Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Выбор ингибитора ангиотензинпревращающего фермента

Появляются новые препараты ингибиторов АПФ с надеждой на более высокую эффективность и лучшую переносимость. В связи с этим возникает проблема выбора препарата ИАПФ для конкретного больного артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью или другой патологией. При этом следует учитывать возраст, поражение органов, показатели метаболизма, сопутствующую патологию. Небходимо также учитывать, что при указанной патологии лечение должно продолжаться годами и поэтому важно иметь в виду склонность самого больного к этому лечению и высокое качество жизни.

Ингибиторы АПФ подразделяются на три группы в зависимости от функционально активного соединения, связанного с АПФ-цинк-лигандом. Большинство препаратов содержат карбоксильную группу, другие – сульфгидрильную и наконец фосфорильную (табл. 11.20). Прочность связи этой группы с цинк-лигандом и число дополнительных участков связи определяют степень ингибиции АПФ и таким образом активность препарата.

В зависимости от того, оказывает ли эффект сам препарат или его активный метаболит, образующийся в печени, эти препараты делятся также на 3 группы: 1) отсутствие активации и метаболизма в печени (лизиноприл); 2) активация препарата с образованием действующего вещества и последующим метаболизмом в печени (например эналаприл); 3) активный препарат, оказывающий терапевтический эффект, подвергающийся метаболизму в печени (каптоприл). В связи с этим у больных с печеночной недостаточностью при необходимости следует предпочесть лизиноприл.

В некоторых ситуациях важно учитывать показатели времени достижения максимальной концентрации препарата и Т1/2 (табл. 11.21). В начале лечения, когда антигипертензивный эффект связан с блокадой циркулирующих факторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), а не блокадой тканевой РАС, важно, чтобы эффективная концентрация препарата в крови была достигнута как можно быстрее.

Период Т1/2 не всегда совпадает с продолжительностью антигипертензивного эффекта. Однако в целом в зависимости от этого показателя препарат следует вводить повторно или однократно в течение суток для достижения достаточного эффекта.

Степень липофильности ИАПФ и их молекулярный вес влияют на степень пересечения клеточных мебран и гематоэнцефалического барьера. От этого зависит величина блокирования тканевых РАС и всей паракринной и аутокринной функций тканевого ангиотензина II. Как видно из табл.11.21, степень липофильности снижается среди имеющихся ИАПФ от фозиноприла к лизиноприлу. Однако следует учесть также возможность специфического более выраженного эффекта различных препаратов в различных органах.

Ингибиторы АПФ выводятся в основном в виде активных соединений через почки и в значительно меньшей степени через печень (табл.11.22). Это означает, что дозы препарата должны быть уменьшены при гипертонии у больных с почечной недостаточностью пропорционально снижению клиренса креатинина. Однако фозиноприл, рамиприл, спироприл и трандолаприл имеют двойной путь элиминации и при уменьшении выведения через один орган компенсаторно увеличивается экскреция альтернативным путем. В связи с этим указанные препараты у больных с почечной недостаточностью вводятся в той же дозе, что и обычно.

Фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ имеют значение при проведении терапии. При назначении любого из препаратов в достаточной дозе при артериальной гипертонии отмечают антигипертензивный эффект, который практически имеет мало отличий для каждого препарата. Некоторые отличия имеются в отношении времени появления (от 0,5 до 2 ч) и максимального снижения артериального давления (от 1 до 8 ч, табл.11.23). Эффект наступает быстрее при введении активно действующего вещества.

Кратность введения препарата в сутки зависит от продолжительности гипотензивного действия и определяет склонность больного к лечению. В случае однократного введения препарата, помимо большей склонности, меньше частота и тяжесть побочных эффектов. При оценке гипотензивного эффекта препа-ратов предложено определять индекс или отношение величины снижения давления перед приемом следующей дозы к величине максимального снижения давления. Желательно, чтобы это отношение было более 50%. При этом достигается относительно выраженное и постепенное снижение артериального давления с незначительными его колебаниями. Оценка этого отношения наиболее эффективно может быть произведена при мониторировании артериального давления в течение суток. При этом может быть исключена так называемая гипертония “белого халата”. Результаты исследования и оценки этого отношения представлены в табл.11.24. Очевидно, что среди изученных препаратов беназеприл и квинаприл имеют это отношение ниже 50%, тогда как эналаприл, лизиноприл, трандолаприл обнаружили это отношение выше 50% при однократном введении. Таким образом, эналаприл и лизиноприл могут обеспечить более адекватный контроль гипертонии и гарантируют лучший суточный профиль артериального давления в течение суток при однократном введении препарата.

Адекватный контроль гипертонии с эффективным снижением артериального давления при монотерапии ИАПФ достигается у 40-80% больных. Поэтому нередко приходится для нормализации артериального давления назначать несколько антигипертензивных средств. ИАПФ могут хорошо сочетаться с диуретиками, антагонистами кальция и a1-адреноблокаторами. В то же время результаты комбинированной терапии b-блокаторами остаются сомнительными.

ИАПФ при длительном применении отчетливо уменьшают выраженность гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией. Причем это уменьшение гипертрофии представляется более существенным, чем степень снижения артериального давления. Это позволяет предположить, что ИАПФ действуют, видимо, непосредственно на тканевую РАС, уменьшая пролиферативный эффект ангиотензина II и модулируют состояние симпатической нервной системы. Этот эффект оказался более выраженным у препаратов типа ИАПФ по сравнению с другими гипотензивными средствами.

Гипертония часто сочетается с резистентностью к инсулину с гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе и дислипидемией. Эти метаболические нарушения являются независимыми факторами риска ишемической болезни сердца. Все это определяет важность оценки влияния гипотензивных средств на указанные метаболические нарушения. В многочисленных исследованиях было показано, что все ИАПФ увеличивают чувствительность к инсулину, способствуя нормализации нарушений углеводного обмена, и одновременно благоприятно влияют на липидный обмен, уменьшая содержание в крови триглицеридов и свободных жирных кислот. В связи с благоприятным влиянием этих препаратов на метаболизм липидов и углеводов можно ожидать и более благоприятный эффект на продолжительность жизни больных с сердечно-сосудистой патологией.

Нефропротективный эффект ингибиторов АПФ привлекает последнее время все больше внимания. Впервые он был показан у больного с системной склеродермией и ренальным кризом, у которого лечение каптоприлом позволило сохранить функцию почек. Как при кратковременном, так и более длительном применении различных ИАПФ у больных диабетической нефропатией, особенно с гипертонией, было показано уменьшение микроальбуминурии, а также протеинурии, что свидетельствовало об улучшении функции почек у этих больных. У больных ХПН лечение ИАПФ в течение более двух лет обнаружило замедление ухудшения почечной функции и более позднюю потребность в гемодиализе, чем у больных, не принимавших эту терапию. Механизм антипротеинурического эффекта ИАПФ предположительно связывают со снижением внутригломерулярного давления в результате расширения эфферентных почечных артериол с уменьшением гиперфильтрации, благоприятным эффектом на мезангиальные клетки. Хотя нефропротективный эффект показан при лечении каптоприлом, эналаприлом, есть основания считать, что им обладают и другие ИАПФ.

Артериальная гипертония, легкая или умеренная, часто наблюдается у пожилых больных. Незначительное повышение АД считалось раньше зависимым от возраста и не требовало систематической терапии. Недавние клинические наблюдения с применением различных гипотензивных средств, в частности ИАПФ, у пожилых больных с незначительным повышением АД (больше 160/90 мм рт.ст.) показали определенный клинический эффект. Снижение давления приводило к значительному увеличению продолжительности жизни и уменьшению частоты серьезных осложнений гипертонии и ишемической болезни сердца и мозга. Переносимость пожилыми больными с гипертонией различных ИАПФ, в частности каптоприла, эналаприла, периндоприла, была достаточно хорошей, частота побочных явлений при длительной терапии не превышала их частоту у более молодых больных.

Оценка качества жизни является важным компонентом при учете эффекта антигипертензивной терапии. При сравнении некоторых ИАПФ с другими антигипертензивными средствами, в частности метилдопой, пропранололом, были показаны преимущества каптоприла. Преимущества ИАПФ над b-адреноблокаторами были в последующем подтверждены. При сравнении эффекта каптоприла и эналаприла, оказывающих одинаковый гипотензивный эффект, преимущества с точки зрения качества жизни были на стороне каптоприла.

Таким образом, изучение различных ингибиторов АПФ не показало больших преимуществ какого-либо из них в отношении антигипертензивной активности, переносимости. Имеющиеся данные о предпочтительном применении некоторых из них, например лизиноприла, при печеночной недостаточности и ряда препаратов при почечной недостаточности, по-видимому, не повлияют сколько-нибудь на распространенность любого из этих препаратов. Значимость соотношения снижения конечного АД к максимальному требует дальнейшего исследования и оценки.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Выбор ингибитора ангиотензинпревращающего фермента

Появляются новые препараты ингибиторов АПФ с надеждой на более высокую эффективность и лучшую переносимость. В связи с этим возникает проблема выбора препарата ИАПФ для конкретного больного артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью или другой патологией. При этом следует учитывать возраст, поражение органов, показатели метаболизма, сопутствующую патологию. Небходимо также учитывать, что при указанной патологии лечение должно продолжаться годами и поэтому важно иметь в виду склонность самого больного к этому лечению и высокое качество жизни.

Ингибиторы АПФ подразделяются на три группы в зависимости от функционально активного соединения, связанного с АПФ-цинк-лигандом. Большинство препаратов содержат карбоксильную группу, другие – сульфгидрильную и наконец фосфорильную (табл. 11.20). Прочность связи этой группы с цинк-лигандом и число дополнительных участков связи определяют степень ингибиции АПФ и таким образом активность препарата.

В зависимости от того, оказывает ли эффект сам препарат или его активный метаболит, образующийся в печени, эти препараты делятся также на 3 группы: 1) отсутствие активации и метаболизма в печени (лизиноприл); 2) активация препарата с образованием действующего вещества и последующим метаболизмом в печени (например эналаприл); 3) активный препарат, оказывающий терапевтический эффект, подвергающийся метаболизму в печени (каптоприл). В связи с этим у больных с печеночной недостаточностью при необходимости следует предпочесть лизиноприл.

В некоторых ситуациях важно учитывать показатели времени достижения максимальной концентрации препарата и Т1/2 (табл. 11.21). В начале лечения, когда антигипертензивный эффект связан с блокадой циркулирующих факторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), а не блокадой тканевой РАС, важно, чтобы эффективная концентрация препарата в крови была достигнута как можно быстрее.

Период Т1/2 не всегда совпадает с продолжительностью антигипертензивного эффекта. Однако в целом в зависимости от этого показателя препарат следует вводить повторно или однократно в течение суток для достижения достаточного эффекта.

Степень липофильности ИАПФ и их молекулярный вес влияют на степень пересечения клеточных мебран и гематоэнцефалического барьера. От этого зависит величина блокирования тканевых РАС и всей паракринной и аутокринной функций тканевого ангиотензина II. Как видно из табл.11.21, степень липофильности снижается среди имеющихся ИАПФ от фозиноприла к лизиноприлу. Однако следует учесть также возможность специфического более выраженного эффекта различных препаратов в различных органах.

Ингибиторы АПФ выводятся в основном в виде активных соединений через почки и в значительно меньшей степени через печень (табл.11.22). Это означает, что дозы препарата должны быть уменьшены при гипертонии у больных с почечной недостаточностью пропорционально снижению клиренса креатинина. Однако фозиноприл, рамиприл, спироприл и трандолаприл имеют двойной путь элиминации и при уменьшении выведения через один орган компенсаторно увеличивается экскреция альтернативным путем. В связи с этим указанные препараты у больных с почечной недостаточностью вводятся в той же дозе, что и обычно.

Фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ имеют значение при проведении терапии. При назначении любого из препаратов в достаточной дозе при артериальной гипертонии отмечают антигипертензивный эффект, который практически имеет мало отличий для каждого препарата. Некоторые отличия имеются в отношении времени появления (от 0,5 до 2 ч) и максимального снижения артериального давления (от 1 до 8 ч, табл.11.23). Эффект наступает быстрее при введении активно действующего вещества.

Кратность введения препарата в сутки зависит от продолжительности гипотензивного действия и определяет склонность больного к лечению. В случае однократного введения препарата, помимо большей склонности, меньше частота и тяжесть побочных эффектов. При оценке гипотензивного эффекта препа-ратов предложено определять индекс или отношение величины снижения давления перед приемом следующей дозы к величине максимального снижения давления. Желательно, чтобы это отношение было более 50%. При этом достигается относительно выраженное и постепенное снижение артериального давления с незначительными его колебаниями. Оценка этого отношения наиболее эффективно может быть произведена при мониторировании артериального давления в течение суток. При этом может быть исключена так называемая гипертония “белого халата”. Результаты исследования и оценки этого отношения представлены в табл.11.24. Очевидно, что среди изученных препаратов беназеприл и квинаприл имеют это отношение ниже 50%, тогда как эналаприл, лизиноприл, трандолаприл обнаружили это отношение выше 50% при однократном введении. Таким образом, эналаприл и лизиноприл могут обеспечить более адекватный контроль гипертонии и гарантируют лучший суточный профиль артериального давления в течение суток при однократном введении препарата.

Адекватный контроль гипертонии с эффективным снижением артериального давления при монотерапии ИАПФ достигается у 40-80% больных. Поэтому нередко приходится для нормализации артериального давления назначать несколько антигипертензивных средств. ИАПФ могут хорошо сочетаться с диуретиками, антагонистами кальция и a1-адреноблокаторами. В то же время результаты комбинированной терапии b-блокаторами остаются сомнительными.

ИАПФ при длительном применении отчетливо уменьшают выраженность гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией. Причем это уменьшение гипертрофии представляется более существенным, чем степень снижения артериального давления. Это позволяет предположить, что ИАПФ действуют, видимо, непосредственно на тканевую РАС, уменьшая пролиферативный эффект ангиотензина II и модулируют состояние симпатической нервной системы. Этот эффект оказался более выраженным у препаратов типа ИАПФ по сравнению с другими гипотензивными средствами.

Гипертония часто сочетается с резистентностью к инсулину с гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе и дислипидемией. Эти метаболические нарушения являются независимыми факторами риска ишемической болезни сердца. Все это определяет важность оценки влияния гипотензивных средств на указанные метаболические нарушения. В многочисленных исследованиях было показано, что все ИАПФ увеличивают чувствительность к инсулину, способствуя нормализации нарушений углеводного обмена, и одновременно благоприятно влияют на липидный обмен, уменьшая содержание в крови триглицеридов и свободных жирных кислот. В связи с благоприятным влиянием этих препаратов на метаболизм липидов и углеводов можно ожидать и более благоприятный эффект на продолжительность жизни больных с сердечно-сосудистой патологией.

Нефропротективный эффект ингибиторов АПФ привлекает последнее время все больше внимания. Впервые он был показан у больного с системной склеродермией и ренальным кризом, у которого лечение каптоприлом позволило сохранить функцию почек. Как при кратковременном, так и более длительном применении различных ИАПФ у больных диабетической нефропатией, особенно с гипертонией, было показано уменьшение микроальбуминурии, а также протеинурии, что свидетельствовало об улучшении функции почек у этих больных. У больных ХПН лечение ИАПФ в течение более двух лет обнаружило замедление ухудшения почечной функции и более позднюю потребность в гемодиализе, чем у больных, не принимавших эту терапию. Механизм антипротеинурического эффекта ИАПФ предположительно связывают со снижением внутригломерулярного давления в результате расширения эфферентных почечных артериол с уменьшением гиперфильтрации, благоприятным эффектом на мезангиальные клетки. Хотя нефропротективный эффект показан при лечении каптоприлом, эналаприлом, есть основания считать, что им обладают и другие ИАПФ.

Артериальная гипертония, легкая или умеренная, часто наблюдается у пожилых больных. Незначительное повышение АД считалось раньше зависимым от возраста и не требовало систематической терапии. Недавние клинические наблюдения с применением различных гипотензивных средств, в частности ИАПФ, у пожилых больных с незначительным повышением АД (больше 160/90 мм рт.ст.) показали определенный клинический эффект. Снижение давления приводило к значительному увеличению продолжительности жизни и уменьшению частоты серьезных осложнений гипертонии и ишемической болезни сердца и мозга. Переносимость пожилыми больными с гипертонией различных ИАПФ, в частности каптоприла, эналаприла, периндоприла, была достаточно хорошей, частота побочных явлений при длительной терапии не превышала их частоту у более молодых больных.

Оценка качества жизни является важным компонентом при учете эффекта антигипертензивной терапии. При сравнении некоторых ИАПФ с другими антигипертензивными средствами, в частности метилдопой, пропранололом, были показаны преимущества каптоприла. Преимущества ИАПФ над b-адреноблокаторами были в последующем подтверждены. При сравнении эффекта каптоприла и эналаприла, оказывающих одинаковый гипотензивный эффект, преимущества с точки зрения качества жизни были на стороне каптоприла.

Таким образом, изучение различных ингибиторов АПФ не показало больших преимуществ какого-либо из них в отношении антигипертензивной активности, переносимости. Имеющиеся данные о предпочтительном применении некоторых из них, например лизиноприла, при печеночной недостаточности и ряда препаратов при почечной недостаточности, по-видимому, не повлияют сколько-нибудь на распространенность любого из этих препаратов. Значимость соотношения снижения конечного АД к максимальному требует дальнейшего исследования и оценки.