Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

По современным представлениям, антагонисты кальция являются наиболее специфичными корректорами основного патофизиологического механизма гипертензии — повышенного общего периферического сопротивления сосудов (ОПС), так как они блокируют патологически возрастающий при гипертонии трансмембранный ток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов. Установлено, что содержание внутриклеточного кальция у больных гипертонической болезнью значительно повышено, что обусловливает склонность к генерализованной вазоконстрикции. В настоящее время доказано, что гемодинамические эффекты антагонистов кальция при артериальной гипертонии выгодно отличаются от эффектов диуретиков, b-адреноблокаторов и многих других гипотензивных средств. Это связано с тем, что антагонисты кальция не только корригируют артериальное давление, но и улучшают перфузию жизненноважных органов (сердце, головной мозг, почки), повышая растяжимость крупных артериальных стволов, аорты, каротидных, церебральных, коронарных и почечных артерий.

Блокаторы кальциевых каналов, повышая перфузию миокарда и улучшая его сократительную функцию, могут способствовать регрессу гипертрофии левого желудочка. Поэтому коррекция артериального давления препаратами этой группы является также попыткой профилактики прогрессирования структурно-морфологических изменений миокарда при гипертонии.

Антагонисты кальция или блокаторы медленных кальциевых каналов — группа веществ с различной химической структурой, но имеющих необходимую молекулярную конфигурацию, что позволяет им специфически связываться с расположенными на клеточных мембранах рецепторами, регулирующими функцию кальциевых каналов. Терапевтическое действие обусловлено их способностью ингибировать поступление ионов кальция в клетку через кальциевые каналы в период деполяризации мембран кардиомиоцитов и клеток гладкой мускулатуры.

По классификации A. Fleckenstein, имеются сильные специфические средства (группа A), блокирующие ток Ca++ внутрь клетки на 90-100% без изменения натриевого тока (верапамил, дилтиазем, производные дигидропиридина), промежуточные специфические вещества (группа B), ограничивающие вход Ca++ на 50-70% (бепридил, циннаризин, прениламин), и слабые неспецифические (группа C), обладающие способностью умеренно влиять на ток Ca++ внутрь клетки (фенитоин, пропранолол, индометацин). Различают также препараты по их селективному свойству воздействовать на сосудистую стенку, проводящую систему сердца и т.д.

Наиболее широко распространены и получили положительную клиническую оценку антагонисты кальция следующих групп (каждая из которых имеет фармакологические особенности):

1) фенилалкиламины — прототип верапамил (финоптин, изоптин), дериваты — галлопамил;

2) дигидропиридины — прототип нифедипин (коринфар, адалат, кордипин, фенигидин, кордафен), дериваты — нитрендипин (байпресс), никардипин (баризин), нисольдипин, фелодипин (плендил), исрадипин;

3) бензотиазепины — прототип дилтиазем (дилзем);

4) пиперазины — прототип лидофлазин, дериваты — циннаризин, флюнаризин.

При артериальной гипертонии эффективно большинство препаратов первых трех групп. Данные о дозировке и фармакокинетике, а также селективности некоторых из них изложены выше. Наиболее перспективны при лечении больных артериальной гипертонией дигидропиридины. Помимо нифедипина, заслуживают внимания нитрендипин (байпресс) и фелодипин (плендил).

В отличие от большинства вазодилататоров, имеющих иной механизм действия, антагонисты кальция не вызывают ортостатических явлений и в терапевтических дозах не снижают нормальное артериальное давление.

Показания к применению: артериальная гипертония средней тяжести (в качестве средств монотерапии), гипертонический криз (коринфар и его аналоги); гипертоническая болезнь в сочетании с ИБС или вариантной стенокардией; гипертоническая болезнь у больных со склонностью к пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (финоптин, дилтиазем); гипертоническая болезнь у больных с бронхообструктивным синдромом или астмой физического усилия; гипертоническая болезнь с застойной декомпенсацией сердца (коринфар и его аналоги) или с легочной гипертензией; артериальная гипертензия при первичном гиперальдостеронизме (болезни Кона); тяжелая рефрактерная гипертензия (в комплексе с другими препаратами); нефрогенная гипертония.

Противопоказания: атриовентрикулярная блокада II-III степени (для финоптина и дилтиазема); сердечная недостаточность II-III стадии (для финоптина и дилтиазема); синдром слабости синусового узла (для финоптина и дилтиазема); стеноз устья аорты; беременность и период грудного вскармливания.

При гипертонических кризах наиболее эффективными препаратами являются нифедипин и его аналоги. При сублингвальном приеме препарата гипотензивный эффект развивается через 5-15 мин и, постепенно усиливаясь, достигает максимума в течение 30 -60 мин. При гипертонических кризах, сопровождающихся пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией, средством выбора является финоптин, который назначают внутривенно в дозе 5-10 мг.

При монотерапии при артериальной гипертонии легкой и средней тяжести установлена высокая эффективность нифедипина, верапамила и дилтиазема. Стабильный гипотензивный эффект достигается в течение 1-2 нед регулярного приема препаратов в индивидуально подобранной дозе. Повышение частоты сердечных сокращений, которое иногда наблюдается в начальный период терапии коринфаром, особенно у лиц молодого возраста, нежелательно при ИБС. Финоптин и дилтиазем корригируют гипертонию средней тяжести без учащения ритма сердца.

При тяжелой артериальной гипертонии, не поддающейся монотерапии антагонистами кальция, их используют в комбинации с другими гипотензивными средствами; рационально сочетание нифедипина (коринфара) с пропранололом. При наличии противопоказаний к b-адреноблокаторам, видимо, возможно комбинированное использование верапамила и нифедипина, так как они имеют разные точки приложения в кальциевом канале и отличаются по влиянию на миокард. Эффективность дилтиазема повышается при дополнительном назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, например, каптоприла (капотена).

Индивидуальную разовую дозу устанавливают в зависимости от степени снижения показателя среднего артериального давления в острой фармакологической пробе.

Клинический опыт применения антагонистов кальция при артериальной гипертонии показывает, что более чувствительны к этим препаратам больные с низким уровнем ренина плазмы, особенно пожилые. В целом антагонисты кальция, прежде всего дигидропиридины, приводят к более быстрому снижению давления, чем другие гипотензивные средства, включая мочегонные. В отличие от других препаратов, прежде всего b-адреноблокаторов и мочегонных, антагонисты кальция не вызывают существенных метаболических сдвигов, в частности, изменений липидного обмена, повышения содержания в крови альдостерона, сахара (включая больных диабетом), мочевой кислоты. При длительном лечении дигидропиридины предупреждают развитие гипертрофии миокарда и повреждения сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией.

Преимущества антагонистов кальция перед другими гипотензивными препаратами определяются следующими факторами: они снижают артериальное давление пропорционально дозе препарата, не вызывая ортостатической гипотонии; легко подбирать эффективную терапевтическую и поддерживающую дозу антагонистов кальция; гипотензивное действие их обусловлено дилатацией артериол и венул и не связано с уменьшением сердечного выброса; они расширяют сосуды почек, значительно увеличивая почечный кровоток, и не приводят к задержке натрия и воды; они не нарушают циркадный ритм изменений АД; при снижении АД не происходит существенного увеличения содержания в плазме ангиотензина и ренина, хотя уровень норадреналина может увеличиться.

Сравнение действия антагонистов кальция — дигидропиридинов — между собой и с другими гипотензивными препаратами вызывает трудности, особенно принимая во внимание четкую зависимость их эффекта от дозы. В целом гипотензивный эффект верапамила эквивалентен эффекту пропранолола и пиндолола, лабеталола и диуретиков. Дилтиазем близок по эффективности пропранололу, метапрололу и гипотиазиду. Нифедипин при сравнении оказался адекватным пропранололу, метилдопе. Новые антагонисты кальция (нитрендипин, нисолдипин, исрадипин) представляются более эффективными. Дигидропиридины, в частности нифедипин, наряду со снижением АД вызывают учащение ритма, почему их нередко сочетают с пропранололом. Верапамил и дилтиазем лишены этого эффекта. Нитрендипин, нисолдипин, фелодипин и исрадипин вызывают кратковременное учащение ритма сердца в начале лечения.

Разовые дозы нифедипина варьируют индивидуально от 10 до 20 мг, дилтиазема — от 60 до 120 мг, верапамила — от 80 до 160 мг. Соответственно суточные дозы составляют 80, 360 и 480 мг.

Короткодействующие антагонисты кальция(обычные таблетки и капсулы) уступают место лекарственным формам с длительным высыобождением (см. предыдущий раздел) и препаратам с большим периодом полувыведения (амлодипин, фелодипин ER и т.д.), которые все чаще используют для лечения больных с артериальной гипертонией.

Из новых дигидропиридинов, заслуживающих внимания при лечении больных артериальной гипертонией, остановимся на нитрендипине и фелодипине.

Нитрендипин (байпресс) — препарат дигидропиридинового ряда, обладает высокоселективным сосудорасширяющим действием, в три раза более сильным по сравнению с нифедипином. При полном всасывании в желудочно-кишечном тракте биодоступность препарата равна 60-70 %. Заболевания печени могут существенно влиять на фармакокинетику и требуют уменьшения дозы. Помимо системной вазодилатации с уменьшением периферического сопротивления (что обусловливает гипотензивный эффект), препарат вызывает дилатацию почечных сосудов, увеличивает выделение натрия и воды, повышает содержание в крови предсердного натрийуретического пептида. При лечении байпрессом не происходит активации симпатико-адреналовой и ренин-альдостероновой систем. Наибольший эффект, как и у других дигидропиридинов, достигается у пожилых больных с низкорениновой гипертонией. Толерантность к препарату не возникает. Возможно его применение как одного, так и в комбинации с гипотиазидом и пропранололом. Хотя есть данные о возможности однократного приема препарата в сутки, у каждого больного в достаточности этого желательно убедиться при суточном мониторировании АД. При длительном приеме препарата выявлено обратное развитие гипертрофии миокарда. Препарат, как и нифедипин, можно применять при гипертонических кризах под язык до полного рассасывания. При длительном лечении нитрендипин применяют в таблетках в суточной дозе 5-40 мг.

Фелодипин ER (плендил) — гипотензивный препарат, обладающий высокоселективным действием на сосуды. Важным его достоинством является возможность однократного суточного приема, отсутствие толерантности к нему при длительном приеме, в том числе у пожилых больных с коронарной и сердечной недостаточностью, бронхообструктивным синдромом. При контакте с жидкостью в желудке на поверхности таблетки образуется гель и фелодипин диффундирует с постоянной медленной скоростью. При предварительном разделении таблетки на части и разжевывании скорость всасывания значительно возрастает. Препарат обладает избирательным воздействием на сосуды, не оказывает отрицательного инотропного действия и не влияет на проводимость. Препарат практически полностью всасывается, независимо от приема пищи, но биодоступность его 15%.

Эффективность фелодипина зависит от дозы при гипертонии любой тяжести, включая пожилых больных, страдающих реноваскулярной и почечной гипертонией. Он более эффективен по сравнению с нифедипином (в дозе 40-60 мг), комбинацией гидралазина с пропранололом, а также по сравнению с гипотиазидом. Влияния препарата на метаболизм не обнаружено, хотя возможно развитие небольших отеков.

Форма выпуска: таблетки по 10 мг.

Начинают лечение с 5 мг. Обычно достаточный эффект достигается при приеме 10 мг. Более 20 мг назначают редко. Принимают препарат однократно в утренние часы. При нарушении функции печени начальная доза должна быть меньше.

У больных с заболеваниями печени и почек дозирование антагонистов кальция должно быть строго индивидуальным. Применение высоких доз нифедипина при почечной недостаточности может привести к ее нарастанию вследствие снижения клубочковой фильтрации.

Антагонисты кальция при длительном многомесячном применении у больных артериальной гипертонией могут воздействовать на функцию “органов-мишеней”, т.е. вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка и обладать нефроапротективными свойствами.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

По современным представлениям, антагонисты кальция являются наиболее специфичными корректорами основного патофизиологического механизма гипертензии — повышенного общего периферического сопротивления сосудов (ОПС), так как они блокируют патологически возрастающий при гипертонии трансмембранный ток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов. Установлено, что содержание внутриклеточного кальция у больных гипертонической болезнью значительно повышено, что обусловливает склонность к генерализованной вазоконстрикции. В настоящее время доказано, что гемодинамические эффекты антагонистов кальция при артериальной гипертонии выгодно отличаются от эффектов диуретиков, b-адреноблокаторов и многих других гипотензивных средств. Это связано с тем, что антагонисты кальция не только корригируют артериальное давление, но и улучшают перфузию жизненноважных органов (сердце, головной мозг, почки), повышая растяжимость крупных артериальных стволов, аорты, каротидных, церебральных, коронарных и почечных артерий.

Блокаторы кальциевых каналов, повышая перфузию миокарда и улучшая его сократительную функцию, могут способствовать регрессу гипертрофии левого желудочка. Поэтому коррекция артериального давления препаратами этой группы является также попыткой профилактики прогрессирования структурно-морфологических изменений миокарда при гипертонии.

Антагонисты кальция или блокаторы медленных кальциевых каналов — группа веществ с различной химической структурой, но имеющих необходимую молекулярную конфигурацию, что позволяет им специфически связываться с расположенными на клеточных мембранах рецепторами, регулирующими функцию кальциевых каналов. Терапевтическое действие обусловлено их способностью ингибировать поступление ионов кальция в клетку через кальциевые каналы в период деполяризации мембран кардиомиоцитов и клеток гладкой мускулатуры.

По классификации A. Fleckenstein, имеются сильные специфические средства (группа A), блокирующие ток Ca++ внутрь клетки на 90-100% без изменения натриевого тока (верапамил, дилтиазем, производные дигидропиридина), промежуточные специфические вещества (группа B), ограничивающие вход Ca++ на 50-70% (бепридил, циннаризин, прениламин), и слабые неспецифические (группа C), обладающие способностью умеренно влиять на ток Ca++ внутрь клетки (фенитоин, пропранолол, индометацин). Различают также препараты по их селективному свойству воздействовать на сосудистую стенку, проводящую систему сердца и т.д.

Наиболее широко распространены и получили положительную клиническую оценку антагонисты кальция следующих групп (каждая из которых имеет фармакологические особенности):

1) фенилалкиламины — прототип верапамил (финоптин, изоптин), дериваты — галлопамил;

2) дигидропиридины — прототип нифедипин (коринфар, адалат, кордипин, фенигидин, кордафен), дериваты — нитрендипин (байпресс), никардипин (баризин), нисольдипин, фелодипин (плендил), исрадипин;

3) бензотиазепины — прототип дилтиазем (дилзем);

4) пиперазины — прототип лидофлазин, дериваты — циннаризин, флюнаризин.

При артериальной гипертонии эффективно большинство препаратов первых трех групп. Данные о дозировке и фармакокинетике, а также селективности некоторых из них изложены выше. Наиболее перспективны при лечении больных артериальной гипертонией дигидропиридины. Помимо нифедипина, заслуживают внимания нитрендипин (байпресс) и фелодипин (плендил).

В отличие от большинства вазодилататоров, имеющих иной механизм действия, антагонисты кальция не вызывают ортостатических явлений и в терапевтических дозах не снижают нормальное артериальное давление.

Показания к применению: артериальная гипертония средней тяжести (в качестве средств монотерапии), гипертонический криз (коринфар и его аналоги); гипертоническая болезнь в сочетании с ИБС или вариантной стенокардией; гипертоническая болезнь у больных со склонностью к пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (финоптин, дилтиазем); гипертоническая болезнь у больных с бронхообструктивным синдромом или астмой физического усилия; гипертоническая болезнь с застойной декомпенсацией сердца (коринфар и его аналоги) или с легочной гипертензией; артериальная гипертензия при первичном гиперальдостеронизме (болезни Кона); тяжелая рефрактерная гипертензия (в комплексе с другими препаратами); нефрогенная гипертония.

Противопоказания: атриовентрикулярная блокада II-III степени (для финоптина и дилтиазема); сердечная недостаточность II-III стадии (для финоптина и дилтиазема); синдром слабости синусового узла (для финоптина и дилтиазема); стеноз устья аорты; беременность и период грудного вскармливания.

При гипертонических кризах наиболее эффективными препаратами являются нифедипин и его аналоги. При сублингвальном приеме препарата гипотензивный эффект развивается через 5-15 мин и, постепенно усиливаясь, достигает максимума в течение 30 -60 мин. При гипертонических кризах, сопровождающихся пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией, средством выбора является финоптин, который назначают внутривенно в дозе 5-10 мг.

При монотерапии при артериальной гипертонии легкой и средней тяжести установлена высокая эффективность нифедипина, верапамила и дилтиазема. Стабильный гипотензивный эффект достигается в течение 1-2 нед регулярного приема препаратов в индивидуально подобранной дозе. Повышение частоты сердечных сокращений, которое иногда наблюдается в начальный период терапии коринфаром, особенно у лиц молодого возраста, нежелательно при ИБС. Финоптин и дилтиазем корригируют гипертонию средней тяжести без учащения ритма сердца.

При тяжелой артериальной гипертонии, не поддающейся монотерапии антагонистами кальция, их используют в комбинации с другими гипотензивными средствами; рационально сочетание нифедипина (коринфара) с пропранололом. При наличии противопоказаний к b-адреноблокаторам, видимо, возможно комбинированное использование верапамила и нифедипина, так как они имеют разные точки приложения в кальциевом канале и отличаются по влиянию на миокард. Эффективность дилтиазема повышается при дополнительном назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, например, каптоприла (капотена).

Индивидуальную разовую дозу устанавливают в зависимости от степени снижения показателя среднего артериального давления в острой фармакологической пробе.

Клинический опыт применения антагонистов кальция при артериальной гипертонии показывает, что более чувствительны к этим препаратам больные с низким уровнем ренина плазмы, особенно пожилые. В целом антагонисты кальция, прежде всего дигидропиридины, приводят к более быстрому снижению давления, чем другие гипотензивные средства, включая мочегонные. В отличие от других препаратов, прежде всего b-адреноблокаторов и мочегонных, антагонисты кальция не вызывают существенных метаболических сдвигов, в частности, изменений липидного обмена, повышения содержания в крови альдостерона, сахара (включая больных диабетом), мочевой кислоты. При длительном лечении дигидропиридины предупреждают развитие гипертрофии миокарда и повреждения сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией.

Преимущества антагонистов кальция перед другими гипотензивными препаратами определяются следующими факторами: они снижают артериальное давление пропорционально дозе препарата, не вызывая ортостатической гипотонии; легко подбирать эффективную терапевтическую и поддерживающую дозу антагонистов кальция; гипотензивное действие их обусловлено дилатацией артериол и венул и не связано с уменьшением сердечного выброса; они расширяют сосуды почек, значительно увеличивая почечный кровоток, и не приводят к задержке натрия и воды; они не нарушают циркадный ритм изменений АД; при снижении АД не происходит существенного увеличения содержания в плазме ангиотензина и ренина, хотя уровень норадреналина может увеличиться.

Сравнение действия антагонистов кальция — дигидропиридинов — между собой и с другими гипотензивными препаратами вызывает трудности, особенно принимая во внимание четкую зависимость их эффекта от дозы. В целом гипотензивный эффект верапамила эквивалентен эффекту пропранолола и пиндолола, лабеталола и диуретиков. Дилтиазем близок по эффективности пропранололу, метапрололу и гипотиазиду. Нифедипин при сравнении оказался адекватным пропранололу, метилдопе. Новые антагонисты кальция (нитрендипин, нисолдипин, исрадипин) представляются более эффективными. Дигидропиридины, в частности нифедипин, наряду со снижением АД вызывают учащение ритма, почему их нередко сочетают с пропранололом. Верапамил и дилтиазем лишены этого эффекта. Нитрендипин, нисолдипин, фелодипин и исрадипин вызывают кратковременное учащение ритма сердца в начале лечения.

Разовые дозы нифедипина варьируют индивидуально от 10 до 20 мг, дилтиазема — от 60 до 120 мг, верапамила — от 80 до 160 мг. Соответственно суточные дозы составляют 80, 360 и 480 мг.

Короткодействующие антагонисты кальция(обычные таблетки и капсулы) уступают место лекарственным формам с длительным высыобождением (см. предыдущий раздел) и препаратам с большим периодом полувыведения (амлодипин, фелодипин ER и т.д.), которые все чаще используют для лечения больных с артериальной гипертонией.

Из новых дигидропиридинов, заслуживающих внимания при лечении больных артериальной гипертонией, остановимся на нитрендипине и фелодипине.

Нитрендипин (байпресс) — препарат дигидропиридинового ряда, обладает высокоселективным сосудорасширяющим действием, в три раза более сильным по сравнению с нифедипином. При полном всасывании в желудочно-кишечном тракте биодоступность препарата равна 60-70 %. Заболевания печени могут существенно влиять на фармакокинетику и требуют уменьшения дозы. Помимо системной вазодилатации с уменьшением периферического сопротивления (что обусловливает гипотензивный эффект), препарат вызывает дилатацию почечных сосудов, увеличивает выделение натрия и воды, повышает содержание в крови предсердного натрийуретического пептида. При лечении байпрессом не происходит активации симпатико-адреналовой и ренин-альдостероновой систем. Наибольший эффект, как и у других дигидропиридинов, достигается у пожилых больных с низкорениновой гипертонией. Толерантность к препарату не возникает. Возможно его применение как одного, так и в комбинации с гипотиазидом и пропранололом. Хотя есть данные о возможности однократного приема препарата в сутки, у каждого больного в достаточности этого желательно убедиться при суточном мониторировании АД. При длительном приеме препарата выявлено обратное развитие гипертрофии миокарда. Препарат, как и нифедипин, можно применять при гипертонических кризах под язык до полного рассасывания. При длительном лечении нитрендипин применяют в таблетках в суточной дозе 5-40 мг.

Фелодипин ER (плендил) — гипотензивный препарат, обладающий высокоселективным действием на сосуды. Важным его достоинством является возможность однократного суточного приема, отсутствие толерантности к нему при длительном приеме, в том числе у пожилых больных с коронарной и сердечной недостаточностью, бронхообструктивным синдромом. При контакте с жидкостью в желудке на поверхности таблетки образуется гель и фелодипин диффундирует с постоянной медленной скоростью. При предварительном разделении таблетки на части и разжевывании скорость всасывания значительно возрастает. Препарат обладает избирательным воздействием на сосуды, не оказывает отрицательного инотропного действия и не влияет на проводимость. Препарат практически полностью всасывается, независимо от приема пищи, но биодоступность его 15%.

Эффективность фелодипина зависит от дозы при гипертонии любой тяжести, включая пожилых больных, страдающих реноваскулярной и почечной гипертонией. Он более эффективен по сравнению с нифедипином (в дозе 40-60 мг), комбинацией гидралазина с пропранололом, а также по сравнению с гипотиазидом. Влияния препарата на метаболизм не обнаружено, хотя возможно развитие небольших отеков.

Форма выпуска: таблетки по 10 мг.

Начинают лечение с 5 мг. Обычно достаточный эффект достигается при приеме 10 мг. Более 20 мг назначают редко. Принимают препарат однократно в утренние часы. При нарушении функции печени начальная доза должна быть меньше.

У больных с заболеваниями печени и почек дозирование антагонистов кальция должно быть строго индивидуальным. Применение высоких доз нифедипина при почечной недостаточности может привести к ее нарастанию вследствие снижения клубочковой фильтрации.

Антагонисты кальция при длительном многомесячном применении у больных артериальной гипертонией могут воздействовать на функцию “органов-мишеней”, т.е. вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка и обладать нефроапротективными свойствами.