Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Диуретики

В 1919 г. А. Вогл отметил увеличение диуреза у девочки с врожденным сифилисом, получавшей противосифилитический препарат мербафен (органическое соединение ртути). Это наблюдение послужило поводом для использования ртутных диуретиков в клинической практике и стимулировало поиск других менее токсичных веществ, обладающих мочегонными свойствами. Ими стали производные сульфаниламидов - тиазиды и фуросемид, которые в настоящее время являются одними из наиболее часто применяемых лекарственных средств.

При сердечной недостаточности поступление натрия всегда превышает его выведение из организма. Мочегонные средства увеличивают экскрецию натрия с мочой и вызывают повышенный диурез и уменьшение застоя крови в малом и большом круге кровообращения.

Диуретики подавляют ферменты, участвующие в транспорте натрия через клеточную оболочку, или снижают проницаемость мембран. Например, фуросемид и этакриновая кислота блокируют натриевые насосы, расположенные в области базальной мембраны канальцевого эпителия, а триамтерен, амилорид и альдактон влияют на пассивный транспорт натрия. Препараты, снижающие активный транспорт натрия, обладают более выраженными диуретическими свойствами.

Эффективность диуретиков зависит также от места их действия. Некоторые препараты, обладающие диуретической активностью (сердечные гликозиды, эуфиллин), повышают клубочковую фильтрацию. Их не считают диуретиками, поэтому они рассматриваются в других разделах.

На проксимальные канальцы действуют осмотические диуретики (мочевина, маннитол) и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), на восходящую часть петли Генле — фуросемид и этакриновая кислота, тиазидные (гипотиазид, циклометиазид, политиазид) и нетиазидные диуретики – сульфаниламиды (хлорталидон, клопамид), на дистальные канальцы — конкурентные (спиронолактон, канреонат натрия) и неконкурентные (триамтерен, амилорид) антагонисты альдостерона. Наиболее активны препараты, оказывающие действие на уровне восходящей части петли Генле, особенно фуросемид и этакриновая кислота, угнетающие реабсорбцию натрия на всем ее протяжении. Менее выражен эффект тиазидных диуретиков и сульфаниламидов, оказывающих действие на ограниченном участке петли Генле. Антагонисты альдостерона обладают слабой диуретической активностью, однако в отличие от других диуретиков они задерживают калий в организме. Эффективность спиронолактона повышается при вторичном гиперальдостеронизме.

Осмотические диуретики, ртутные препараты и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) в настоящее время практически не применяются для лечения сердечной недостаточности

Наиболее распространенный тиазидный диуретик — гипотиазид. Его применяют внутрь по 25-200 мг/сут. Диуретическое действие продолжается около 10-12 ч. Циклометиазид назначают по 0,5-2 мг/сут, действует как гипотиазид. Для амбулаторной практики наиболее удобен политиазид, действующий в течение 48-72 ч. Применяют по 2-4 мг/сут. Отличительное свойство тиазидных диуретиков — способность снижать клубочковую фильтрацию.

Близкими по клинико-фармакологическим свойствам к тиазидным диуретикам являются сульфаниламидные препараты — клопамид (бринальдикс) и гигротон (хлорталидон).

Клопамид (бринальдикс) относится к диуретикам умеренной силы действия, хотя мочегонная активность его выше таковой гипотиазида. Назначают по 20-40 мг/сут, длительность действия — 12-24 ч. При применении клопамида у большинства больных через 1-2 сут снижается АД.

Гигротон (оксадолин, хлорталидон) применяют по 50-200 мг/сут. Диуретический эффект продолжается 48-72 ч, что делает препарат удобным для амбулаторного лечения.

“Петлевые” диуретики — фуросемид (лазикс) и этакриновая кислота — самые мощные из существующих мочегонных препаратов. Они эффективны на всех стадиях сердечной недостаточности, а также при почечной недостаточности, гиперальдостеронизме, гипонатриемии и гипохлоремии, декомпенсированном метаболическом алкалозе. Фармакокинетика фуросемида отличается у больных с застойной сердечной недостаточностью и здоровых людей (табл. 11.30).

При тяжелой сердечной недостаточности отмечено увеличение периода полувыведения, времени достижения максимальной концентрации, снижение общего и почечного клиренса, объема распределения фуросемида.

Фармакодинамика фуросемида (лазикса) и этакриновой кислоты (урегита), применяемых внутрь и внутривенно, несколько различается. Оба препарата, введенные внутривенно, снижают давление в легочной артерии и давление наполнения левого желудочка (хотя при этом и происходит потеря миофибриллами ионов калия), вызывают вено- и артериолодилатацию, с чем и связано улучшение сократительной функции сердца.

Фуросемид назначают внутрь по 20-240 мг/сут. Переносимость его хорошая. Действие начинается через 1 ч и продолжается в течение 4-6 ч. При внутривенном введении эффект наступает через 10-15 мин и продолжается 2-3 ч.

Этакриновую кислоту назначают по 50-200 мг/сут. Максимальное действие при приеме внутрь наступает через 2 ч, продолжается около 4-6 ч. При внутривенном введении диуретический эффект наступает через 15 мин и продолжается 2-3 ч.

Этакриновая кислота и фуросемид влияют на разные звенья реабсорбции натрия, поэтому их можно назначать одновременно или заменять один препарат другим при снижении диуретического эффекта. Биотрансформация обоих препаратов нарушается при циррозе печени.

К мощным диуретическим препаратам относится буметанид (буринекс), являющийся производным метаниламида. Препарат оказывает сильное кратковременное действие, сравнимое с действием фуросемида (1 мг буметанида соответствует 40 мг фуросемида). При приеме внутрь эффект наступает через 2 ч, длится около 4-6 ч; при внутривенном введении препарата диуретическое действие начинается через 15-30 мин и продолжается около 2 ч. Буметанид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 90% связывается с белками плазмы и выводится с мочой в неизмененном виде (60%) и с калом в виде конъюгатов (40%). Препарат назначают по 1-2 мг внутрь натощак, иногда 2 раза в сутки. Внутривенно буметанид вводят (0,5-1 мг) по тем же показаниям, что и фуросемид (лазикс). Препарат противопоказан при анурии, печеночной коме, резких электролитных нарушениях.

К этой же группе (петлевые диуретики) относится новый препарат – торасемид, его назначают по 2,5-5 мг в сутки в один прием. Торасемид обладает большей прдолжительностью действия, чем фуросемид.

Ксипамид (аквафор) – диуретик с уникальным перитубулярным механизмом действия. Ксипамид ингибирует реабсорбцию натрия и хлора в начальном отделе дистального канальца с перитубулярной стороны. Эффективность ксипамида не зависит от состояния клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Ксипамид особенно эффективен у больных с резистентным отечным синдромом и почечной недостаточностью любой степени тяжести.

Ксипамид обладает антигипертензивным действием, особенно в начале лечения, которое обусловлено тем, что он уменьшает объем внеклеточной жидкости и таким образом снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Максимальный гипотензивный эффект ксипамида достигается через 2-3 недели.

Фармакокинетика. Диуретический эффект наступает через 1 ч после приема препарата, что совпадает с пиком концентрации ксипамида в плазме крови, и достигает максимума между 3-м и 6-м часом. Биодоступность составляет 73%. Связывание с белком достигает 99%. Т1/2 составляет около 7 ч после однократного введения. Количество выделяемого натрия и хлора остается повышенным в течение 12-24 ч и таким образом эффекта последействия не наблюдается. При снижении функции почек Т1/2 увеличивается до 9 ч, а при циррозе печени остается без изменений.

Показания: артериальная гипертония, сердечная недостаточность (в том числе при резистентности к другим диуретикам), почечная недостаточность, отеки при циррозе печени.

Применяется в дозе 10-20 мг в сутки, а при почечной недостаточности доза увеличивается до 40 мг/сут.

Противопоказания, предосторожности и побочные эффекты подобны фуросемиду, но выражены в меньшей степени.

Калийсберегающие диуретики в дистальных канальцах блокируют обмен натрия на ионы калия и водорода. Конкурентные антагонисты альдостерона (спиронолактон) эффективны только при гиперальдостеронизме, в то время как триамтерен (птерофен) и амилорид (мидамор) оказывают слабое диуретическое действие независимо от содержания альдостерона в крови.

Триамтерен назначают по 100-200 мг/сут. Эффект наступает через 3 ч и длится в течение 18-24 ч. Амилорид применяют по 10-20 мг, действие его продолжается 12-16 ч. Триамтерен в дозе 300 мг/сут увеличивает суточный диурез в 1,7, натрийурез — в 2,8 раза и снижает калийурез в 1,6 раза.

Спиронолактон (верошпирон, альдактон) назначают по 150-200 мг/сут и более, диуретический эффект наступает через 24-72 ч. Канреонат калия (солдактон) — калиевая соль альдактона, в организме быстро превращается в альдиен — структурный аналог спиронолактона. В отличие от верошпирона его можно вводить внутривенно. Натрийуретического эффекта практически не дает, но вызывает задержку калия в организме и накопление его в клетках миокарда, скелетной мускулатуры и т.д. Можно комбинировать с другими калийсберегающими препаратами. Назначают внутривенно медленно по 200-400 мг в 20 мл 5% раствора глюкозы в течение 6-12 дней под контролем концентрации калия в крови.

Для повышения диуретического эффекта и уменьшения потери калия мочегонные средства, оказывающие различное действие, можно комбинировать. Среди фиксированных комбинаций наиболее известно сочетание тиазидных с калийсберегающими препаратами — альдактоном (альдактон-сальтуцин), амилоридом (модуретик) и триамтереном (триампур).

Применение диуретиков. При сердечной недостаточности II функционального класса применяют тиазидные и нетиазидные мочегонные средства. Гипотиазид назначают по 50 мг 1-2 раза в неделю. При необходимости дозу его увеличивают до 100-150 мг. Эффективность лечения оценивают по диурезу, который должен увеличиться в 1,5-2 раза (1,5-2 л мочи).

Для уменьшения риска возникновения гипокалиемии тиазидные и нетиазидные диуретики комбинируют с калийсберегающими средствами (табл. 11.31).

При наличии выраженного отечного синдрома применяют мощные “петлевые” диуретики. Фуросемид вводят по 40 мг парентерально или внутрь 2-3 раза в неделю и чаще. При отсутствии достаточного эффекта доза его может быть увеличена до 80-160 мг/сут и более. Накопление жидкости в брюшной и плевральной полости, перикардиальной сумке свидетельствует о наличии вторичного гиперальдостеронизма, поэтому в таких случаях фуросемид целесообразно сочетать со спиронолактоном (150-200 мг/сут).

Повышение уровня альдостерона сопровождается задержкой натрия и воды и ведет к увеличению синтеза коллагена в миокарде с нарушением диастолических свойств левого желудочка. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что альдостерон оказывает вазоконстрикторное действие. По данным исследования CONSENSUS, при высоком уровне альдостерона смертность больных застойной сердечной недостаточностью в течение 6 мес достоверно повышается. Одной из причин гиперальдостеронизма при сердечной недостаточности является активная дикретическая терапия, которая вызывает повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в крови, но в меньшей степени влияет (или совсем не влияет) на содержание альдостерона. Наиболее изученным антагонистом альдостерона является спиронолактон (верошпирон, альдактон), применение которого даже в умеренных дозах (75-100 мг/сут) при тяжелой сердечной недостаточности позволяет преодолеть рефракторность к петлевым диуретикам. В последние годы обсуждается возможность комбинированного применениия спиронолактона и ингибиторов АПФ. Предварительные данные показали, что такая комбинация в ряде случаев позволяет добиться большего терапевтического эффекта, хотя назначать ее можно лишь при отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности, а терапию проводить под регулярным контролем уровня калия в крови и показателей функции почек.

Следует учитывать, что активная мочегонная терапия может осложниться обезвоживанием, гипокалиемией и гипонатриемией, поэтому по мере улучшения состояния больного диуретики следует применять реже и в меньшей дозе.

У некоторых больных наблюдается резистентность к диуретическим средствам, которая может быть обусловлена изменениями их фармакодинамики и фармакокинетики (табл. 11.32).

Частота рефрактерности к диуретикам увеличивается по мере прогрессирования сердечной недостаточности. Иногда даже значительное увеличение дозы петлевых диуретиков не позволяет добиться существенного мочегонного эффекта. В таких случаях больным необходимо назначать постельный или полупостельный режим и пересмотреть проводимую терапию: перевод на парентеральное введение сердечных гликозидов, добавление спиронолактона (доза его может достигать 250-300 мг/сут ) и/или ингибитора АПФ. В наиболее тяжелых случаях проводят ультрафильтрацию, которая дает возможность удалить до нескольких литров жидкости из организма.

При правильном применении диуретиков побочные реакции наблюдаются довольно редко. В основном они связаны с непосредственным действием препаратов на электролитный баланс.

Наиболее частым осложнением терапии фуросемидом, этакриновой кислотой и тиазидными диуретиками является гипокалиемия, которая сопровождается мышечной слабостью, анорексией, характерными изменениями на ЭКГ (снижение сегмента ST и амплитуды зубца T). Риск развития гипокалиемии выше у больных пожилого возраста, а также при применении диуретиков в больших дозах. Для коррекции уровня калия в крови используют калийсберегающие препараты. Диуретики могут вызывать и другие нарушения электролитного обмена (гипомагниемию, гипонатриемию) и обмена веществ (гиперурикемию, гипергликемию, гипертриглицеридемию).

Все больше внимания уделяют дефициту магния при лечении мочегонными. При этом уровень магнезиемии ниже 1.6 мэкв/л может стимулировать развитие желудочковой экстрасистолии и тахикардии, мерцания предсердий и суправентрикулярной тахикардии, спазма коронарных артерий, повышенной чувствительности к гликозидам, распространение инфаркта миокарда, изменение проводимости и реполяризации на ЭКГ. Обычно гипомагнеземия сочетается с гипокалиемией и гипохлоремическим метаболическим алкалозом. Поэтому стремятся указанные дефициты восполнять хлоридами магния и калия. Начинать лечение целесообразно с внутривенного магния в дозе 1.0 г с последующим приемом хлорида магния внутрь в дозе 6-8 г в сутки.

Часто возникает также гипонатриемия (натрий сыворотки ниже 135-120 мэкв/л) . В случае более тяжелого дефицита иногда вводят хлорид натрия внутрь.

Лечение калийсберегающими диуретиками обычно осложняется гиперкалиемией, которая может привести к асистолии. Особенно высок риск развития гиперкалиемии при наличии хронической почечной недостаточности.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Диуретики

В 1919 г. А. Вогл отметил увеличение диуреза у девочки с врожденным сифилисом, получавшей противосифилитический препарат мербафен (органическое соединение ртути). Это наблюдение послужило поводом для использования ртутных диуретиков в клинической практике и стимулировало поиск других менее токсичных веществ, обладающих мочегонными свойствами. Ими стали производные сульфаниламидов - тиазиды и фуросемид, которые в настоящее время являются одними из наиболее часто применяемых лекарственных средств.

При сердечной недостаточности поступление натрия всегда превышает его выведение из организма. Мочегонные средства увеличивают экскрецию натрия с мочой и вызывают повышенный диурез и уменьшение застоя крови в малом и большом круге кровообращения.

Диуретики подавляют ферменты, участвующие в транспорте натрия через клеточную оболочку, или снижают проницаемость мембран. Например, фуросемид и этакриновая кислота блокируют натриевые насосы, расположенные в области базальной мембраны канальцевого эпителия, а триамтерен, амилорид и альдактон влияют на пассивный транспорт натрия. Препараты, снижающие активный транспорт натрия, обладают более выраженными диуретическими свойствами.

Эффективность диуретиков зависит также от места их действия. Некоторые препараты, обладающие диуретической активностью (сердечные гликозиды, эуфиллин), повышают клубочковую фильтрацию. Их не считают диуретиками, поэтому они рассматриваются в других разделах.

На проксимальные канальцы действуют осмотические диуретики (мочевина, маннитол) и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), на восходящую часть петли Генле — фуросемид и этакриновая кислота, тиазидные (гипотиазид, циклометиазид, политиазид) и нетиазидные диуретики – сульфаниламиды (хлорталидон, клопамид), на дистальные канальцы — конкурентные (спиронолактон, канреонат натрия) и неконкурентные (триамтерен, амилорид) антагонисты альдостерона. Наиболее активны препараты, оказывающие действие на уровне восходящей части петли Генле, особенно фуросемид и этакриновая кислота, угнетающие реабсорбцию натрия на всем ее протяжении. Менее выражен эффект тиазидных диуретиков и сульфаниламидов, оказывающих действие на ограниченном участке петли Генле. Антагонисты альдостерона обладают слабой диуретической активностью, однако в отличие от других диуретиков они задерживают калий в организме. Эффективность спиронолактона повышается при вторичном гиперальдостеронизме.

Осмотические диуретики, ртутные препараты и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) в настоящее время практически не применяются для лечения сердечной недостаточности

Наиболее распространенный тиазидный диуретик — гипотиазид. Его применяют внутрь по 25-200 мг/сут. Диуретическое действие продолжается около 10-12 ч. Циклометиазид назначают по 0,5-2 мг/сут, действует как гипотиазид. Для амбулаторной практики наиболее удобен политиазид, действующий в течение 48-72 ч. Применяют по 2-4 мг/сут. Отличительное свойство тиазидных диуретиков — способность снижать клубочковую фильтрацию.

Близкими по клинико-фармакологическим свойствам к тиазидным диуретикам являются сульфаниламидные препараты — клопамид (бринальдикс) и гигротон (хлорталидон).

Клопамид (бринальдикс) относится к диуретикам умеренной силы действия, хотя мочегонная активность его выше таковой гипотиазида. Назначают по 20-40 мг/сут, длительность действия — 12-24 ч. При применении клопамида у большинства больных через 1-2 сут снижается АД.

Гигротон (оксадолин, хлорталидон) применяют по 50-200 мг/сут. Диуретический эффект продолжается 48-72 ч, что делает препарат удобным для амбулаторного лечения.

“Петлевые” диуретики — фуросемид (лазикс) и этакриновая кислота — самые мощные из существующих мочегонных препаратов. Они эффективны на всех стадиях сердечной недостаточности, а также при почечной недостаточности, гиперальдостеронизме, гипонатриемии и гипохлоремии, декомпенсированном метаболическом алкалозе. Фармакокинетика фуросемида отличается у больных с застойной сердечной недостаточностью и здоровых людей (табл. 11.30).

При тяжелой сердечной недостаточности отмечено увеличение периода полувыведения, времени достижения максимальной концентрации, снижение общего и почечного клиренса, объема распределения фуросемида.

Фармакодинамика фуросемида (лазикса) и этакриновой кислоты (урегита), применяемых внутрь и внутривенно, несколько различается. Оба препарата, введенные внутривенно, снижают давление в легочной артерии и давление наполнения левого желудочка (хотя при этом и происходит потеря миофибриллами ионов калия), вызывают вено- и артериолодилатацию, с чем и связано улучшение сократительной функции сердца.

Фуросемид назначают внутрь по 20-240 мг/сут. Переносимость его хорошая. Действие начинается через 1 ч и продолжается в течение 4-6 ч. При внутривенном введении эффект наступает через 10-15 мин и продолжается 2-3 ч.

Этакриновую кислоту назначают по 50-200 мг/сут. Максимальное действие при приеме внутрь наступает через 2 ч, продолжается около 4-6 ч. При внутривенном введении диуретический эффект наступает через 15 мин и продолжается 2-3 ч.

Этакриновая кислота и фуросемид влияют на разные звенья реабсорбции натрия, поэтому их можно назначать одновременно или заменять один препарат другим при снижении диуретического эффекта. Биотрансформация обоих препаратов нарушается при циррозе печени.

К мощным диуретическим препаратам относится буметанид (буринекс), являющийся производным метаниламида. Препарат оказывает сильное кратковременное действие, сравнимое с действием фуросемида (1 мг буметанида соответствует 40 мг фуросемида). При приеме внутрь эффект наступает через 2 ч, длится около 4-6 ч; при внутривенном введении препарата диуретическое действие начинается через 15-30 мин и продолжается около 2 ч. Буметанид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 90% связывается с белками плазмы и выводится с мочой в неизмененном виде (60%) и с калом в виде конъюгатов (40%). Препарат назначают по 1-2 мг внутрь натощак, иногда 2 раза в сутки. Внутривенно буметанид вводят (0,5-1 мг) по тем же показаниям, что и фуросемид (лазикс). Препарат противопоказан при анурии, печеночной коме, резких электролитных нарушениях.

К этой же группе (петлевые диуретики) относится новый препарат – торасемид, его назначают по 2,5-5 мг в сутки в один прием. Торасемид обладает большей прдолжительностью действия, чем фуросемид.

Ксипамид (аквафор) – диуретик с уникальным перитубулярным механизмом действия. Ксипамид ингибирует реабсорбцию натрия и хлора в начальном отделе дистального канальца с перитубулярной стороны. Эффективность ксипамида не зависит от состояния клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Ксипамид особенно эффективен у больных с резистентным отечным синдромом и почечной недостаточностью любой степени тяжести.

Ксипамид обладает антигипертензивным действием, особенно в начале лечения, которое обусловлено тем, что он уменьшает объем внеклеточной жидкости и таким образом снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Максимальный гипотензивный эффект ксипамида достигается через 2-3 недели.

Фармакокинетика. Диуретический эффект наступает через 1 ч после приема препарата, что совпадает с пиком концентрации ксипамида в плазме крови, и достигает максимума между 3-м и 6-м часом. Биодоступность составляет 73%. Связывание с белком достигает 99%. Т1/2 составляет около 7 ч после однократного введения. Количество выделяемого натрия и хлора остается повышенным в течение 12-24 ч и таким образом эффекта последействия не наблюдается. При снижении функции почек Т1/2 увеличивается до 9 ч, а при циррозе печени остается без изменений.

Показания: артериальная гипертония, сердечная недостаточность (в том числе при резистентности к другим диуретикам), почечная недостаточность, отеки при циррозе печени.

Применяется в дозе 10-20 мг в сутки, а при почечной недостаточности доза увеличивается до 40 мг/сут.

Противопоказания, предосторожности и побочные эффекты подобны фуросемиду, но выражены в меньшей степени.

Калийсберегающие диуретики в дистальных канальцах блокируют обмен натрия на ионы калия и водорода. Конкурентные антагонисты альдостерона (спиронолактон) эффективны только при гиперальдостеронизме, в то время как триамтерен (птерофен) и амилорид (мидамор) оказывают слабое диуретическое действие независимо от содержания альдостерона в крови.

Триамтерен назначают по 100-200 мг/сут. Эффект наступает через 3 ч и длится в течение 18-24 ч. Амилорид применяют по 10-20 мг, действие его продолжается 12-16 ч. Триамтерен в дозе 300 мг/сут увеличивает суточный диурез в 1,7, натрийурез — в 2,8 раза и снижает калийурез в 1,6 раза.

Спиронолактон (верошпирон, альдактон) назначают по 150-200 мг/сут и более, диуретический эффект наступает через 24-72 ч. Канреонат калия (солдактон) — калиевая соль альдактона, в организме быстро превращается в альдиен — структурный аналог спиронолактона. В отличие от верошпирона его можно вводить внутривенно. Натрийуретического эффекта практически не дает, но вызывает задержку калия в организме и накопление его в клетках миокарда, скелетной мускулатуры и т.д. Можно комбинировать с другими калийсберегающими препаратами. Назначают внутривенно медленно по 200-400 мг в 20 мл 5% раствора глюкозы в течение 6-12 дней под контролем концентрации калия в крови.

Для повышения диуретического эффекта и уменьшения потери калия мочегонные средства, оказывающие различное действие, можно комбинировать. Среди фиксированных комбинаций наиболее известно сочетание тиазидных с калийсберегающими препаратами — альдактоном (альдактон-сальтуцин), амилоридом (модуретик) и триамтереном (триампур).

Применение диуретиков. При сердечной недостаточности II функционального класса применяют тиазидные и нетиазидные мочегонные средства. Гипотиазид назначают по 50 мг 1-2 раза в неделю. При необходимости дозу его увеличивают до 100-150 мг. Эффективность лечения оценивают по диурезу, который должен увеличиться в 1,5-2 раза (1,5-2 л мочи).

Для уменьшения риска возникновения гипокалиемии тиазидные и нетиазидные диуретики комбинируют с калийсберегающими средствами (табл. 11.31).

При наличии выраженного отечного синдрома применяют мощные “петлевые” диуретики. Фуросемид вводят по 40 мг парентерально или внутрь 2-3 раза в неделю и чаще. При отсутствии достаточного эффекта доза его может быть увеличена до 80-160 мг/сут и более. Накопление жидкости в брюшной и плевральной полости, перикардиальной сумке свидетельствует о наличии вторичного гиперальдостеронизма, поэтому в таких случаях фуросемид целесообразно сочетать со спиронолактоном (150-200 мг/сут).

Повышение уровня альдостерона сопровождается задержкой натрия и воды и ведет к увеличению синтеза коллагена в миокарде с нарушением диастолических свойств левого желудочка. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что альдостерон оказывает вазоконстрикторное действие. По данным исследования CONSENSUS, при высоком уровне альдостерона смертность больных застойной сердечной недостаточностью в течение 6 мес достоверно повышается. Одной из причин гиперальдостеронизма при сердечной недостаточности является активная дикретическая терапия, которая вызывает повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в крови, но в меньшей степени влияет (или совсем не влияет) на содержание альдостерона. Наиболее изученным антагонистом альдостерона является спиронолактон (верошпирон, альдактон), применение которого даже в умеренных дозах (75-100 мг/сут) при тяжелой сердечной недостаточности позволяет преодолеть рефракторность к петлевым диуретикам. В последние годы обсуждается возможность комбинированного применениия спиронолактона и ингибиторов АПФ. Предварительные данные показали, что такая комбинация в ряде случаев позволяет добиться большего терапевтического эффекта, хотя назначать ее можно лишь при отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности, а терапию проводить под регулярным контролем уровня калия в крови и показателей функции почек.

Следует учитывать, что активная мочегонная терапия может осложниться обезвоживанием, гипокалиемией и гипонатриемией, поэтому по мере улучшения состояния больного диуретики следует применять реже и в меньшей дозе.

У некоторых больных наблюдается резистентность к диуретическим средствам, которая может быть обусловлена изменениями их фармакодинамики и фармакокинетики (табл. 11.32).

Частота рефрактерности к диуретикам увеличивается по мере прогрессирования сердечной недостаточности. Иногда даже значительное увеличение дозы петлевых диуретиков не позволяет добиться существенного мочегонного эффекта. В таких случаях больным необходимо назначать постельный или полупостельный режим и пересмотреть проводимую терапию: перевод на парентеральное введение сердечных гликозидов, добавление спиронолактона (доза его может достигать 250-300 мг/сут ) и/или ингибитора АПФ. В наиболее тяжелых случаях проводят ультрафильтрацию, которая дает возможность удалить до нескольких литров жидкости из организма.

При правильном применении диуретиков побочные реакции наблюдаются довольно редко. В основном они связаны с непосредственным действием препаратов на электролитный баланс.

Наиболее частым осложнением терапии фуросемидом, этакриновой кислотой и тиазидными диуретиками является гипокалиемия, которая сопровождается мышечной слабостью, анорексией, характерными изменениями на ЭКГ (снижение сегмента ST и амплитуды зубца T). Риск развития гипокалиемии выше у больных пожилого возраста, а также при применении диуретиков в больших дозах. Для коррекции уровня калия в крови используют калийсберегающие препараты. Диуретики могут вызывать и другие нарушения электролитного обмена (гипомагниемию, гипонатриемию) и обмена веществ (гиперурикемию, гипергликемию, гипертриглицеридемию).

Все больше внимания уделяют дефициту магния при лечении мочегонными. При этом уровень магнезиемии ниже 1.6 мэкв/л может стимулировать развитие желудочковой экстрасистолии и тахикардии, мерцания предсердий и суправентрикулярной тахикардии, спазма коронарных артерий, повышенной чувствительности к гликозидам, распространение инфаркта миокарда, изменение проводимости и реполяризации на ЭКГ. Обычно гипомагнеземия сочетается с гипокалиемией и гипохлоремическим метаболическим алкалозом. Поэтому стремятся указанные дефициты восполнять хлоридами магния и калия. Начинать лечение целесообразно с внутривенного магния в дозе 1.0 г с последующим приемом хлорида магния внутрь в дозе 6-8 г в сутки.

Часто возникает также гипонатриемия (натрий сыворотки ниже 135-120 мэкв/л) . В случае более тяжелого дефицита иногда вводят хлорид натрия внутрь.

Лечение калийсберегающими диуретиками обычно осложняется гиперкалиемией, которая может привести к асистолии. Особенно высок риск развития гиперкалиемии при наличии хронической почечной недостаточности.