Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Блокаторы b-адренорецепторов1

Обладая структурным сходством с эндогенными катехоламинами, препараты этой группы связываются с b-адренорецепторами постсинаптических мембран и блокируют действие катехоламинов на сердце и сосуды (рис. 17). b-Адреноблокаторы различаются по своему сродству к b1- или b2-адренорецепторам, по наличию внутренней симпатомиметической активности и мембраностабилизирующему эффекту (табл. 11.16).

Гипотензивное действие опосредуется различными эффектами b-адреноблокаторов. Его механизмы полностью еще неясны. Под их влиянием сердечный выброс падает на 15-20%, уровень ренина уменьшается на 60%. Блокада центральных b-адренорецепторов снижает симпатическую иннервацию. Блокада периферических b2-адренорецепторов может привести к усилению вазоконстрикторных влияний a-адренорецепторов, так что периферическое сопротивление сосудов несколько повышается. Однако через несколько недель тонус сосудов возвращается к норме или даже понижается. Падение тонуса сосудов является результатом обратных ауторегуляторных реакций при приеме некоторых b-адреноблокаторов. Снижение периферического сопротивления сосудов имеет более важное значение в поддержании гипотензивного эффекта b-адреноблокаторов, так как уменьшение сердечного выброса и активности ренина проявляется сразу после назначения препарата, независимо от его действия на АД. При приеме внутрь b-адреноблокаторы снижают АД в течение нескольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает через более длительный срок (рис. 18). Одно из привлекательных свойств b-адреноблокаторов — постоянство их гипотензивного эффекта, который мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться в течение длительного времени (10 лет) при приеме достаточных доз препаратов.

Применение b-адреноблокаторов в качестве гипотензивных средств имеет некоторые отличия от применения их при стенокардии. Так же как и у других адреноблокаторов, у них отсутствует корреляция между концентрацией в крови, выраженностью и продолжительностью их гипотензивного действия. Продолжительность действия препарата значительно превосходит период полувыведения, поэтому при гипертонической болезни b-адреноблокаторы достаточно назначать 1 или 2 раза в день. Вместе с тем необходимо учесть, что для максимального снижения АД необходимы значительно большие дозы b-адреноблокаторов (например пропранолола), чем это требуется для блокады b-адренорецепторов сердца и периферических тканей (табл. 11.17). Рекомендуемые дозы пропранолола при артериальной гипертонии обычно не превышают 480-640 мг/сут. Использование больших доз пропранолола редко вызывает усиление побочных действий по сравнению с меньшими дозами. При монотерапии пропранолол эффективен только у 50% больных с “мягкой” гипертензией. Монотерапия пропранололом эффективна у больных старших возрастных групп.

В последние годы применяют препараты, оказывающие длительное действие: некардиоселективные b-адреноблокаторы — надолол (коргард) и пенбутолол (бетапрессин); кардиоселективный b-адреноблокатор — ацебутолол (сектраль). Однократный прием этих препаратов обеспечивает гипотензивный эффект в течение 14-24 ч. Широкое распространение получило комбинированное применение b-адреноблокаторов с диуретическими препаратами (пиндолол и бринальдикс, тобанум-хлорпроналол и бринальдикс и т.д.). При этом добавление диуретика значительно повышает эффективность гипотензивной терапии.

Из широкого спектра b-адреноблокаторов предпочтение отдают атенололу, который плохо проникает в ткани мозга и практически лишен центрального побочного действия. Помимо этого, препарат принимают один раз в сутки; он обладает b1-селективностью. Обычная доза — 50-200 мг в сутки.

Заслуживают внимания данные об использовании b-адреноблокаторов в анастезиологической практике. Высказано мнение о необходимости отмены b-адреноблокаторов при анестезии. Кроме того, показана премедикация атропином в дозе 1-2 мг. Следует помнить о возможности развития гипогликемии.

Рекомендуется:

	избегать одновременного применения с b-адреноблокаторами энфлурана (энтрана), метоксифлурана (пентрана), эфира, циклопропана, хлороформа (из-за усугубления отрицательного инотропного действия, гипотонии, бронхоспазма);
	с осторожностью применять барбитураты на фоне лечения b-адреноблокаторами;
	считать галотан безопасным средством для больных, получающих b-адреноблокаторы.

Нецелесообразно и опасно прерывание терапии b-адреноблокаторами при плановых хирургических операциях, особенно у больных, страдающих стенокардией и кардиомиопатией, а также у лиц со стенозом почечной артерии или находящихся на гемодиализе.

Последствия многих взаимодействий вполне предсказуемы на основе знания фармакологических свойств b-адреноблокаторов. Под их влиянием усиливается брадикардия, вызываемая дигоксином. В связи с этим на фоне терапии b-адреноблокаторами нельзя ориентироваться на малую частоту сердечных сокращений как на показатель токсичности дигоксина. Под влиянием b-адреноблокаторов усиливается отрицательное инотропное действие антиаритмических препаратов — хинидина, дизопирамида (ритмилена) и новокаинамида, а также барбитуратов.

Появление нежелательных эффектов при лечении b-адреноблокаторами отражает неспецифическую блокаду b1-или b2-адренорецепторов; в ряде случаев требуется полная отмена препарата или ограничение дозы.

Основными побочными явлениями, ограничивающими применение пропранолола, являются не только бронхоспазм, но и расстройства периферической сосудистой системы (похолодание конечностей, нарастание симптомов перемежающейся хромоты). Чувство усталости связано с уменьшением церебрального кровотока и может встречаться при применении почти всех препаратов.

У части больных возникают симптомы, связанные с прямым влиянием b-адреноблокаторов на ЦНС: бессонница, тревожные сны, галлюцинации. Их появление в большей мере, чем появление остальных побочных эффектов, зависит от дозы b-адреноблокатора и более свойственно жирорастворимым препаратам, которые легче проникают в ЦНС. Другие побочные действия, характерные для симпатолитиков (сонливость, сухость во рту, депрессия, постуральная гипотензия, импотенция), встречаются очень редко. Развитие застойной сердечной недостаточности встречается реже, чем это можно ожидать, вероятно, в связи с тем, что снижение АД облегчает работу сердца в такой степени, что функция сердца не ухудшается даже в условиях снижения сердечного выброса.

При лечении b-адреноблокаторами больных сахарным диабетом иногда наблюдаются гипогликемические состояния, так как регуляция ответа на гипогликемию осуществляется через симпатическую нервную систему. Однако больные с компенсированным сахарным диабетом могут принимать b-адреноблокаторы без особого риска. Назначение кардиоселективных b-адреноблокаторов уменьшает опасность возникновения гипогликемии. Больным феохромоцитомой не следует назначать b-адреноблокаторы из-за серьезной опасности развития гипертонического криза. Не рекомендуется принимать b-адреноблокаторы при беременности. Некоторые b-адреноблокаторы (например, надолол) в достаточно больших количествах проникают в молоко матери. Уменьшению побочных действий при лечении этими средствами способствуют адекватный подбор дозы, прием препарата 1-2 раза в день и использование селективных b-адреноблокаторов.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Блокаторы b-адренорецепторов1

Обладая структурным сходством с эндогенными катехоламинами, препараты этой группы связываются с b-адренорецепторами постсинаптических мембран и блокируют действие катехоламинов на сердце и сосуды (рис. 17). b-Адреноблокаторы различаются по своему сродству к b1- или b2-адренорецепторам, по наличию внутренней симпатомиметической активности и мембраностабилизирующему эффекту (табл. 11.16).

Гипотензивное действие опосредуется различными эффектами b-адреноблокаторов. Его механизмы полностью еще неясны. Под их влиянием сердечный выброс падает на 15-20%, уровень ренина уменьшается на 60%. Блокада центральных b-адренорецепторов снижает симпатическую иннервацию. Блокада периферических b2-адренорецепторов может привести к усилению вазоконстрикторных влияний a-адренорецепторов, так что периферическое сопротивление сосудов несколько повышается. Однако через несколько недель тонус сосудов возвращается к норме или даже понижается. Падение тонуса сосудов является результатом обратных ауторегуляторных реакций при приеме некоторых b-адреноблокаторов. Снижение периферического сопротивления сосудов имеет более важное значение в поддержании гипотензивного эффекта b-адреноблокаторов, так как уменьшение сердечного выброса и активности ренина проявляется сразу после назначения препарата, независимо от его действия на АД. При приеме внутрь b-адреноблокаторы снижают АД в течение нескольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает через более длительный срок (рис. 18). Одно из привлекательных свойств b-адреноблокаторов — постоянство их гипотензивного эффекта, который мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться в течение длительного времени (10 лет) при приеме достаточных доз препаратов.

Применение b-адреноблокаторов в качестве гипотензивных средств имеет некоторые отличия от применения их при стенокардии. Так же как и у других адреноблокаторов, у них отсутствует корреляция между концентрацией в крови, выраженностью и продолжительностью их гипотензивного действия. Продолжительность действия препарата значительно превосходит период полувыведения, поэтому при гипертонической болезни b-адреноблокаторы достаточно назначать 1 или 2 раза в день. Вместе с тем необходимо учесть, что для максимального снижения АД необходимы значительно большие дозы b-адреноблокаторов (например пропранолола), чем это требуется для блокады b-адренорецепторов сердца и периферических тканей (табл. 11.17). Рекомендуемые дозы пропранолола при артериальной гипертонии обычно не превышают 480-640 мг/сут. Использование больших доз пропранолола редко вызывает усиление побочных действий по сравнению с меньшими дозами. При монотерапии пропранолол эффективен только у 50% больных с “мягкой” гипертензией. Монотерапия пропранололом эффективна у больных старших возрастных групп.

В последние годы применяют препараты, оказывающие длительное действие: некардиоселективные b-адреноблокаторы — надолол (коргард) и пенбутолол (бетапрессин); кардиоселективный b-адреноблокатор — ацебутолол (сектраль). Однократный прием этих препаратов обеспечивает гипотензивный эффект в течение 14-24 ч. Широкое распространение получило комбинированное применение b-адреноблокаторов с диуретическими препаратами (пиндолол и бринальдикс, тобанум-хлорпроналол и бринальдикс и т.д.). При этом добавление диуретика значительно повышает эффективность гипотензивной терапии.

Из широкого спектра b-адреноблокаторов предпочтение отдают атенололу, который плохо проникает в ткани мозга и практически лишен центрального побочного действия. Помимо этого, препарат принимают один раз в сутки; он обладает b1-селективностью. Обычная доза — 50-200 мг в сутки.

Заслуживают внимания данные об использовании b-адреноблокаторов в анастезиологической практике. Высказано мнение о необходимости отмены b-адреноблокаторов при анестезии. Кроме того, показана премедикация атропином в дозе 1-2 мг. Следует помнить о возможности развития гипогликемии.

Рекомендуется:

	избегать одновременного применения с b-адреноблокаторами энфлурана (энтрана), метоксифлурана (пентрана), эфира, циклопропана, хлороформа (из-за усугубления отрицательного инотропного действия, гипотонии, бронхоспазма);
	с осторожностью применять барбитураты на фоне лечения b-адреноблокаторами;
	считать галотан безопасным средством для больных, получающих b-адреноблокаторы.

Нецелесообразно и опасно прерывание терапии b-адреноблокаторами при плановых хирургических операциях, особенно у больных, страдающих стенокардией и кардиомиопатией, а также у лиц со стенозом почечной артерии или находящихся на гемодиализе.

Последствия многих взаимодействий вполне предсказуемы на основе знания фармакологических свойств b-адреноблокаторов. Под их влиянием усиливается брадикардия, вызываемая дигоксином. В связи с этим на фоне терапии b-адреноблокаторами нельзя ориентироваться на малую частоту сердечных сокращений как на показатель токсичности дигоксина. Под влиянием b-адреноблокаторов усиливается отрицательное инотропное действие антиаритмических препаратов — хинидина, дизопирамида (ритмилена) и новокаинамида, а также барбитуратов.

Появление нежелательных эффектов при лечении b-адреноблокаторами отражает неспецифическую блокаду b1-или b2-адренорецепторов; в ряде случаев требуется полная отмена препарата или ограничение дозы.

Основными побочными явлениями, ограничивающими применение пропранолола, являются не только бронхоспазм, но и расстройства периферической сосудистой системы (похолодание конечностей, нарастание симптомов перемежающейся хромоты). Чувство усталости связано с уменьшением церебрального кровотока и может встречаться при применении почти всех препаратов.

У части больных возникают симптомы, связанные с прямым влиянием b-адреноблокаторов на ЦНС: бессонница, тревожные сны, галлюцинации. Их появление в большей мере, чем появление остальных побочных эффектов, зависит от дозы b-адреноблокатора и более свойственно жирорастворимым препаратам, которые легче проникают в ЦНС. Другие побочные действия, характерные для симпатолитиков (сонливость, сухость во рту, депрессия, постуральная гипотензия, импотенция), встречаются очень редко. Развитие застойной сердечной недостаточности встречается реже, чем это можно ожидать, вероятно, в связи с тем, что снижение АД облегчает работу сердца в такой степени, что функция сердца не ухудшается даже в условиях снижения сердечного выброса.

При лечении b-адреноблокаторами больных сахарным диабетом иногда наблюдаются гипогликемические состояния, так как регуляция ответа на гипогликемию осуществляется через симпатическую нервную систему. Однако больные с компенсированным сахарным диабетом могут принимать b-адреноблокаторы без особого риска. Назначение кардиоселективных b-адреноблокаторов уменьшает опасность возникновения гипогликемии. Больным феохромоцитомой не следует назначать b-адреноблокаторы из-за серьезной опасности развития гипертонического криза. Не рекомендуется принимать b-адреноблокаторы при беременности. Некоторые b-адреноблокаторы (например, надолол) в достаточно больших количествах проникают в молоко матери. Уменьшению побочных действий при лечении этими средствами способствуют адекватный подбор дозы, прием препарата 1-2 раза в день и использование селективных b-адреноблокаторов.