Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Общие принципы антигипертензивной терапии

Артериальной гипертонией считают повышение АД более 160/95 мм рт.ст. В зависимости от уровня диастолического АД выделяют легкую, или мягкую (95-104 мм рт.ст.), умеренную (105-114 мм рт.ст.) и тяжелую (115 мм рт.ст. и более) артериальную гипертонию. В последние годы наметилась тенденция к “ужесточению” критериев диагностики артериальной гипертонии. Так, эксперты Национального объединенного комитета по выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США) рекомендовали диагностировать ее при повышении АД уже более 140/90 мм рт.ст. и выделять 4 стадии артериальной гипертонии (табл.11.25). Попытка отказа от “качественной” классификации объясняется тем, что термин “мягкая гипертония” не соответствует прогностическому значению этого состояния.

При диагностике артериальной гипертонии следует учитывать вариабельность АД, поэтому перед началом лечения его рекомендуется измерять повторно в течение достаточно длительного времени (до 3-6 мес при легкой гипертонии). В этот период следует использовать нелекарственные методы: снижение массы тела, уменьшение употребления алкоголя и соли, физические упражнения, хотя они эффективны лишь у части больных. Естественно, в более тяжелых случаях срок наблюдения может быть существенно сокращен. Необходимо также принимать во внимание, что величина АД зависит от условий, в которых проводится измерение (например, разговор и предшествующий прием кофе повышают АД). Примерно у 20% больных легкой гипертонией причиной повышения АД является сам факт его измерения врачом (“гипертония белого халата”). В последнем случае полезным дополнением является самостоятельное измерение АД больным. Важное значение придают также амбулаторному мониторированию АД, которое позволяет зарегистрировать до 100 показателей в течение суток. Этот метод особо показан для оценки эффективности длительнодействующих препаратов, которые назначают 1 раз в сутки.

Целесообразность лечения артериальной гипертонии сегодня ни у кого не вызывает сомнения. Крупномасштабные исследования, проведенные в последние десятилетия, убедительно доказали, что антигипертензивная терапия значительно снижает риск развития инсульта и сердечной недостаточности; несколько менее выраженным оказалось ее влияние на течение ИБС. Снижение диастолического АД на 5-6 мм рт.ст. сопровождается снижением риска инсульта на 35-40%. По данным мета-анализа результатов 14 исследований, антигипертензивная терапия привела к снижению риска коронарных осложнений на 14% (Collins). Наибольшей “отдачи” следует ожидать при лечении более тяжелой гипертонии, в то время как более важен вопрос о терапии мягкой гипертонии. Решение этого вопроса имеет важнейшее социально-экономическое значение, так как на практике врачи чаще всего сталкиваются именно с мягкой (умеренной) гипертонией. В первую очередь необходимо определить порог АД, при котором следует начинать лечение. При снижении этого порога число пациентов, которым показана терапия, возрастает в геометрической прогрессии. Например, диастолическое АД превышает 100 мм рт.ст. у 8,3% населения, а 90 мм рт.ст. – уже у 25,3%. В некоторых популяциях более 20% взрослых людей получают антигипертензивную терапию, а у пациентов пожилого возраста эта цифра превышает 50%. Хотя в целом терапия мягкой гипертонии снижает риск, однако польза от нее конкретному пациенту может оказаться не слишком значительной. Так, по данным крупного исследования MRC (Медицинский исследовательский совет), проведенного в Великобритании, для предупреждения одного инсульта потребовалось лечение в течение года 333 больных с диастолическим АД 105-109 мм рт.ст., 666 больных с диастолическим АД более 100 мм рт.ст. и 2000 (!) больных с диастолическим АД 95 мм рт.ст. или более.

Общепринятыми являются рекомендации Британского общества по гипертонии (схема 12). В соответствии с этими рекомендациями при решении вопроса о лечении помимо величины диастолического и систолического АД необходимо учитывать возраст пациентов (терапия более эффективна в возрасте 60 лет и более; см. ниже), наличие факторов риска и поражения органов-мишеней.

Антигипертензивную терапию следует начинать с назначения одного препарата. При отсутствии достаточного эффекта дозу его увеличивают или добавляют второй препарат. При легкой и умеренной гипертонии монотерапия обычно эффективна в 50-60% случаев, а применение комбинации двух препаратов позволяет добиться снижения АД у 80% больных. В остальных случаях приходится использовать комбинацию 3-4 препаратов различного механизма действия.

В 1977 г. Объединенный национальный комитет по выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США) рекомендовал использовать тиазидные диуретики на первой ступени лечения артериальной гипертонии. Год спустя комитет экспертов ВОЗ по артериальной гипертонии к числу средств первого ряда помимо диуретиков отнес b-адреноблокаторы. Препараты этих двух классов в дальнейшем стали предметом исследований, которые продемонстрировали благоприятное влияние антигипертензивной терапии на риск осложнений и смертность больных артериальной гипертонией. В середине 80-х годов в список средств первого ряда было предложено включить ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты кальция. В 1993 г. в 5-м отчете Национального объединенного комитета средствами первого ряда были названы уже препараты 6 групп:

	тиазидные диуретики;
	b-адреноблокаторы;
	антагонисты кальция;
	ингибиторы АПФ;
	a-адреноблокаторы;
	a-, b-адреноблокаторы.

Расширение спектра антигипертензивных средств позволило выдвинуть концепцию индивидуализированного выбора средств первого ряда в лечении артериальной гипертонии (N.Kaplan, J.Laragh). Следует отметить, что решающее значение имеет не “сила” действия препарата, так как новые антигипертензивные средства существенно не превосходят диуретики и b-адреноблокаторы по антигипертензивной активности. Об этом убедительно свидетельствуют результаты рандомизированного плацебоконтролируемого исследования TOMHS (The Treatment of Mild Hypertension Study – исследование лечения мягкой гипертонии), в котором у 902 больных мягкой гипертонией были сопоставлены результаты длительной (минимум 4 года) терапии диуретиком хлорталидоном (15 мг/сут), b-адреноблокатором ацебутололом (400 мг/сут), антагонистом кальция амлодипином (5 мг/сут), ингибитором АПФ эналаприлом (5 мг/сут) и a-адреноблокатором доксазозином (2 мг/сут) (J.Neaton). По сравнению с плацебо все препараты оказывали более выраженное гипотензивное действие, но достоверно не отличались между собой по влиянию на диастолическое АД. Исследование было слишком невелико, чтобы выявить какие-либо различия действия препаратов на заболеваемость и смертность больных, хотя была отмечена тенденция к снижению частоты коронарных и сердечно-сосудистых осложнений при объединении результатов применения всех активных лекарственных средств. Учитывая сходную эффективность антигипертензивных препаратов, при их выборе следует принимать во внимание прежде всего переносимость, удобство применения, влияние на гипертрофию левого желудочка, функцию почек, обмен веществ и т.п.

Причина, по которой исследователи стремятся к более широкому использованию специфических вазодилататоров на первой ступени антигипертензивной терапии, заключается в следующем: в контролируемых исследованиях диуретики и b-адреноблокаторы снижали частоту инсультов, однако их влияние на риск развития коронарных осложнений оказался значительно ниже ожидаемого. Одним из объяснений этого факта является неблагоприятное влияние тиазидов и некоторых b-адреноблокаторов на обмен веществ, в частности липидов. В этой ситуации новые препараты, не влияющие на липопротеидный спектр крови (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция) или улучшающие его (a1-адреноблокаторы), имеют явные преимущества. Более того, в клинических и экспериментальных исследованиях продемонстрированы антиатеросклеротические эффекты антагонистов кальция.

Не все исследователи являются сторонниками “отказа” от диуретиков и b-адреноблокаторов в качестве средств первого ряда лечения гипертонии. Например, J.Swales приводит следующие аргументы в пользу их широкого применения:

	диуретики и b-адреноблокаторы являются единственными препаратами, благоприятные эффекты которых на смертность больных артериальной гипертонией доказаны в контролируемых исследованиях;
	низкая стоимость;
	в небольших дозах тиазиды не оказывают практически никакого влияния на показатели липидного обмена, но обладают достаточной антигипертензивной активностью.

Понятно, что решающее значение имеет первый довод. Несмотря на все достоинства ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, все же следует признать, что их положительное влияние на прогноз больных артериальной гипертонией еще предстоит доказать. Тем не менее единственно правильным следует считать индивидуализированный подход, так как лечить нужно все-таки не артериальную гипертонию, а больного со всеми его сопутствующими заболеваниями и факторами риска, которые могут отразиться на выборе антигипертензивного препарата. Например, диуретикам следует отдать предпочтение у женщин среднего возраста с избыточной массой тела и отеками у пожилых людей; b-адреноблокаторам – у молодых людей со склонностью к тахикардии, а также больных инфарктом миокарда, ИБС; антагонистам кальция – при наличии вазоспастической стенокардии, синдрома Рейно, бронхиальной астмы; ингибиторам АПФ – при сахарном диабете, перенесенном инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Нельзя пренебрегать и другими обстоятельствами. Для одного больного главное значение имеет стоимость лекарственного препарата, а для другого – удобство его применения (один раз в день). Если не учесть желание пациента, то не исключено, что он через некоторое время просто прекратит прием назначенного ему препарата.

Показания или противопоказания применения диуретиков и b-адреноблокаторов в качестве средств первого ряда при артериальной гипертонии

Сравнительная оценка ингибиторов АПФ и антагонистов кальция.

Большинству больных артериальной гипертонией рано или поздно приходится добавлять 2-3-й антигипертензивный препарат. При переходе ко второй ступени лечения артериальной гипертонии необходимо учитывать, что некоторые средства усиливают действие друг друга. Примерами таких комбинаций являются следующие: диуретик и антагонист кальция или ингибитор АПФ, антагонист кальция и ингибитор АПФ, антагонист кальция дигидропиридинового ряда и b-адреноблокатор. Как правило, одним из компонентов комбинированной терапии является диуретик, который входит в состав большинства фиксированных комбинированных препаратов.

До каких же цифр снижать АД?

В 1987 г. J.Cruickshank и соавт. предположили существование так называемой J-образной зависимости между смертностью от ИБС и степенью снижения АД у больных артериальной гипертонией. В соответствии с высказанной гипотезой первоначальное снижение смертности в результате антигипертензивной терапии может смениться ее повышением, когда АД падает ниже определенного уровня (диастолическое АД < 85 мм рт.ст.). Полагают, что увеличение риска может быть следствием нарушения перфузии миокарда при резком снижении АД у больных с атеросклеротическим сужением коронарных артерий. Вопрос о существовании J-образной зависимости остается спорным. Результаты мета-анализа целого ряда исследований продемонстрировали прогрессирующее снижение числа коронарных и цереброваскулярных осложнений по мере снижения АД; частота их оказалась минимальной при самом низком АД. Против гипотезы J-образной связи свидетельствуют и результаты исследования SHEP, которое проводилось у пожилых больных с изолированной систолической артериальной гипертонией. Исходно диастолическое АД в среднем составляло 77 мм рт.ст., а после лечения снизилось до 68 мм рт.ст. При этом было выявлено достоверное снижение числа коронарных ослож-

нений на 25%. Окончательно разрешить имеющиеся сомнения позволит исследование НОТ (Hypertension Optimal Treatment – оптимальное лечение гипертонии), которое проводится в настоящее время. Пока же очевидно, что снижать АД следует постепенно и осторожно; кстати, современные антигипертензивные средства пролонгированного действия как раз и дают такой эффект. Целью лечения должно быть диастолическое АД 85 мм рт. ст. и систолическое АД 125 мм рт.ст.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Общие принципы антигипертензивной терапии

Артериальной гипертонией считают повышение АД более 160/95 мм рт.ст. В зависимости от уровня диастолического АД выделяют легкую, или мягкую (95-104 мм рт.ст.), умеренную (105-114 мм рт.ст.) и тяжелую (115 мм рт.ст. и более) артериальную гипертонию. В последние годы наметилась тенденция к “ужесточению” критериев диагностики артериальной гипертонии. Так, эксперты Национального объединенного комитета по выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США) рекомендовали диагностировать ее при повышении АД уже более 140/90 мм рт.ст. и выделять 4 стадии артериальной гипертонии (табл.11.25). Попытка отказа от “качественной” классификации объясняется тем, что термин “мягкая гипертония” не соответствует прогностическому значению этого состояния.

При диагностике артериальной гипертонии следует учитывать вариабельность АД, поэтому перед началом лечения его рекомендуется измерять повторно в течение достаточно длительного времени (до 3-6 мес при легкой гипертонии). В этот период следует использовать нелекарственные методы: снижение массы тела, уменьшение употребления алкоголя и соли, физические упражнения, хотя они эффективны лишь у части больных. Естественно, в более тяжелых случаях срок наблюдения может быть существенно сокращен. Необходимо также принимать во внимание, что величина АД зависит от условий, в которых проводится измерение (например, разговор и предшествующий прием кофе повышают АД). Примерно у 20% больных легкой гипертонией причиной повышения АД является сам факт его измерения врачом (“гипертония белого халата”). В последнем случае полезным дополнением является самостоятельное измерение АД больным. Важное значение придают также амбулаторному мониторированию АД, которое позволяет зарегистрировать до 100 показателей в течение суток. Этот метод особо показан для оценки эффективности длительнодействующих препаратов, которые назначают 1 раз в сутки.

Целесообразность лечения артериальной гипертонии сегодня ни у кого не вызывает сомнения. Крупномасштабные исследования, проведенные в последние десятилетия, убедительно доказали, что антигипертензивная терапия значительно снижает риск развития инсульта и сердечной недостаточности; несколько менее выраженным оказалось ее влияние на течение ИБС. Снижение диастолического АД на 5-6 мм рт.ст. сопровождается снижением риска инсульта на 35-40%. По данным мета-анализа результатов 14 исследований, антигипертензивная терапия привела к снижению риска коронарных осложнений на 14% (Collins). Наибольшей “отдачи” следует ожидать при лечении более тяжелой гипертонии, в то время как более важен вопрос о терапии мягкой гипертонии. Решение этого вопроса имеет важнейшее социально-экономическое значение, так как на практике врачи чаще всего сталкиваются именно с мягкой (умеренной) гипертонией. В первую очередь необходимо определить порог АД, при котором следует начинать лечение. При снижении этого порога число пациентов, которым показана терапия, возрастает в геометрической прогрессии. Например, диастолическое АД превышает 100 мм рт.ст. у 8,3% населения, а 90 мм рт.ст. – уже у 25,3%. В некоторых популяциях более 20% взрослых людей получают антигипертензивную терапию, а у пациентов пожилого возраста эта цифра превышает 50%. Хотя в целом терапия мягкой гипертонии снижает риск, однако польза от нее конкретному пациенту может оказаться не слишком значительной. Так, по данным крупного исследования MRC (Медицинский исследовательский совет), проведенного в Великобритании, для предупреждения одного инсульта потребовалось лечение в течение года 333 больных с диастолическим АД 105-109 мм рт.ст., 666 больных с диастолическим АД более 100 мм рт.ст. и 2000 (!) больных с диастолическим АД 95 мм рт.ст. или более.

Общепринятыми являются рекомендации Британского общества по гипертонии (схема 12). В соответствии с этими рекомендациями при решении вопроса о лечении помимо величины диастолического и систолического АД необходимо учитывать возраст пациентов (терапия более эффективна в возрасте 60 лет и более; см. ниже), наличие факторов риска и поражения органов-мишеней.

Антигипертензивную терапию следует начинать с назначения одного препарата. При отсутствии достаточного эффекта дозу его увеличивают или добавляют второй препарат. При легкой и умеренной гипертонии монотерапия обычно эффективна в 50-60% случаев, а применение комбинации двух препаратов позволяет добиться снижения АД у 80% больных. В остальных случаях приходится использовать комбинацию 3-4 препаратов различного механизма действия.

В 1977 г. Объединенный национальный комитет по выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США) рекомендовал использовать тиазидные диуретики на первой ступени лечения артериальной гипертонии. Год спустя комитет экспертов ВОЗ по артериальной гипертонии к числу средств первого ряда помимо диуретиков отнес b-адреноблокаторы. Препараты этих двух классов в дальнейшем стали предметом исследований, которые продемонстрировали благоприятное влияние антигипертензивной терапии на риск осложнений и смертность больных артериальной гипертонией. В середине 80-х годов в список средств первого ряда было предложено включить ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты кальция. В 1993 г. в 5-м отчете Национального объединенного комитета средствами первого ряда были названы уже препараты 6 групп:

	тиазидные диуретики;
	b-адреноблокаторы;
	антагонисты кальция;
	ингибиторы АПФ;
	a-адреноблокаторы;
	a-, b-адреноблокаторы.

Расширение спектра антигипертензивных средств позволило выдвинуть концепцию индивидуализированного выбора средств первого ряда в лечении артериальной гипертонии (N.Kaplan, J.Laragh). Следует отметить, что решающее значение имеет не “сила” действия препарата, так как новые антигипертензивные средства существенно не превосходят диуретики и b-адреноблокаторы по антигипертензивной активности. Об этом убедительно свидетельствуют результаты рандомизированного плацебоконтролируемого исследования TOMHS (The Treatment of Mild Hypertension Study – исследование лечения мягкой гипертонии), в котором у 902 больных мягкой гипертонией были сопоставлены результаты длительной (минимум 4 года) терапии диуретиком хлорталидоном (15 мг/сут), b-адреноблокатором ацебутололом (400 мг/сут), антагонистом кальция амлодипином (5 мг/сут), ингибитором АПФ эналаприлом (5 мг/сут) и a-адреноблокатором доксазозином (2 мг/сут) (J.Neaton). По сравнению с плацебо все препараты оказывали более выраженное гипотензивное действие, но достоверно не отличались между собой по влиянию на диастолическое АД. Исследование было слишком невелико, чтобы выявить какие-либо различия действия препаратов на заболеваемость и смертность больных, хотя была отмечена тенденция к снижению частоты коронарных и сердечно-сосудистых осложнений при объединении результатов применения всех активных лекарственных средств. Учитывая сходную эффективность антигипертензивных препаратов, при их выборе следует принимать во внимание прежде всего переносимость, удобство применения, влияние на гипертрофию левого желудочка, функцию почек, обмен веществ и т.п.

Причина, по которой исследователи стремятся к более широкому использованию специфических вазодилататоров на первой ступени антигипертензивной терапии, заключается в следующем: в контролируемых исследованиях диуретики и b-адреноблокаторы снижали частоту инсультов, однако их влияние на риск развития коронарных осложнений оказался значительно ниже ожидаемого. Одним из объяснений этого факта является неблагоприятное влияние тиазидов и некоторых b-адреноблокаторов на обмен веществ, в частности липидов. В этой ситуации новые препараты, не влияющие на липопротеидный спектр крови (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция) или улучшающие его (a1-адреноблокаторы), имеют явные преимущества. Более того, в клинических и экспериментальных исследованиях продемонстрированы антиатеросклеротические эффекты антагонистов кальция.

Не все исследователи являются сторонниками “отказа” от диуретиков и b-адреноблокаторов в качестве средств первого ряда лечения гипертонии. Например, J.Swales приводит следующие аргументы в пользу их широкого применения:

	диуретики и b-адреноблокаторы являются единственными препаратами, благоприятные эффекты которых на смертность больных артериальной гипертонией доказаны в контролируемых исследованиях;
	низкая стоимость;
	в небольших дозах тиазиды не оказывают практически никакого влияния на показатели липидного обмена, но обладают достаточной антигипертензивной активностью.

Понятно, что решающее значение имеет первый довод. Несмотря на все достоинства ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, все же следует признать, что их положительное влияние на прогноз больных артериальной гипертонией еще предстоит доказать. Тем не менее единственно правильным следует считать индивидуализированный подход, так как лечить нужно все-таки не артериальную гипертонию, а больного со всеми его сопутствующими заболеваниями и факторами риска, которые могут отразиться на выборе антигипертензивного препарата. Например, диуретикам следует отдать предпочтение у женщин среднего возраста с избыточной массой тела и отеками у пожилых людей; b-адреноблокаторам – у молодых людей со склонностью к тахикардии, а также больных инфарктом миокарда, ИБС; антагонистам кальция – при наличии вазоспастической стенокардии, синдрома Рейно, бронхиальной астмы; ингибиторам АПФ – при сахарном диабете, перенесенном инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Нельзя пренебрегать и другими обстоятельствами. Для одного больного главное значение имеет стоимость лекарственного препарата, а для другого – удобство его применения (один раз в день). Если не учесть желание пациента, то не исключено, что он через некоторое время просто прекратит прием назначенного ему препарата.

Показания или противопоказания применения диуретиков и b-адреноблокаторов в качестве средств первого ряда при артериальной гипертонии

Сравнительная оценка ингибиторов АПФ и антагонистов кальция.

Большинству больных артериальной гипертонией рано или поздно приходится добавлять 2-3-й антигипертензивный препарат. При переходе ко второй ступени лечения артериальной гипертонии необходимо учитывать, что некоторые средства усиливают действие друг друга. Примерами таких комбинаций являются следующие: диуретик и антагонист кальция или ингибитор АПФ, антагонист кальция и ингибитор АПФ, антагонист кальция дигидропиридинового ряда и b-адреноблокатор. Как правило, одним из компонентов комбинированной терапии является диуретик, который входит в состав большинства фиксированных комбинированных препаратов.

До каких же цифр снижать АД?

В 1987 г. J.Cruickshank и соавт. предположили существование так называемой J-образной зависимости между смертностью от ИБС и степенью снижения АД у больных артериальной гипертонией. В соответствии с высказанной гипотезой первоначальное снижение смертности в результате антигипертензивной терапии может смениться ее повышением, когда АД падает ниже определенного уровня (диастолическое АД < 85 мм рт.ст.). Полагают, что увеличение риска может быть следствием нарушения перфузии миокарда при резком снижении АД у больных с атеросклеротическим сужением коронарных артерий. Вопрос о существовании J-образной зависимости остается спорным. Результаты мета-анализа целого ряда исследований продемонстрировали прогрессирующее снижение числа коронарных и цереброваскулярных осложнений по мере снижения АД; частота их оказалась минимальной при самом низком АД. Против гипотезы J-образной связи свидетельствуют и результаты исследования SHEP, которое проводилось у пожилых больных с изолированной систолической артериальной гипертонией. Исходно диастолическое АД в среднем составляло 77 мм рт.ст., а после лечения снизилось до 68 мм рт.ст. При этом было выявлено достоверное снижение числа коронарных ослож-

нений на 25%. Окончательно разрешить имеющиеся сомнения позволит исследование НОТ (Hypertension Optimal Treatment – оптимальное лечение гипертонии), которое проводится в настоящее время. Пока же очевидно, что снижать АД следует постепенно и осторожно; кстати, современные антигипертензивные средства пролонгированного действия как раз и дают такой эффект. Целью лечения должно быть диастолическое АД 85 мм рт. ст. и систолическое АД 125 мм рт.ст.