Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Новые антигипертензивные средства и перспективы гипотензивной терапии

Несмотря на существование достаточно большого числа эффективных и хорошо переносимых антигипертензивных препаратов, далеко не всегда они позволяют добиться нормализации АД. В связи с этим поиск новых средств для лечения артериальной гипертонии продолжается.

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, очевидно, будут занимать важное место в лечении гипертонии.

Создание препаратов, ингибирующих превращение ангиотензина I в ангиотензин II, в 70-х годах стало одним из наиболее крупных достижений современной медицины. Ингибиторы АПФ 2-го поколения отличаются от каптоприла отсутствием сульфгидрильной группы и особенностями фармакокинетики (в частности, все они обладают длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки), но, по-видимому, существенно не превосходят каптоприл по антигипертензивной активности и переносимости.

Перспективным направлением считают создание препаратов, блокирующих рецепторы ангиотензина II. Прототипом подобных веществ стал пептид саралазина ацетат. К сожалению, он оказался малоэффективным (в частности, за счет частичного стимулирующего действия на рецепторы ангиотензина) и представляет интерес только с исторической точки зрения. В отличие от саралазина новые блокаторы ангиотензиновых рецепторов не являются пептидами и обладают хорошей биодоступностью. Одним из таких препаратов является лозартан (Козаар), блокирующий все гемодинамические эффекты ангиотензина II. Результаты клинических исследований лозартана продемонстрировали его сопоставимую гипотензивную активность с таковой других антигипертензивных средств, в том числе ингибиторов АПФ. Возможным преимуществом лозартана является хорошая переносимость, в частности, отсутствие побочных эффектов, свойственных ингибиторам АПФ. Еще один подход к лечению артериальной гипертонии – применение ингибиторов ренина (например, эналкирена), хотя опыт их изучения пока еще невелик.

b-Адреноблокаторы остаются одними из основных средств лечения артериальной гипертонии, хотя у части больных они вызывают появление различных побочных реакций (спазм периферических сосудов, бронхоспазм, импотенция, снижение умственной активности и т.д.). Чтобы устранить хотя бы часть побочных эффектов, были разработаны селективные b-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бетаксолол) и препараты, обладающие собственной симпатомиметической активностью (ацебутолол, пиндолол). Преимущества их перед пропранололом оказались весьма относительными. Так, например, при увеличении дозы селективных препаратов они могут оказывать действие не только на b1-, но и b2-адренорецепторы. Достоинством некоторых препаратов является большая продолжительность действия, которая позволяет назначать их 1 раз в сутки.

В настоящее время активно изучаются принципиально новые b-адреноблокаторы, обладающие сосудорасширяющими свойствами. Механизм их сосудорасширяющей активности объясняется блокадой a1-адренорецепторов, стимуляцией b2-адренорецепторов или прямым действием на сосуды, не связанным с влиянием на a- или b-адренорецепторы. В процессе изучения некоторых препаратов были выявлены и дополнительные свойства, например, оказалось, что карведилол является антиоксидантом, ингибирует пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов и снижает размер инфаркта миокарда на модели у животных. Трудно сказать, каково клиническое значение указанных свойств b-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами. Контролируемые сравнительные испытания этих препаратов проводились у небольших групп больных. Они продемонстрировали достаточно высокую гипотензивную активность новых средств, которая однако не превышала активность более известных препаратов. Тем не менее можно полагать, что подобные b-адреноблокаторы смогут найти применение у определенных групп больных.

Антагонисты кальция более 25 лет применяют в клинической практике для лечения артериальной гипертонии. Наибольшей популярностью пользуются препараты группы дигидропиридина (типа нифедипина), хотя верапамил и дилтиазем не уступают им по гипотензивной активности. Антагонисты кальция отвечают всем требованиям, которые предъявляют к современным антигипертензивным средствам: они снижают повышенное периферическое сосудистое сопротивление, мало влияют на нормальное АД (что очень важно при лечении лабильной гипертонии), не дают серьезных побочных эффектов, не изменяют показатели липопротеидного профиля крови, благоприятно влияют на почечный кровоток, оказывают вазопротективное действие, вызывают регресс гипертрофии левого желудочка, возможно, предупреждают развитие и прогрессирование атеросклероза. Недостатком нифедипина является достаточно высокая частота побочных эффектов, связанных с быстрой вазодилатацией (головная боль, приливы, тахикардия).

Появление антагонистов кальция второго поколения в 80-х годах позволило в определенной мере решить эту проблему. Новые препараты можно разделить на две группы: производные препаратов-прототипов, обладающие улучшенными фармакокинетическими свойствами (амлодипин, исрадипин, лацидипин, фелодипин), и новые формы препаратов-прототипов с замедленным высвобождением активного вещества (Адалат SL, Изоптин SR). Основными особенностями дигидропиридинов второго поколения являются большая продолжительность действия (практически все они применяются всего один раз в сутки), избирательное действие на тонус сосудов и постепенное развитие антигипертензивного эффекта. Последнее свойство позволяет избежать резкого расширения периферических сосудов и снизить риск побочных эффектов, свойственных нифедипину. По выраженности гипотензивного действия антагонисты кальция второго поколения примерно соответствуют нифедипину, однако их несомненными преимуществами являются удобная схема применения и лучшая переносимость.

a1-Адреноблокаторы (празозин, теразозин, доксазозин) снижают общее периферическое сосудистое сопротивление за счет блокады постсинаптических a1-адренорецепторов сосудов. Основным представителем этой группы является доксазозин, который имеет длительный период полувыведения и применяется один раз в сутки. По данным исследования TOMHS, доксазозин (кардура) обладает гипотензивной активностью и переносимостью, сопоставимыми с таковыми других основных антигипертензивных препаратов. Главным достоинством доксазозина является благоприятное влияние на липидный обмен. Результаты контролируемых исследований показали, что терапия доксазозином приводит к умеренному снижению уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и повышению уровня холестерина высокой плотности. В связи с этим препарат может иметь определенные преимущества перед другими антигипертензивными средствами при лечении больных артериальной гипертонией и сопутствующей дислипидемией. Кроме того, доксазозин улучшает или по крайней мере не влияет на обмен глюкозы и не ухудшает функцию почек. При лечении доксазозином отмечено снижение массы левого желудочка на 7-14% у больных артериальной гипертонией, что сопоставимо с действием других препаратов.

Препараты центрального действия (клонидин и альфа-метилдопа) снижают АД за счет угнетения активности симпатической нервной системы. Действие их связывали со стимуляцией центральных a2-адренорецепторов. Основным недостатком обоих препаратов является седативное действие и сухость во рту. Попытки улучшить переносимость препаратов центрального действия долгое время были безуспешными. Появление препаратов с более высоким сродством к a2-адренорецепторам головного мозга не привело к увеличению их антигипертензивной активности, в то время как профиль побочных эффектов не изменился. Было высказано предположение, что воздействие на эти рецепторы и является причиной побочных реакций, но одновременно не позволяет полностью объяснить антигипертензивный эффект препаратов центрального действия. Итогом проводимых исследований стала разработка принципиально новых препаратов (рилменидин и моксонидин), которые действуют на недавно открытые I-имидазолиновые рецепторы в ЦНС и мало влияют на a2-адренорецепторы. Проведенные исследования показали, что препараты второго поколения обладают выраженной антигипертензивной активностью, но реже вызывают побочные реакции, свойственные клонидину (клофелину)

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Новые антигипертензивные средства и перспективы гипотензивной терапии

Несмотря на существование достаточно большого числа эффективных и хорошо переносимых антигипертензивных препаратов, далеко не всегда они позволяют добиться нормализации АД. В связи с этим поиск новых средств для лечения артериальной гипертонии продолжается.

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, очевидно, будут занимать важное место в лечении гипертонии.

Создание препаратов, ингибирующих превращение ангиотензина I в ангиотензин II, в 70-х годах стало одним из наиболее крупных достижений современной медицины. Ингибиторы АПФ 2-го поколения отличаются от каптоприла отсутствием сульфгидрильной группы и особенностями фармакокинетики (в частности, все они обладают длительным периодом полувыведения, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки), но, по-видимому, существенно не превосходят каптоприл по антигипертензивной активности и переносимости.

Перспективным направлением считают создание препаратов, блокирующих рецепторы ангиотензина II. Прототипом подобных веществ стал пептид саралазина ацетат. К сожалению, он оказался малоэффективным (в частности, за счет частичного стимулирующего действия на рецепторы ангиотензина) и представляет интерес только с исторической точки зрения. В отличие от саралазина новые блокаторы ангиотензиновых рецепторов не являются пептидами и обладают хорошей биодоступностью. Одним из таких препаратов является лозартан (Козаар), блокирующий все гемодинамические эффекты ангиотензина II. Результаты клинических исследований лозартана продемонстрировали его сопоставимую гипотензивную активность с таковой других антигипертензивных средств, в том числе ингибиторов АПФ. Возможным преимуществом лозартана является хорошая переносимость, в частности, отсутствие побочных эффектов, свойственных ингибиторам АПФ. Еще один подход к лечению артериальной гипертонии – применение ингибиторов ренина (например, эналкирена), хотя опыт их изучения пока еще невелик.

b-Адреноблокаторы остаются одними из основных средств лечения артериальной гипертонии, хотя у части больных они вызывают появление различных побочных реакций (спазм периферических сосудов, бронхоспазм, импотенция, снижение умственной активности и т.д.). Чтобы устранить хотя бы часть побочных эффектов, были разработаны селективные b-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бетаксолол) и препараты, обладающие собственной симпатомиметической активностью (ацебутолол, пиндолол). Преимущества их перед пропранололом оказались весьма относительными. Так, например, при увеличении дозы селективных препаратов они могут оказывать действие не только на b1-, но и b2-адренорецепторы. Достоинством некоторых препаратов является большая продолжительность действия, которая позволяет назначать их 1 раз в сутки.

В настоящее время активно изучаются принципиально новые b-адреноблокаторы, обладающие сосудорасширяющими свойствами. Механизм их сосудорасширяющей активности объясняется блокадой a1-адренорецепторов, стимуляцией b2-адренорецепторов или прямым действием на сосуды, не связанным с влиянием на a- или b-адренорецепторы. В процессе изучения некоторых препаратов были выявлены и дополнительные свойства, например, оказалось, что карведилол является антиоксидантом, ингибирует пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов и снижает размер инфаркта миокарда на модели у животных. Трудно сказать, каково клиническое значение указанных свойств b-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами. Контролируемые сравнительные испытания этих препаратов проводились у небольших групп больных. Они продемонстрировали достаточно высокую гипотензивную активность новых средств, которая однако не превышала активность более известных препаратов. Тем не менее можно полагать, что подобные b-адреноблокаторы смогут найти применение у определенных групп больных.

Антагонисты кальция более 25 лет применяют в клинической практике для лечения артериальной гипертонии. Наибольшей популярностью пользуются препараты группы дигидропиридина (типа нифедипина), хотя верапамил и дилтиазем не уступают им по гипотензивной активности. Антагонисты кальция отвечают всем требованиям, которые предъявляют к современным антигипертензивным средствам: они снижают повышенное периферическое сосудистое сопротивление, мало влияют на нормальное АД (что очень важно при лечении лабильной гипертонии), не дают серьезных побочных эффектов, не изменяют показатели липопротеидного профиля крови, благоприятно влияют на почечный кровоток, оказывают вазопротективное действие, вызывают регресс гипертрофии левого желудочка, возможно, предупреждают развитие и прогрессирование атеросклероза. Недостатком нифедипина является достаточно высокая частота побочных эффектов, связанных с быстрой вазодилатацией (головная боль, приливы, тахикардия).

Появление антагонистов кальция второго поколения в 80-х годах позволило в определенной мере решить эту проблему. Новые препараты можно разделить на две группы: производные препаратов-прототипов, обладающие улучшенными фармакокинетическими свойствами (амлодипин, исрадипин, лацидипин, фелодипин), и новые формы препаратов-прототипов с замедленным высвобождением активного вещества (Адалат SL, Изоптин SR). Основными особенностями дигидропиридинов второго поколения являются большая продолжительность действия (практически все они применяются всего один раз в сутки), избирательное действие на тонус сосудов и постепенное развитие антигипертензивного эффекта. Последнее свойство позволяет избежать резкого расширения периферических сосудов и снизить риск побочных эффектов, свойственных нифедипину. По выраженности гипотензивного действия антагонисты кальция второго поколения примерно соответствуют нифедипину, однако их несомненными преимуществами являются удобная схема применения и лучшая переносимость.

a1-Адреноблокаторы (празозин, теразозин, доксазозин) снижают общее периферическое сосудистое сопротивление за счет блокады постсинаптических a1-адренорецепторов сосудов. Основным представителем этой группы является доксазозин, который имеет длительный период полувыведения и применяется один раз в сутки. По данным исследования TOMHS, доксазозин (кардура) обладает гипотензивной активностью и переносимостью, сопоставимыми с таковыми других основных антигипертензивных препаратов. Главным достоинством доксазозина является благоприятное влияние на липидный обмен. Результаты контролируемых исследований показали, что терапия доксазозином приводит к умеренному снижению уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и повышению уровня холестерина высокой плотности. В связи с этим препарат может иметь определенные преимущества перед другими антигипертензивными средствами при лечении больных артериальной гипертонией и сопутствующей дислипидемией. Кроме того, доксазозин улучшает или по крайней мере не влияет на обмен глюкозы и не ухудшает функцию почек. При лечении доксазозином отмечено снижение массы левого желудочка на 7-14% у больных артериальной гипертонией, что сопоставимо с действием других препаратов.

Препараты центрального действия (клонидин и альфа-метилдопа) снижают АД за счет угнетения активности симпатической нервной системы. Действие их связывали со стимуляцией центральных a2-адренорецепторов. Основным недостатком обоих препаратов является седативное действие и сухость во рту. Попытки улучшить переносимость препаратов центрального действия долгое время были безуспешными. Появление препаратов с более высоким сродством к a2-адренорецепторам головного мозга не привело к увеличению их антигипертензивной активности, в то время как профиль побочных эффектов не изменился. Было высказано предположение, что воздействие на эти рецепторы и является причиной побочных реакций, но одновременно не позволяет полностью объяснить антигипертензивный эффект препаратов центрального действия. Итогом проводимых исследований стала разработка принципиально новых препаратов (рилменидин и моксонидин), которые действуют на недавно открытые I-имидазолиновые рецепторы в ЦНС и мало влияют на a2-адренорецепторы. Проведенные исследования показали, что препараты второго поколения обладают выраженной антигипертензивной активностью, но реже вызывают побочные реакции, свойственные клонидину (клофелину)