение кровотока в миокарде и скелетных мышцах. У больных с хронической сердечной недостаточностью допексамин вызывал периферическую вазодилатацию, положительный хронотропный и умеренный инотропный эффект. Потребность миокарда в кислороде и метаболизм при введении допексамина не менялись. Кровоток в ренальной и спланхнической области увеличивался, повышался диурез и натрийурез.

Фармакокинетика. Допексамин, вводимый внутривенно в дозе 1-4 мкг/кг.мин, вызывал пропорциональное увеличение концентрации препарата в течение 1 ч, которая достигала 124 мг/л. По окончании инфузии допексамина концентрация его в крови быстро и моноэкспоненциально снижалась; T1/2 равен 7 мин (у больных с низким сердечным выбросом—11 мин) и плазменный клиренс—36 мл/мин.кг. Допексамин интенсивно распределяется в тканях и обнаруживается в нейрональной ткани. Вследствие О-метилирования и последующего сульфатирования образуются 2 крупных метаболита, выделяющихся с мочой и фекалиями. Мочевая экскреция метаболита происходит длительно двухфазным путем.

Препарат показан больным с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, в том числе быстропрогрессирующей, пациентам во время или после кардиохирургических операций. Не отрицается применение препарата и при острой сердечной недостаточности.

Дозы препарата колеблются от 0,5 до 6 мкг/кг.мин и определяются состоянием больного и центральной гемодинамики. Препарат вводится в виде инфузии в течение от 3 до 24 ч под контролем гемодинамических показателей и диуреза, начиная с дозы 0,5 мкг/кг.мин, затем при отсутствии эффекта повышают дозу до 1 мкг/кг.мин и так до максимума — 6 мкг/кг.мин.

У больных с левожелудочковой недостаточностью после операции на сердце вводят препарат, начиная с дозы 1 мкг/кг.мин и увеличивая ее до 10 мкг/кг.мин.

Побочные эффекты наблюдаются в 2-5% случаев лишь при длительной (более 72 ч) инфузии в больших дозах: тошнота, дрожь в теле, тахикардия, боли в грудной клетке (в 2,1% случаев), аритмии (1,5 -2,3% случаев) быстро проходят при уменьшении дозы препарата или прекращении инфузии.

Попытки лечения b1-адреномиметиками хронической сердечной недостаточности оказались малоуспешными из-за быстрого снижения их эффекта.

Длительное лечение как b1-адреномиметиком, так и ингибитором фосфодиэстеразы оказывало неблагоприятное влияние на смертность больных сердечной недостаточностью. Полученные данные заставляют с осторожностью подходить к назначению больным застойной сердечной недостаточностью средств, оказывающих положительное инотропное действие. Эти препараты можно считать средствами выбора краткосрочного лечения в тяжелых случаях, в то время как их широкое применение при хронической сердечной недостаточности вряд ли оправдано. Наиболее вероятной причиной увеличения смертности больных считают аритмогенный эффект инотропных препаратов.

Одновременно обсуждается вопрос о длительном применении b-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности, при которой установлено повышение активности симпатической нервной системы (особенно при дилатационной кардиомиопатии). Имеются сообщения о том, что длительный прием b-блокатора в индивидуальной дозе (не допустить снижения артериального давления) дал положительный результат. Применение метопролола при ДКМП приводило к повышению плотности b-рецепторов в миокарде с одновременным увеличением сердечного выброса и сократимости миокарда. Однако в целом этот подход требует дальнейшего изучения (включая оценку выживаемости больных) ввиду возможного отрицательного инотропного эффекта b-блокаторов.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Негликозидные средства, оказывающие положительное инотропное действие

Помимо сердечных гликозидов, положительное инотропное действие оказывают ингибиторы фосфодиэстеразы и b1-адреномиметики. Ингибиторы фосфодиэстеразы препятствуют разрушению цАМФ и тем самым способствуют накоплению кальция внутри клеток. Благоприятный эффект их при сердечной недостаточности объясняется усилением сокращений сердца и расширением периферических сосудов. Сердечную фосфодиэстеразу ингибируют амринон, милринон, эноксимон, пироксимон, сульмазол и др. Действие их сходно с таковым теофиллина. Эти препараты отличаются друг от друга по своему хронотропному и экстракардиальному действию. Сочетание инотропного действия с уменьшением пред- и посленагрузки объясняют увеличение сердечного выброса при сердечной недостаточности без повышения потребления миокардом кислорода.

Амринон (инокор) применяют внутрь и чаще внутривенно. Период полувыведения у здоровых составляет 2-3 ч, у больных сердечной недостаточностью — 5-6 ч, клиренс 390 и 220-250 мл/мин соответственно. Основной путь метаболизма — конъюгация с глюкуроновой кислотой. При приеме препарата внутрь в дозе 3,5 мг/кг максимальная концентрация в крови достигается через 1,5-3 ч. Внутривенно вводят в виде болюса в дозе 0,5 мг/кг, в дальнейшем инфузию продолжают в течение 24 ч. Максимальная суточная доза — 10 мг/кг. Внутрь применяют по 100 мг 2-3 раза в сутки, постепенно повышая дозу до 600 мг/сут. Показан при тяжелой сердечной недостаточности в случае рефрактерности к сердечным гликозидам и диуретикам.

Эноксимон применяют внутривенно (2-4 мг/кг) и внутрь (200-400 мг/сут). Максимальный эффект наступает через 30 мин после внутривенного введения и через 2 ч после приема препарата внутрь и сохраняется в течение 4 ч. Отмечена прямая корреляция между концентрацией эноксимона и его метаболитов в крови, дозой препарата и гемодинамическим эффектом. Показан при тяжелой сердечной недостаточности, в том числе протекающей с артериальной гипотонией.

b1-Адреномиметики (преналтерол,ксамотерол, ибопамин, добутамин и др.) оказывают положительное инотропное действие и умеренно повышают число сердечных сокращений. Применяют внутривенно при острой сердечной недостаточности в дозе 50 мкг или по 1,2 или 5 мг с интервалом в 15-30 мин.

Допексамин гидрохлорид относится к новым синтетическим катехоламинам, структурно близок к допамину. Допексамин является агонистом допаминовых A1- и A2-рецепторов, также с b2-агонистической активностью. Воздействие на b1-адренорецепторы очень слабое. У здоровых лиц допексамин при внутривенном введении вызывал дозозависимое увеличение сердечного выброса и ЧСС, падение почечного сосудистого сопротивления без существенных изменений артериального давления. При этом отмечалось повышение кровотока в миокарде и скелетных мышцах. У больных с хронической сердечной недостаточностью допексамин вызывал периферическую вазодилатацию, положительный хронотропный и умеренный инотропный эффект. Потребность миокарда в кислороде и метаболизм при введении допексамина не менялись. Кровоток в ренальной и спланхнической области увеличивался, повышался диурез и натрийурез.

Фармакокинетика. Допексамин, вводимый внутривенно в дозе 1-4 мкг/кг.мин, вызывал пропорциональное увеличение концентрации препарата в течение 1 ч, которая достигала 124 мг/л. По окончании инфузии допексамина концентрация его в крови быстро и моноэкспоненциально снижалась; T1/2 равен 7 мин (у больных с низким сердечным выбросом—11 мин) и плазменный клиренс—36 мл/мин.кг. Допексамин интенсивно распределяется в тканях и обнаруживается в нейрональной ткани. Вследствие О-метилирования и последующего сульфатирования образуются 2 крупных метаболита, выделяющихся с мочой и фекалиями. Мочевая экскреция метаболита происходит длительно двухфазным путем.

Препарат показан больным с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, в том числе быстропрогрессирующей, пациентам во время или после кардиохирургических операций. Не отрицается применение препарата и при острой сердечной недостаточности.

Дозы препарата колеблются от 0,5 до 6 мкг/кг.мин и определяются состоянием больного и центральной гемодинамики. Препарат вводится в виде инфузии в течение от 3 до 24 ч под контролем гемодинамических показателей и диуреза, начиная с дозы 0,5 мкг/кг.мин, затем при отсутствии эффекта повышают дозу до 1 мкг/кг.мин и так до максимума — 6 мкг/кг.мин.

У больных с левожелудочковой недостаточностью после операции на сердце вводят препарат, начиная с дозы 1 мкг/кг.мин и увеличивая ее до 10 мкг/кг.мин.

Побочные эффекты наблюдаются в 2-5% случаев лишь при длительной (более 72 ч) инфузии в больших дозах: тошнота, дрожь в теле, тахикардия, боли в грудной клетке (в 2,1% случаев), аритмии (1,5 -2,3% случаев) быстро проходят при уменьшении дозы препарата или прекращении инфузии.

Попытки лечения b1-адреномиметиками хронической сердечной недостаточности оказались малоуспешными из-за быстрого снижения их эффекта.

Длительное лечение как b1-адреномиметиком, так и ингибитором фосфодиэстеразы оказывало неблагоприятное влияние на смертность больных сердечной недостаточностью. Полученные данные заставляют с осторожностью подходить к назначению больным застойной сердечной недостаточностью средств, оказывающих положительное инотропное действие. Эти препараты можно считать средствами выбора краткосрочного лечения в тяжелых случаях, в то время как их широкое применение при хронической сердечной недостаточности вряд ли оправдано. Наиболее вероятной причиной увеличения смертности больных считают аритмогенный эффект инотропных препаратов.

Одновременно обсуждается вопрос о длительном применении b-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности, при которой установлено повышение активности симпатической нервной системы (особенно при дилатационной кардиомиопатии). Имеются сообщения о том, что длительный прием b-блокатора в индивидуальной дозе (не допустить снижения артериального давления) дал положительный результат. Применение метопролола при ДКМП приводило к повышению плотности b-рецепторов в миокарде с одновременным увеличением сердечного выброса и сократимости миокарда. Однако в целом этот подход требует дальнейшего изучения (включая оценку выживаемости больных) ввиду возможного отрицательного инотропного эффекта b-блокаторов.